人乳头瘤病毒疫苗的应用及研究进展

宫颈癌是女性主要恶性肿瘤之一,主要由高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引起,严重影响女性的生命健康。同时,HPV还可引起肛门、生殖器疣及癌变等。预防HPV感染、逆转其引起的相关损伤可有效降低宫颈癌及其他HPV相关疾病的发生率及病死率。近年来,以体液免疫为基础的HPV预防性疫苗及以细胞免疫为基础的HPV治疗性疫苗研发工作均取得较大突破。其中HPV预防性疫苗已广泛应用于临床并被证明具有良好的临床效益,而HPV治疗性疫苗仍处于研究阶段。本文现针对预防性HPV疫苗的应用情况及治疗性HPV疫苗的机制、种类及目前存在的问题等研究进展作一综述。     

预防性四联HPV疫苗应用进展

宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一。据WHO报道，2000年宫颈癌所致的生命损失年达270万年，2005年全球约有26万妇女死于宫颈癌，其中80％的病例来自发展中国家。流行病学研究已证实，生殖道人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必要因素。因此，预防性四联HPV疫苗的出现，不仅为控制人类HPV感染提供了巨大的前景，更是实现了疫苗预防癌症的突破。     

人乳头瘤病毒治疗性疫苗研究进展

人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的疾病流行广泛,但现有治疗手段有限。尽管HPV预防性疫苗即将在世界范围内推广,但从中受益还需数十年时间,而且对于已感染HPV且出现病变的患者,预防性疫苗作用不大。HPV治疗性疫苗主要是针对已感染HPV的患者,其类型有病毒/细菌载体疫苗、肽疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、细胞疫苗等。     

HPV感染及检测与宫颈癌的相关性研究进展

人乳头瘤病毒(HPV)感染是诱发宫颈癌的最主要因素,该病毒具有较高的人群感染率,但大多数的感染均是自限的。近些年,HPV预防性疫苗上市,同时HPV治疗性疫苗的三期临床试验业已完成,对该病毒的早期诊断、筛查策略以及疫苗免疫策略已经基本完善。因此,研究探讨HPV感染及检测与宫颈癌的相关性,对于提高临床上的早诊早治效果有着十分积极的意义。     

HPV及其相关疫苗的研究进展

持续性的人乳头瘤病毒(HPV)感染是随后发展为宫颈癌的主要原因。在世界范围内,多种高致癌性HPV正在不断诱发包括宫颈癌在内的多种恶性肿瘤,并维持很高的发病率与病死率。近年来,针对HPV的预防性疫苗和治疗性疫苗的研制开发取得了巨大的进展。通过疫苗预防HPV的感染仍然是目前降低宫颈癌发病率较为经济有效的关键策略。目前,虽然预防性HPV疫苗在全球推广使用并取得显著效果,但仍存在一些不足,而且并无治疗性HPV疫苗上市。多种新型HPV疫苗研究为宫颈癌的进一步防治带来了希望。随着临床调查与研究的深入,低成本且安全有效的新型HPV疫苗备受关注。     

接种宫颈癌疫苗具有5年以上保护作用

我国妇女中85％的宫颈癌出人乳头瘤状病毒（HPV）16／18型所致；GSK宫颈癌疫苗可以诱导女性持续产生高水平的中和抗体，抵抗HPV16／18型长达5．5年以上，这是近期从在北京召开的“24届国际人乳头瘤状病毒会议”中得到的信息。     

HPV感染与宫颈癌

自然界广泛存在人类乳头瘤病毒（HPV），近20年已分离鉴定130余种基因型，它引起的相关疾病包括头颈部疾患如口腔、咽喉、扁桃体肿瘤及食道癌、泌尿生殖系和肛门周围尖锐湿疣，尤其是从宫颈癌组织中，已分离鉴定出20种亚型HPV DNA。近年对HPV疫苗的研制已取得突破性进展。     

新药研究与开发

FDA顾问委员会支持预防人乳头瘤病毒新疫苗在评阅了Cervarix疫苗的临床试验资料后,2009年9月9日FDA顾问委员会以12对1票认为Cervarix疫苗对年龄15～25岁妇女预防人乳头瘤病毒HPV16和HPV18感染引起的子宫颈癌有效,以11对1票认为在以上人群中使用这种疫苗安全。因此Cervarix将成为第1个获准的抗人乳头瘤病毒、预防人子宫颈癌的疫苗。     

