以c-Met为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中起着极其重要的作用,而其中HGF/c-Met信号通路与血管新生和肿瘤生长过程密切相关。因此,抑制HGF/c-Met通路成为靶向抗肿瘤治疗的新手段。本文着重介绍近期已上市和处于临床后期的c-Met抑制剂的研究进展。     

选择性c-Met抑制剂类抗癌药Tivantinib

c-Met是由一种原癌基因编码的受体酪氨酸激酶,为肝细胞生长因子(HGF)受体,仅表达于上皮细胞,其经HGF激活后,又可激活多个信号通路,包括Ras、PI3K、Wnt和Notch通路,并产生一系列生物学反应.已有研究表明,HGF和c-Met及其突变体的过表达在肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移过程中发挥重要作用;在乳腺、结肠、胃、肝、卵巢、肾和甲状腺等处肿瘤以及非小细胞肺癌(NSCLC)组织中,均存在c-Met及其突变体的过表达和c-Met信号转导异常,这也导致侵袭性肿瘤的发展和预后不良.由美国ArQule公司与日本Daiichi Sankyo和Kyowa Hakko Kogyo公司联合开发的抗癌药tivantinib(曾用名:ARQ-197)即为一种具口服活性的高选择性c-Met抑制剂,具有独特的作用机制,即不同于典型的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其并非通过选择性竞争结合于膜受体上ATP结合口袋而是以非ATP竞争性方式结合于未磷酸化或未激活的受体来阻抑受体的激活及下游信号转导.     

基于c—Met信号通路的抗癌药物研究进展

c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成,使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。因而,c-Met已成为抗癌药物研究的一个极有希望的新靶点。本文简要阐述了近年来基于c-Met信号通路的抗癌药物研究进展,重点综述了其中的ATP竞争性酪氨酸激酶小分子抑制剂。     

HGF及其受体的表达与妊娠期高血压疾病的关系

目的:探讨肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-Met在妊娠期高血压疾病(PIH,简称:妊高征)发生中的作用.方法:采用免疫组织化学SABC的方法,联合检测HGF和c-Met在正常晚孕及PIH胎盘中的表达情况.结果:重度PIH组HGF较正常晚孕组显著降低(P＜0.05),而重度PIH组c-Met表达较正常晚孕组显著升高(P＜0.05).轻度及中度PIH组与正常晚孕组绒毛间质细胞HGF/c-Met表达强度比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:HGF/c-Met表达异常与PIH的发生密切相关.     

HGF/c-Met信号通路与肿瘤的关系及相关抗肿瘤药物的研究

综述肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-Met的结构特征、HGF/c-Met信号通路的生物学作用及与细胞侵袭性生长和肿瘤转移的关系以及以此信号通路为靶点的抗肿瘤药物的研究进展。正常的HGF/c-Met信号通路在胚胎发育、器官形态以及血管发生等生理过程中发挥重要作用,而异常激活的该信号通路与肿瘤的演进和转移密切相关,极有望成为新的肿瘤治疗靶点。     

肝细胞生长因子/c-Met与妇产科疾病的关系

肝细胞生长因子（HGF）通过与受体c-Met结合,参与了多种妇产科疾病如妇科肿瘤、子宫内膜异位症及妊娠期高血压疾病的发生发展,本文综述了HGF在这些妇产科疾病中的表达及可能的作用机制。     

HGF及其受体的表达与胎盘血管发生的关系

目的:探讨在妊娠期高血压疾病(PIH简称:妊高征)中肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor HGF)及其受体c-Met的表达与胎盘血管发生的关系.方法:采用免疫组织化学SABC的方法检测25例PIH患者及15例正常妊娠妇女胎盘组织HGF和c-met表达,同时用HE法计数绒毛血管密度.结果:重度PIH组胎盘HGF较正常晚孕组显著降低,重度PIH组绒毛滋养细胞c-Met表达较正常晚孕组显著升高.PIH组胎盘绒毛血管密度随PIH病情加重明显降低.结论:HGF/c-Met在PIH发病中具有重要的意义:HGF/c-Met可能通过促进绒毛血管的发生来参与胎盘血管网络的构建.     

