Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症的研究进展

Citrin缺陷病为SLC25A13基因突变所导致的遗传性代谢性疾病,随着分子生物学技术的快速发展,其基因突变谱持续扩大.Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症表现为患儿出生后不久出现多样性肝功能受损、生化指标异常等,该病发病机制尚未完全清楚,目前仍依靠基因检测确诊.该文从分子遗传学、发病机制、临床表现、多种诊断技术及防治等方面介绍该病的研究进展.     

Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症临床特征与SLC25A13基因突变分析

目的:分析Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)的临床特征及SLC25A13基因突变情况。方法:收集2014年1月至2018年12月西安市儿童医院确诊NICCD的病例资料,分析其临床...     

Citrin缺陷引起小儿肝内胆汁淤积综合征1例

Citrin缺陷病是由于基因SLC25A13表达异常引发的常染色体隐性遗传病.SLC25A13位于染色体7q21 3[1],其表达异常可导致2种年龄依赖性表型,在成人称为成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症(CTLN2),在婴儿则称为肝内胆汁淤积综合征(NICCD).国内报道较少,现报告1例.     

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来新发现的一种遗传代谢缺陷病,是由于SLC25A13基因突变引起citrin蛋白合成障碍所致.其临床表现复杂多样,确诊需要依赖基因诊断,目前尚缺少特异性的治疗方法.该文介绍了NICCD的国内外研究进展及发展趋势,以促进国内对NICCD的认识和进一步研究.     

婴儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变分析

目的 探讨SLC25A13基因突变在中国婴儿肝内胆汁淤积症患儿中的检出率，初步了解突变患儿血生化及氨基酸谱特征，肝脏活组织病理变化。方法 2003年12月至2006年12月就诊于复旦大学附属儿科医院的婴儿肝内胆汁淤积症患儿，满足本研究入选条件者共115例进行了血氨基酸质谱分析，伴血浆瓜氨酸明显升高的患儿进行SLC25A13基因全部外显子及邻近序列测序，不伴血浆瓜氨酸明显升高的患儿进行SLC25A13基因常见突变851del4（突变Ⅰ）及突变1638ins23（突变Ⅲ）筛查，突变851del4采用实时荧光定量PCR双标记探针法检测，突变1638ins23采用PCR产物直接电泳法检测，对仅检出单个位点突变的筛查对象，继续进行其余已报道的10种突变位点检测。检测结果仍为单个杂合突变的对象进行SLC25A13基因所有外显子区及其邻近序列分析。对确诊突变患儿的临床表现、血生化及血氨基酸特征等进行分析。结果5例伴血瓜氨酸明显升高的患儿共检出突变4例，其中纯合突变851del4/851del4 1例，复合杂合突变851del4/1638ins23 1例，杂合突变851del4 2例；110例不伴血浆瓜氨酸明显升高患儿共检出突变6例，其中纯合突变851del4/851del4 1例，复合杂合突变851del4/1638ins23 1例，杂合突变851del4 4例。115例婴儿肝内胆汁淤积症患儿共检出SLC25A13基因突变10例，占8.7％。突变患儿血生化改变包括胆红素、γ-谷氨酰转移酶以及碱性磷酸酶等明显升高，AST升高较ALT明显。血串联质谱发现5例突变患儿有特征性氨基酸瓜氨酸、苏氨酸及蛋氨酸升高，另5例突变患儿并无血氨基酸改变。10例患儿中有7例行肝脏活组织病理学检查，4例有显著的脂肪变性。结论 SLC25A13基因突变是中国婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因之一。肝脏活组织病理、血生化及氨基酸谱等检查对诊断SLC25A13基因突变患儿有重要意义，但最终仍需通过基因检测确诊。     

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来新发现的一种遗传代谢缺陷病,是由于SLC25A13基因突变引起citrin蛋白合成障碍所致.其临床表现复杂多样,确诊需要依赖基因诊断,目前尚缺少特异性的治疗方法.该文介绍了NICCD的国内外研究进展及发展趋势,以促进国内对NICCD的认识和进一步研究.     

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来新发现的一种遗传代谢缺陷病,是由于SLC25A13基因突变引起citrin蛋白合成障碍所致.其临床表现复杂多样,确诊需要依赖基因诊断,目前尚缺少特异性的治疗方法.该文介绍了NICCD的国内外研究进展及发展趋势,以促进国内对NICCD的认识和进一步研究.     