人乳头瘤病毒预防性疫苗的研究进展

20世纪80年代初德国病毒学家Harald Zur Hausen首次提出人乳头瘤病毒(Human papillomavirus)感染与宫颈癌密切相关的假设,此后国内外大量的证据使得人们对子宫颈癌和HPV的因果关联达成了共识,即HPV感染是子宫颈癌的必然病因。这一发现不但促进了基于HPVDNA检测子宫颈癌新筛查技术的发展,同时也研发成功第一种癌症预防性疫苗,即HPV预防性宫颈癌疫苗。     

人乳头瘤病毒11型E6基因完整开放阅读框架的克隆和鉴定

目的 为构建人乳头瘤病毒11型（HPV11）DNA疫苗,从尖锐湿疣病变组织中克隆疫苗靶基因E6。方法 利用改良提取染色体外游离DNA的方法制备模板DNA,采用聚合酶链反应（PCR）技术进行基因克隆。结果 从病变组织中扩增出了全长人乳头瘤病毒11型E6基因完整开放阅读框架,并插入中介载体T-easy中构建重组质粒,转化JM109扩增后经酶切、PCR及测序分析,证实克隆成功。结论 该实验的成功为下一步制备HPV11的治疗性疫苗奠定基础 。     

妇科肿瘤疫苗的研究进展

肿瘤疫苗是妇科恶性肿瘤免疫治疗研究的热点之一。卵巢癌疫苗均为治疗性疫苗,主要包括克隆抗原疫苗、肿瘤细胞疫苗、基因工程肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型疫苗。子宫颈癌疫苗包括以人乳头瘤病毒为基础的多肽疫苗、载体疫苗、融合蛋白疫苗和嵌合疫苗及树突状细胞疫苗等治疗性疫苗和人乳头瘤病毒预防性疫苗。而子宫内膜癌疫苗报道很少。     

宫颈细胞学与人乳头瘤病毒在临床中的观察

自从1941年引入巴氏涂片作为宫颈癌的筛查方法以来，宫颈癌人群死亡率明显下降，然而巴氏涂片在技术上远远不能达到临床的要求，而且假阴性率及假阳性率均较高。在2001年4月液基薄层细胞（TCT）应用于临床以后，受到临床医生的重视，在TBS描述性报告分类法中，描述清楚，弥补了巴氏不足之处。虽说每年约有11万的新发病例，但大量证据显示人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的关系密切，宫颈癌是目前最可靠的已知人乳头瘤病毒起源的恶性肿瘤，可通过癌前病变的筛查对细胞有异常的患者，通过乳头瘤病毒（HPV）检查，     

病毒肿瘤学和预防性疫苗的开发

病毒可认为是寄生性基因成分,需要通过感染细胞来复制。而病毒则通过各种机制来获得引起感染细胞增殖的能力。本文分析了人乳头状瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）等病毒与人类恶性肿瘤发生的关联。根据较保守的估计,全世界新诊断为癌症的患者中,15%有感染史。基于此背景,针对引起肿瘤感染病毒的免疫疫苗有可能减少癌症的发病率。迄今已开发出抗HBV和HPV的预防性疫苗。     

HPV与宫颈癌及癌前病变相关研究进展

人乳头状瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)感染与宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)及宫颈癌(cervical cancer)关系密切,宫颈上皮内瘤变及宫颈癌是一种严重威胁广大女性健康的疾病之一。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,通过筛查可降低其发病率和死亡率,对高危型人乳头瘤病毒的筛查及其对疫苗的研制,进一步降低了宫颈癌的病死率,本文对HPV、宫颈癌的筛查方法及HPV疫苗综述如下。     

人乳头瘤病毒DNA的PCR检测

本文应用聚合酶链反应检测了70例尖锐湿疣，乳头瘤石蜡包理组织中的人乳头瘤病毒DNA，结果表明：HPV-DNA的检出率为70.0%(49/70)，多重感染占阳性例数的53.1%。HPV6和（或）HPV11为本地区尖锐湿疣、乳头瘤组织中HPV感染的主要型别。     

高肉类饮食与皮肤癌发生风险增加有关

一项国际化研究显示，用于预防某些类型人乳头瘤病毒（HPV）感染的疫苗gardasil（四价6、11、16、18型HPV重组疫苗）对于预防未被病毒感染妇女的外阴和阴道肿瘤或癌前病变有效。该研究由美国、墨西哥、加拿大、新西兰、奥地利、芬兰、哥伦比亚和中国的研究人员组成的大型国际化团队完成，发表于The Lancet上。     