阿司匹林抑制HGF/c-Met介导的肿瘤细胞转移作用

本研究主要探讨了阿司匹林对肝细胞生长因子/细胞间质表皮转化因子受体(HGF/c-Met)轴介导的肿瘤生物学效应的影响,初步探究阿司匹林抑制肿瘤转移的分子机制。利用分子模拟预测阿司匹林与c-Met的结合情况;采用蛋白质胞内热稳定性实验验证阿司匹林在细胞水平与c-Met的结合情况;采用激酶活性检测阿司匹林对c-Met激酶的抑制作用; Western blot、细胞分散实验、细胞分枝形态变化实验及Transwell实验用于检测细胞信号转导、形态与迁移能力的变化。结果显示,阿司匹林能够有效抑制c-Met的激酶活性,半数抑制浓度为0.95 mmol·L-1。分子模拟实验结果显示,阿司匹林能够结合在c-Met蛋白的ATP口袋,主要结合位点为Tyr1230、Tyr1159和Met1229。同样,蛋白质胞内热稳定性实验显示,阿司匹林能够与c-Met蛋白结合。Western blot结果显示,阿司匹林能够浓度依赖性地抑制HGF刺激后磷酸化Met的上调。细胞分散实验结果显示,阿司匹林能够浓度依赖性地阻断HGF/c-Met介导的细胞分散,在4 mmol·L-1浓度下阿司匹林几乎可以完全阻断c-Met活化介导...     

我国自行研制的抗癌药物赛沃替尼

<正>1研究背景1.1作用靶标间质表皮转化因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种,其配体是肝细胞生长因子(HGF), HGF与c-Met有高度的亲和力。HGF/c-Met信号通路调控多种生物功能,例如细胞增殖、迁移、存活和凋亡以及创伤愈合和血管生成等,较早就被发现在肿瘤细胞的活动中起到重要作用,c-Met激酶在多种肿瘤细胞中高表达,而且常常发生突变,例如晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生c-Met基因外显子14跳跃突变。     

靶向c-Met激酶小分子抑制剂的研究进展

目的为进一步研究具有新颖结构的小分子c-Met激酶抑制剂提供参考。方法以"c-Met激酶"、"c-Met激酶抑制剂"、"酪氨酸激酶抑制剂"、"HGF/c-Met通路"、"构效关系"等为关键词,组合查询相关文献,对靶向小分子c-Met激酶抑制剂不同结构骨架的结构改造、构效关系进行综述。结果靶向小分子c-Met激酶抑制剂按结构骨架可分为喹啉类化合物、吡咯(噻吩)并吡啶(嘧啶)类化合物、吡啶类化合物、吲哚酮类化合物、三环类化合物及其他类化合物。总结此类化合物的结构改造和构效关系发现,除对c-Met激酶有显著抑制活性以外,还对其他靶点也表现出较好的抑制作用。结论 c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点,对已进入临床研究的化合物进行结构改造和构效关系研究,为设计有效、低毒的小分子c-Met激酶抑制剂提供重要的借鉴作用,也加速了c-Met抑制剂类药物的开发进程。     

耐吉非替尼的HCC827GR细胞的高效诱导及其药理学特性

目的建立对吉非替尼(gefitinib)耐受的NSCLC细胞株,并观察其药理学特性。方法采用HGF和浓度递增的gefitinib处理HCC827细胞以诱导细胞耐药;MTT法测试细胞活力和药物敏感性;克隆形成和Edu染色验证gefitinib对细胞的生长抑制作用;qRT-PCR和Western blot实验检测细胞中c-Met表达。结果 HGF的使用可缩短HCC827GR耐药细胞的诱导时间;gefitinib可明显抑制HCC827亲本细胞的细胞活力、克隆形成和细胞增殖,而对HCC827GR细胞的生长抑制作用很弱;HCC827GR细胞c-Met高表达,对c-Met抑制剂高度敏感。结论成功并高效诱导了对gefitinib耐药的HCC827GR细胞,该细胞生长依赖c-Met蛋白活性,对c-Met抑制剂较敏感,可作为c-Met抑制剂的表型筛选模型。     

