转运体介导的药物相互作用对药物吸收的影响及其临床意义

目前,临床实践中使用的大多数药物是经口服给药,必须经过充分和持续地吸收才能达到效果。药物吸收在口服药物治疗疾病中起着先决条件,其中药物转运体在药物的肠道吸收中起主要作用。同时药物的联合应用在临床上越来越普遍,通常通过使用多种药物来达到治疗效果,但联合用药大多会产生一定的药物相互作用,从而影响药物的药动学特点。综述肠道转运体介导的几类药物相互作用对其吸收的影响及临床意义,为临床应用提供参考。     

药物对肠道寡肽转运体功能调控的研究进展

本文通过近年来药物对肠道寡肽转运体(Human Oligopeptide Transporter1,PEPT1)功能性与活性的表达等方面的研究进展情况,旨在了解PEPT1在药物相互作用、提高药物口服生物利用度、药物靶向治疗以及个体化给药等方面的意义,为临床合理用药提高提供参考.     

肠道药物转运体在炎症性肠病状态下的变化及机制研究进展

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种以肠道慢性和进行性炎症为特征的疾病,由于其难以根治、易复发,严重影响了患者的生存质量。肠道作为物质吸收的主要器官,肠道中药物转运体的改变会导致内外源性物质在体内的行为发生改变,在IBD患者的肠道炎症组织中也已经观察到多种药物转运体表达和功能的改变。本文综述了肠道药物转运体在IBD状态下的变化及其相关机制研究进展,为寻找治疗IBD的新策略和临床合理用药提供理论基础。     

药物转运体OAT2研究进展

有机阴离子转运体2(OAT2)属于有机阴离子转运体家族成员,主要分布于肝肾,介导肌酐、尿酸等内源性物质及多种外源性药物的跨膜转运。OAT2对外源性物质如药物的体内过程如吸收、分布、代谢和排泄过程起着重要作用。研究表明OAT2的表达与活性被药物、疾病、性别及基因多态性等多种因素影响,亦受到核受体等信号通路调控。故本文综述药物转运体OAT2的结构与分布、底物、调控机制、临床意义的研究进展,为OAT2可能介导药物相互作用及药物疗效预测提供参考。     

肺细胞药物转运体研究进展

肺脏是机体重要的呼吸器官,参与药物的体内循环、局部吸收及代谢.吸入型药物具有吸收快、起效快及避免首过代谢的特点,近年来备受关注.肺上皮细胞转运体在药物的摄取和外排中起重要作用,影响肺中的药物浓度及其在局部、全身药动学和疗效.肺脏药物转运体对药物的组织分布和药物相互作用有重要的影响.本文从肺细胞药物转运体的分布特征、表达...     

肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展

介绍肝脏的药物转运体的功能、分布、底物特征及其对药物的体内处置过程的影响。按照肝脏药物转运体系统、体内处置的影响进行分类归纳总结。肝脏作为机体对内源物和外源物(药物)的代谢和排泄的重要器官,除了药物代谢酶外,肝脏转运体在其中也发挥着一定的作用。当药物转运体的功能受到影响时,往往会使其底物性药物的有效性和安全性发生改变。     

高原缺氧对药物转运体影响的研究进展

高原具有的低氧、低气压等环境特点,会使机体产生一系列生理性变化,并影响药物的体内代谢过程。影响这个过程的因素有很多,包括胃排空、血液流变学、心肺功能、肝肾功能、药物代谢酶和药物转运体。其中,药物转运体是介导大部分药物透过细胞膜进入体内发挥药效的关键因素,研究缺氧对药物转运体的影响,对于明确药物的体内代谢过程具有重要的意义。因此,该文将从药物转运体的分类、介导的药物底物、缺氧对药物转运体表达的影响及缺氧条件下药物转运体的调控机制等方面进行综述,为深入研究高原缺氧对药物转运体的影响和药物代谢动力学参数变化提供理论依据。     