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来新发现的一种遗传代谢缺陷病,是由于SLC25A13基因突变引起citrin蛋白合成障碍所致.其临床表现复杂多样,确诊需要依赖基因诊断,目前尚缺少特异性的治疗方法.该文介绍了NICCD的国内外研究进展及发展趋势,以促进国内对NICCD的认识和进一步研究.     

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来新发现的一种遗传代谢缺陷病,是由于SLC25A13基因突变引起citrin蛋白合成障碍所致.其临床表现复杂多样,确诊需要依赖基因诊断,目前尚缺少特异性的治疗方法.该文介绍了NICCD的国内外研究进展及发展趋势,以促进国内对NICCD的认识和进一步研究.     

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来新发现的一种遗传代谢缺陷病,是由于SLC25A13基因突变引起citrin蛋白合成障碍所致.其临床表现复杂多样,确诊需要依赖基因诊断,目前尚缺少特异性的治疗方法.该文介绍了NICCD的国内外研究进展及发展趋势,以促进国内对NICCD的认识和进一步研究.     

Citrin缺乏症发病机制的研究进展

Citrin缺乏症是由SLC25A13基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病.Citrin作为一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白,在尿素循环以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转运中发挥重要作用.Citrin缺乏症包含成年人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型及Citrin缺乏所致的新生儿肝内胆内淤积症两种不同临床表型,最初发现于日本,目前认为是一种全球性疾病.     

人羊水细胞中SLC25A13基因转录产物的克隆和序列分析

目的：克隆分析citrin蛋白编码基因SLC25A13在人羊水细胞中的mRNA编码区全长,并分析其转录子的序列特征,为从mRNA水平开展 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）产前诊断提供实验依据。方法：选取1例接受 citrin 缺陷病产前诊断并已证实胎儿为851del4突变携带者的羊水标本;另1例取自无 citrin 缺陷病史患者的羊水细胞标本作为正常对照。抽提体外培养的羊水细胞总RNA,逆转录合成cDNA,通过巢式PCR扩增SLC25A13 cDNA编码区全长。PCR产物克隆后测序分析。结果：从2例羊水细胞标本中成功克隆到SLC25A13 cDNA编码区全长,并发现SLCA型转录子（正常型转录子mRNA）;在正常对照样本中发现 SLCB型转录子（外显子9和10之间CAG插入）;在851del4突变携带者标本中发现SLCC 型转录子（外显子5~11缺失）,未发现含851del4突变等位基因转录产物。结论：SLC25A13 cDNA编码区全长可以从羊水细胞中扩增获得,而外显子5~11缺失型转录子是SLC25A13基因一种新的转录子。在正常对照和包含851del4突变的杂合子胎儿SLC25A13基因转录产物中正常mRNA占据优势,提示胎儿无罹患NICCD风险。这些转录特征可以为NICCD产前诊断提供实验依据。     

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因三个新突变的识别及诊断

目的 探讨中国citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)SLC25A13基因的新突变类型,并建立其分子诊断方法.方法 从分别来自中国台湾、广东和河北三省的3例NICCD患者的血样中提取基因组DNA标本,对SLC25A13基因的18个外显子及其侧翼序列进行直接测序,以寻找新的突变类型.新突变的PCR扩增片段用相应的限制性内切酶消化后再进行琼脂糖凝胶电泳.结果 在3例NICCD患儿的SLC25A13基因中分别发现了3个新突变,即剪接异常突变IVS7-2A>G.错义突变A541D和无义突变R319X.上述突变的PCR扩增片段分别用限制性内切酶MspI,Hpyl88 I和Taq I消化后,琼脂糖凝胶电泳均得到了分离清晰的突变特异性条带.结论 从中国的NICCD患者中发现了SLC25A13基因的3个新突变,并建立了相应的PCR-RFLP诊断方法.     

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症家系SLC25A13基因突变研究

目的探讨一个来自中国的Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD,MIM# 605814）家系的基因诊断过程。方法从先证者及其所在家系其他9名成员的血样中提取DNA,PCR扩增后行琼脂糖凝胶电泳,初步发现2个突变,并用本实验室建立的基因扫描法进一步证实,然后行DNA测序,最终确定突变位置和性质。结果先证者为851—854del和1638—1660dup两种突变的复合杂合子,两种突变分别位于SLC25A13基因外显子9和外显子16。母亲及哥哥为851—854del携带者,父亲、一个姑姑及其子为1638—1660dup携带者。结论该家系中SLC25A13基因外显子9和16分别发生了缺失突变851—854del和插入突变1638—1660dup。     