可溶性c-Met对鼻咽癌细胞的增殖影响探讨

目的：探讨肝细胞生长因子受体（c-Met）可溶性形式（soluble c-Met,sMet）对低分化鼻咽癌上皮细胞系CNE-2Z的生物学效应。方法 HGF、sMet等分别处理培养的人鼻咽癌CNE-2Z 细胞,采用MTT 比色法观察各组处理24、48和72 h 后对鼻咽癌CNE-2Z 细胞增殖的影响;Western Blot检测以上各组的Akt信号的磷酸化水平的改变。结果 HGF组一直都维持对CNE-2Z细胞较高的促增殖效应,而在sMet竞争结合HGF后,促增殖效应明显受抑;加入LY294002（Akt信号通路的抑制剂）对HGF促增殖能力具有同样的抑制效果。 HGF能激活Akt信号通路,促使Akt信号分子的磷酸化,sMet竞争结合HGF后,Akt的磷酸化水平与HGF组相比显著下降。结论在体外培养的人鼻咽癌CNE-2Z 细胞模型中,证实sMet可以阻断HGF对鼻咽癌CNE-2Z 细胞增殖的促进作用,其可能机制与AKT信号通路有关。     

HGF/c-Met在鼻咽癌及其淋巴结转移中的表达及意义

目的 探讨肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-Met蛋白在鼻咽癌及其淋巴结转移中的表达及意义.方法 应用免疫组化SP法检测HGF和c-Met蛋白在27例鼻咽粘膜慢性炎、30例分化型非角化性鼻咽癌和20例鼻咽癌淋巴结转移中的表达.结果 鼻咽癌淋巴结转移中HGF阳性表达率为75.0%(15/20)显著高于鼻咽粘膜慢性炎(25.9%,7/27)和分化型非角化性鼻咽癌(46.7%,14/30)(P＜0.05或P＜0.01).鼻咽癌淋巴结转移和分化型非角化性鼻咽癌中c-Met蛋白阳性表达率分别为40.0%(8/20)和30.0%(9/30),均显著高于鼻咽粘膜慢性炎(3.7%,1/27)(P＜0.05或P＜0.01).HGF与c-Met在分化型非角化性鼻咽癌中呈正相关(rs=0.322,P＜0.05).结论 HGF与c-Met的过表达可能与鼻咽癌的发生发展有关.     

肝细胞生长因子及受体、XIAP在卵巢癌组织中的表达及相关关系的探讨

目的探讨肝细胞生长因子及受体（HGF、c=Met）、XIAP基因在卵巢癌中的表达及相关关系。方法采用EnVision免疫组织化学法检测在30例卵巢癌组织中HGF、c-Met及XIAP的表达情况。结果HGF、c-Met、XIAP的表达与临床分期有关（P=0．000、P=0．001、P=0．008），HGF、C—Met、XIAP的表达与年龄、病理分型、淋巴转移均无明显相关性；HGF与XIAP呈正相关（r=0．853，P=0．000）。结论HGF、c—Met与XIAP在卵巢癌组织中呈高表达，HGF与XIAP呈正相关，可作为卵巢癌早期临床诊断的参考指标。     

丹酚酸A诱导HepG2细胞凋亡及抑制c-Met表达

目的通过研究丹酚酸A（salvianol acid A,SalA）对肝癌HepG2细胞株c-Met蛋白表达的影响,探讨SalA抑制肝癌细胞增殖,诱导细胞凋亡的可能作用机制。方法以肝癌HepG2细胞株为研究对象,采用MTT法及流式细胞术检测SalA作用后细胞存活、增殖及凋亡情况;同时运用Westernblot法及PCR法检测HepG2细胞c-Met及其下游信号通路中关键蛋白和基因表达的改变。结果肝癌HepG2细胞经SalA处理后,其细胞增殖显著抑制,细胞凋亡比例亦升高,且呈浓度依赖性;同时HepG2细胞中c-Met及其下游信号分子AKT的磷酸化水平显著下调,凋亡相关蛋白Bax、caspase-3和caspase-9的表达亦明显上调。结论SalA能有效抑制肝癌HepG2细胞的增殖并诱导细胞凋亡,其作用机制可能与其抑制HepG2细胞中c-Met蛋白及其下游信号通路中AKT蛋白的磷酸化水平有关。     