HPV相关癌症治疗性疫苗的研究进展

人乳头瘤病毒(HPV)感染所致癌症大约占所有恶性肿瘤的4.5%~5.0%。其高危亚型的持续性感染与宫颈癌、阴茎癌、肛管癌及口咽部等多种恶性肿瘤的发生有关。HPV预防性疫苗虽然可以有效预防常见HPV亚型的感染,但不能覆盖所有高危亚型且对已发生的感染没有治疗效果。针对具有致癌潜力的HPV高危亚型,当前处于研发阶段的HPV相关癌症治疗性疫苗分为核酸疫苗(包括DNA疫苗、RNA疫苗)、肽类疫苗、蛋白质疫苗、活载体疫苗(包括细菌性活载体疫苗、病毒性活载体疫苗)和基于细胞的HPV治疗疫苗等。以上各类疫苗均已经进入了不同的临床试验阶段。尤其是活载体疫苗中的病毒性活载体疫苗,部分产品已经在Ⅲ期临床试验中取得了比较满意的治疗效果。本文对前述不同种类HPV相关癌症治疗性疫苗的研发进展进行了系统的综述。     

人乳头状瘤病毒16型E6基因转染人外周血树突状细胞的体内抗宫颈癌研究

目的：观察人乳头状瘤病毒（HPV）16型E6基因转染人外周血来源的树突状细胞（DC）制备的疫苗，在严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠体内对人宫颈癌（CaSki）细胞的免疫治疗和免疫保护作用。方法：细胞因子扩增人外周血DC，脂质体（Lipofeetamine）转染HPV16E6制备HPV16E6-DC疫苗。进行致瘤性检测，并观察在SCID小鼠体内疫苗抗人CaSki细胞的免疫保护及对荷瘤小鼠的免疫治疗作用。结果：①ttPV16E6-DC疫苗接种于小鼠体内未见肿瘤形成，脾、肺、肝和肾等器官未出现肿瘤病变。②在免疫治疗组，用HPV16E6．DC疫苗治疗的荷瘤小鼠，肿瘤生长速度较对照组慢，瘤体积小于对照组，瘤重量较对照组明显减轻（P〈0．01）。③在免疫保护组，经HPV16E6-DC疫苗免疫的小鼠，CaSki细胞攻击后，肿瘤潜伏期较对照组明显延长（P〈0．01），瘤体积明显小于对照组，瘤重量也轻于对照组（P〈0．01）。结论：人外周血来源的HPV16E6．I）12疫苗无体内致瘤性。且能在一定程度上抑制人CaSki细胞在SCID小鼠体内的生长，抵抗肿瘤细胞的攻击，对机体具有相应的抗肿瘤免疫治疗及保护作用。     

FDA批准默克公司的Gardasil疫苗用于肛门癌预防

FDA于2010年12月22日批准默克公司的Gardasil疫苗用于预防肛门癌,为对抗这种罕见但发病率增加的疾病提供了一种新武器。Gardasil疫苗适用于9～26岁的人群。这种疫苗可对抗性传播的人类乳头瘤病毒（HPV）,HPV病毒被认为是引起宫颈癌的主要原因。HPV病毒也能导致肛门癌、阴茎癌和头颈部癌。     

宫颈上皮内瘤变相关危险因素的回顾性研究

目的探讨与宫颈上皮内瘤变（CIN）发生有关的危险因素。方法回顾性研究2002年至2005年温州医学院附属第二医院妇科门诊患者中组织病理学诊断为CIN的108例病例资料，应用单因素和多因素非条件logistic回归分析。结果单因素非条件logistic回归分析显示，宫颈人乳头瘤病毒（HPV）感染是发生CIN的最强危险因素（OR=9．020），其余依次为性伴数（OR=1．644）、教育程度（OR=1．585）、性伴的多性伴（OR=1．456），性防护（OR=0．235）是CIN的保护因素；多因素非条件logistic回归分析显示，宫颈HPV感染、性伴数、教育程度及性防护进入方程。结论CIN的发生、发展与宫颈HPV感染、性伴数、教育程度及性防护等因素相关。因此应加强对宫颈HPV感染的认识与管理，加强人群的卫生宣教，预防性传播疾病。