药物转运体所介导的药物相互作用

近年来,随着膜分子生物学的快速发展,使得转运蛋白的研究更加深入,自1976年发现第一个膜糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)以来,目前已知有七大类共49种腺苷三磷酸结合盒(ATP binding cassette,ABC)基因和46族共360种溶质转运体(solute carrier,SLC)家族的基因[1]。由于转运蛋白不仅识别生理的或内源性底物,而且还识别外源性物质,其中包括药物。     

药物转运体与代谢酶间的协作关系对肠肝药物处置的影响

药物转运体和代谢酶均为机体处置药物的关键蛋白,且大部分药物的体内处置过程需要药物转运体和代谢酶的共同参与。近年来研究发现,药物转运体与代谢酶间存在协作关系,且药物转运体和代谢酶功能的变化可影响其协作处置药物的能力。因此,明晰药物转运体与代谢酶间的协作关系及规律,对于探究药物体内过程,药效和不良反应具有重要的意义。肠和肝是药物发生代谢的主要组织,且其分布有丰富的药物转运体和代谢酶,为此,本文综述了药物转运体和代谢酶间的协作关系对肠肝药物处置的影响。     

植物甾醇肠道吸收研究进展

植物甾醇是一类具有降胆固醇作用的天然活性物质,作为食品添加剂在世界各国广泛使用,在我国也被批准为新资源食品。鉴于植物甾醇的降胆固醇作用与其肠道吸收过程密切相关,本文针对该过程关键蛋白(NPC1L1、ABCG5/G8、ACAT、ApoB-48、MTP)进行综述,探讨植物甾醇在肠道对胆固醇吸收的影响。     

Role of Anion Exchange Transporter PAT1 (SLC26A6) in Intestinal Absorption of Organic Anions

Mouse PAT1 (putative anion transporter, CEFX, slc26a6), an orthologue of human SLC26A6, was recently identified at the intestinal brush-border membrane and shown to transport organic anions such as formate and oxalate, as well as inorganic ions. In this study, we conducted functional characterization of the uptake of formate by HEK293 cells transfected with PAT1. The uptake of formate by PAT1 was increased in the presence of an outwardly-directed Cl_- gradient, whereas Na₊ had no effect, and the uptake was independent of pH. The Km of PAT1 for formate was 3.75 mM. Various organic acids exhibited a cis-inhibitory effect on the uptake of formate by PAT1. Furthermore, the uptake was increased by preloading with _l-lactate, nicotinate, valproate and short-and medium-chain fatty acids, showing a trans-stimulatory effect. Thus, it was suggested that PAT1 transports organic acids as well as inorganic anions, demonstrating that it is involved in the intestinal absorption of anionic organic weak acids in the small intestine.     

3种药物转运体抑制剂对沙奎那韦在大鼠肠道吸收影响的体外试验

目的:体外研究药物转运体P糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白2(Mrp2)特异性抑制剂对沙奎那韦在大鼠肠道吸收的影响。方法:取大鼠用乌拉坦麻醉后,分别取十二指肠、空肠、回肠、结肠各8cm,制备离体肠外翻模型,检测不同肠段在P-gp抑制剂地高辛(10μmol.L-1)和维拉帕米(100μmol.L-1)、Mrp2抑制剂丙磺舒(600μmol.L-1)分别与沙奎那韦(12.5μg.mL-1)的混合Krebs-Ringer缓冲液(K-R液)中孵育5、10、20、30、45、60、90min后对沙奎那韦的累积吸收量;另设含沙奎那韦的K-R液为对照组。结果:沙奎那韦在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠K-R液中的累积吸收量分别为(7.25±1.23)、(4.96±1.58)、(3.89±0.95)、(5.85±1.21)μg,吸收速率为十二指肠>结肠>空肠>回肠。维拉帕米((10.03±3.56)、(7.52±2.21)、(7.45±1.8)μg)和地高辛((8.76±2.25)、(5.98±1.89)、(6.04±1.92)μg)可显著提高沙奎那韦在结肠、空肠、回肠K-R液中的累积吸收量(P<0.05),对十二指肠无显著影响(P>0.05);丙磺舒对沙奎那韦在各肠段K-R液中的累积吸收量均无显著影响(P>0.05)。结论:P-gp可显著影响沙奎那韦的肠道吸收,Mrp2对沙奎那韦的肠道吸收无影响。     