HGF/SF-Met的信号通路及其在肿瘤中的作用研究进展

Met是由原癌基因met编码的酪氨酸激酶受体,是HGF/SF在人体内唯一的受体.HGF/SF与Met结合后可以促进Met自身磷酸化并启动下游信号通路的活化,HGF/SF-Met下游信号通路复杂,与胚胎的发育、组织损伤修复等密切相关,此外还与肿瘤的发生、发展密切相关.对HGF/SF-Met信号通路及其在肿瘤发生、发展中作用机制的研究为肿瘤靶向治疗提供了一个极有希望的新靶点.     

Tivantinib

c-Met在很多肿瘤中过度表达,并在控制多信号转导途径(包括肿瘤生长和转移)中发挥重要作用.Tivantinib是一个口服有效的小分子c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂,为新型的靶向抗肿瘤药,由美国ArQule公司、日本Daiichi和Kyowa HakkoKirin公司联合开发,用于治疗多种癌症.目前,本品正在进行的临床...     

实验性关节炎大鼠滑膜组织HGF/c-Met信号通路基因表达研究

目的 筛选实验性关节炎大鼠滑膜组织中HGF/c-Met信号通路基因表达,探讨实验性关节炎可能的发病机制.方法 实验分模型组和正常组,应用Array star大鼠全基因组芯片来检测两组大鼠滑膜组织中mRNAs表达情况,以Fold change值＞2.0且P-value ＜0.05的标准筛选差异表达mRNA,行信号通路分析...     

乳腺癌中CCR5和c-Met的表达及意义

目的探讨乳腺癌组织中CCR5和c-Met的表达及其意义。方法采用免疫组化SP法检测45例乳腺癌中CCR5和c-Met的表达。结果乳腺癌组织CCR5阳性率55.6%(25/45),正常乳腺组织中CCR5表达率8.9%(4/45),两种组织阳性表达率差异显著(P<0.01),c-Met的阳性表达率为51%(23/45),正常乳腺组织中c-Met表达率6.6%(3/45),两种组织阳性表达率差异显著(P<0.01)。在伴有淋巴结转移的乳腺癌中c-Met和CCR5的共同阳性率44.4%(20/45),无淋巴结转移的乳腺癌中阳性表达率为22.2%(10/45)。CCR5和c-Met的表达和乳腺癌的淋巴结转移成正相关。结论 CCR5和c-Met与提示乳腺癌的转移预后因素有关,可作为预测乳腺癌转移的参考指标之一。     

MACC1及c-Met在前列腺癌组织中的表达

目的探讨结肠癌转移相关基因1(MACC1)及肝细胞生长因子受体(c-Met)在前列腺癌中的表达及其与前列腺癌发展、浸润和转移的关系。方法采用枸椽酸-微波-SP免疫组织化学染色法检测67例前列腺癌组织及30例前列腺增生(BPH)组织中MACC1和c-Met的表达情况,并结合临床病理因素进行相关分析。结果 MACC1及c-Met表达水平在前列腺癌组织中不同Gleason分级、病理分级、前列腺特异性抗原(PSA)水平及根治术后是否发生骨转移方面差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),而不同年龄,是否吸烟的表达水平差异无统计学意义;且Ⅲ期和Ⅳ期前列腺癌中MACCl的高表达率明显高于BPH(P<0.05),c-Met蛋白高表达率仅在Ⅳ期前列腺癌高于BPH(P<0.05)。前列腺癌中MACC1与c-Met的表达呈正相关(P<0.01)。Kaplan-Meier生存曲线表明前列腺癌组织中MACC1及c-Met高表达较低表达无骨转移生存时间短且生存率低。结论 MACC1和c-Met的异常高表达可能与前列腺癌的发展及浸润密切相关,且预示骨转移的发生,可能成为多种恶性肿瘤判断预后、诱导转移的预测指标。