疑似新生儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变检测分析

目的 建立SLC25A13基因突变分析方法,分析19例临床疑似新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLCE25A13基因突变情况.方法 选取2004-2006年间在广州市儿童医院住院,临床表现为黄疸、肝功能异常、低血糖和(或)低蛋白血症,疑似NICCD的患儿19例,应用聚合酶链反应-DNA测序方法对其SLC25A13基因上14种已知突变进行检测分析.结果 19例患儿中8例患儿为SLC25A13基因纯合或杂合突变,6例为单个SLC25A13等位基因携带突变.共检测出两种突变类型.即851～854del(突变Ⅰ)和IVS6 5G>A(突变X).突变Ⅰ占86.4%(19/22),突变X占13.6%(3/22).结论 出现不明原因黄疽、肝功能异常、低血糖和(或)低蛋白血症患儿需高度警惕NICCD可能,应行相关基因突变分析以诊断和鉴别诊断.突变Ⅰ是本研究中NICCD患儿最常见的突变类型.聚合酶链反应-DNA测序是检测SLC25A13基因突变,诊断NICCD的有效可行方法.     

citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症12例临床和实验室研究

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）患儿的临床表现和实验室检查的特点。方法对12例肝内胆汁淤积和黄疸患儿进行常规实验室检查,结合血串联质谱分析、尿气相色谱质谱分析诊断为NICCD。对确诊患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸等进行分析。结果NICCD患儿出生体重偏低。实验室改变包括γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶以及甲胎蛋白升高、高胆红素血症、低蛋白血症、凝血酶原时间延长。有明显低血糖6例,有轻度高氨血症3例,有半乳糖血症仅1例。3例肝活检病理提示肝内胆汁淤积和肝细胞脂肪变性。串联质谱分析发现多数患儿有特异性瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和酪氨酸明显升高,以及游离肉碱、C2、C3和长链酰基肉碱升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸和4-羟基苯乙酸升高。结论不明原因黄疸患儿鉴别诊断应考虑到NICCD,早期进行串联质谱分析对明确NICCD的诊断具有重要意义。     

Hepatic steatosis and neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) in Taiwanese infants

OBJECTIVES: To explore the prevalence of hepatic steatosis and neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) in Taiwanese infants with idiopathic intrahepatic cholestasis. STUDY DESIGN: The liver specimens from 69 infants with idiopathic intrahepatic cholestasis were reviewed (1993-2004); 11 of them (14.7%) had hepatic steatosis. Six patients with hepatic steatosis participated in the genetic study for the SLC25A13 gene under parental consent. RESULTS: Infants with cholestasis and hepatic steatosis had lower aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels than those with cholestasis alone. Three of the six infants in the genetic study had homozygous 851del4 mutation; for the others, homozygous 1638ins23 mutation, compound heterozygous 851del4/IVS6+5G-->A mutation, and heterozygous IVS6+5G-->A mutation were found for each one. Eleven of the total 12 alleles (91.7%) were demonstrated to have SLC25A13 gene mutations. CONCLUSIONS: Metabolic and genetic studies for NICCD should be performed in Asian infants with idiopathic intrahepatic cholestasis and hepatic steatosis. The 851del4 mutation on the SLC25A13 gene accounts for the major genotype expression of patients with NICCD in Taiwan.     

Liver transplantation for an infant with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency using heterozygote living donor

Shigeta T, Kasahara M, Kimura T, Fukuda A, Sasaki K, Arai K, Nakagawa A, Nakagawa S, Kobayashi K, Soneda S, Kitagawa H. Liver transplantation for an infant with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency using heterozygote living donor.
Pediatr Transplantation 2010: 14:E86–E88. © 2009 John Wiley Sons & A/S. Abstract: NICCD is an autosomal recessive genetic disorder, characterized by cholestasis, coagulopathy, hypoglycemia, fatty liver and multiple amino acidemia. NICCD develops in the neonatal/infantile period and has been reported as a “naturally curable” disease within one yr of life. Recently, we experienced an infantile NICCD who developed progressive liver failure, and required subsequent LT using a heterozygote living donor at eight months of age. Diagnosis of NICCD was established before transplantation, and donor evaluation included mutation in the SLC25A13 gene for exclusion of individuals with citrin deficiency citrullinemia. LDLT, from blood type identical mother using a left lateral segment graft, was performed without serious complication. Plasma amino acid concentration was normalized rapidly, and the patient was discharged 30 days after transplant. During one yr follow up, the recipient has been doing well without additional medication for NICCD. NICCD should be considered in the differential diagnosis as a cause of neonatal/infantile cholestatic disease. LT using a heterozygote living donor is an effective alternative in countries where a deceased donor is not available.