盐酸莫西沙星在正常和模拟失重大鼠中肠吸收特性研究

目的:研究盐酸莫西沙星在SD大鼠肠道不同部位的吸收特性,并对比盐酸莫西沙星在正常和模拟失重大鼠中肠吸收变化。方法:建立大鼠在体单向肠灌流模型,采用HPLC法分别研究了不同浓度(1,2,4 mg·ml^-1)、不同肠段(十二指肠、空肠、回肠)的盐酸莫西沙星吸收情况,并对比正常和模拟失重1,2,3,4周大鼠的肠吸收变化。结果:不同浓度的盐酸莫西沙星在SD大鼠各肠段的有效渗透系数(Peff)差异无统计学意义(P>0.05),表明盐酸莫西沙星在SD大鼠小肠内吸收无明显变化,且无自身浓度抑制作用,主要以被动转运方式吸收。盐酸莫西沙星在十二指肠、空肠、回肠的吸收相近(P>0.05),莫西沙星不存在特异性的吸收部位。比较正常与各模拟失重组吸收参数发现,模拟失重1周和2周的吸收速率参数(Ka)无明显变化,模拟失重3周时,Ka增大了约1倍,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05),到模拟失重4周时,Ka又接近正常水平。结论:盐酸莫西沙星在大鼠小肠吸收方式以被动转运为主,在肠道中易吸收,且不存在特异性吸收部位。模拟失重会加快莫西沙星在肠道的吸收,且模拟失重3周时,变化最明显。该结果提示机体进入失重环境后有必要随时间调整莫西沙星的服用量。     

Absorption,Distribution and Metabolism of Sulphafurazole and Chloramphenicol in Rats with Intestinal Occlusion

Abstract The rat small intestine was occluded at the ileocaecal junction, while control rats underwent sham–operation. 42–46 hours later sulphafurazole 50 mg/kg or chloramphenicol 250 mg/kg was given by gavage. The drug concentrations in the whole blood, small intestine, large intestine, liver, kidneys, lungs and heart at respectively 30 and 60 min. after sulphafurazole and at 60 min. after chloramphenicol administration were assayed chemically. Occlusion increased the absolute liver and small intestinal weights. The total sulphafurazole levels reached in blood and other tissues except the large intestine at 30 min. were about similar at 60 min. both in sham–operated and occlusion rats, but occlusion increased total sulphafurazole in the large intestine at 60 min. Occlusion increased acetyl sulphafurazole in the liver, kidneys and lungs at 60 min. and in the large intestine acetyl sulphafurazole was higher at 60 min. (about 60 %) than at 30 min. (about 30 %) in both sham–operated and occlusion rats. Occlusion did not significantly modify total chloramphenicol in any tissue or blood. Occlusion increased free and NO₂–reduced chloramphenicol in the large intestine. It seems that occlusion does not alter the absorption or distribution of sulphafurazole and chloramphenicol, but modifies their inactivation by increasing metabolism and probably by altering their excretion through the large intestine.     

穗花杉双黄酮大鼠在体肠吸收动力学的研究

采用大鼠在体单向肠灌流实验模型,用HPLC-UV法测定灌流液中药物浓度,研究穗花杉双黄酮肠吸收动力学。结果表明穗花杉双黄酮在十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收速率常数（Ka）、药物表观渗透系数（Papp）差异无统计学意义（P>0.05）,提高药物浓度的吸收速率常数基本保持不变。在大鼠各肠段均有吸收,无特定吸收部位,吸收机制为被动扩散。     

艾片的大鼠在体肠吸收动力学研究

目的:研究艾片的大鼠在体肠吸收动力学。方法:采用大鼠在体单向灌流实验,利用气相色谱法测定艾片中龙脑含量,分别研究灌流流速、药物浓度、吸收部位对艾片吸收的影响。结果:灌流流速、药物浓度、吸收部位对艾片吸收速度常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)无显著性影响。结论:艾片的肠吸收机制为被动扩散,其吸收动力学符合一级方程。     

5-氟尿嘧啶口服微乳的制备及其大鼠肠吸收作用研究

目的:制备5-氟尿嘧啶(5-Fu)口服微乳,并考察其在大鼠肠吸收的作用。方法:以肉豆蔻酸异丙酯为油相、单辛/癸酸甘油酯为乳化剂,借助伪三元相图法对不同5-Fu微乳处方进行评价;用外翻肠囊法制备肠吸收离体模型,考察5-Fu微乳的吸收部位和促吸收效果。结果:选择肉豆蔻酸异丙酯-单辛/癸酸甘油酯-无水乙醇-水(Km=1∶2)体系作为5-Fu微乳的载药体系;与其溶液比较,5-Fu微乳可明显改善药物的肠吸收,小肠中后段是其最佳吸收部位,90min时累积吸收率微乳是溶液的3倍。结论:所制备的5-Fu微乳性质稳定、肠吸收效果良好。     

Involvement of Organic Anion Transporting Polypeptide 1a5 (Oatp1a5) in the Intestinal Absorption of Endothelin Receptor Antagonist in Rats

Purpose To assess the contribution of organic anion transporting polypeptide 1a5 (Oatp1a5/Oatp3) in the intestinal absorption of an orally active endothelin receptor antagonist, (+)-(5S,6R,7R)-2-butyl-7-[2-((2S)-2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylene-dioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridine-6-carboxylic acid (compound-A) in rats. Methods Uptakes of [¹⁴C]compound-A by Oatp1a5-expressing Xenopus laevis oocytes and isolated rat enterocytes were evaluated. Results The uptake of compound-A by Oatp1a5-expressing oocytes was significantly higher than that by water-injected oocytes and Oatp1a5-mediated uptake was saturable with K _m value of 116 μM. Compound-A was taken up into isolated enterocytes in time- and concentration-dependent manners and the estimated K _m value was 83 μM, which was close to that for the Oatpt1a5-mediated uptake in oocytes. Both uptakes of compound-A by Oatp1a5-expressing oocytes and enterocytes were pH-sensitive with significantly higher uptake at acidic pH than those at neutral pH. Uptakes of compound-A into Oatp1a5-expressing oocytes and enterocytes were significantly decreased in the presence of Oatp1a5 substrates such as bromosulfophthalein and taurocholic acid. Conclusions These results consistently suggested that Oatp1a5 is contributing to the intestinal absorption of compound-A at least in part, and the transporter-mediated absorption seems to be maximized at the acidic microenvironment of epithelial cells in the small intestine in rats.     

头孢唑肟致尿毒症透析患者中枢神经系统不良反应1例

目的研究连翘苷在大鼠小肠的吸收特性。方法采用外翻肠囊法建立连翘苷大鼠小肠吸收模型,HPLC测定连翘苷的含量,分别进行大鼠小肠的十二指肠、空肠、回肠3个肠段、不同浓度吸收特性研究,以及P-糖蛋白（P-gp）抑制剂盐酸维拉帕米和吸收促进剂吐温-80对连翘苷吸收的影响研究。结果连翘苷浓度为10,20,40μg.mL-1 3个浓度时,吸收速度常数ka无显著性差异（P〉0.05）;在不同肠段中的吸收,通过量由多到少依次为回肠〉空肠〉十二指肠;加入盐酸维拉帕米和吐温-80的小组与正常组相比,吸收速度常数ka无显著性差异（P〉0.05）。结论在试验剂量范围内,连翘苷的吸收呈一级动力学过程,吸收机制主要为被动扩散;连翘苷不是P-糖蛋白的底物。     

荭草中6种活性成分在正常和心肌缺血模型大鼠体内的肠吸收特征差异研究

目的:研究荭草中6种活性成分(荭草素、异荭草素、牡荆素、原儿茶酸、山柰素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮苷)在正常和心肌缺血模型大鼠体内的肠吸收特征差异。方法:采用超高效液相色谱-串联质谱法测定大鼠肠循环灌流液中6种活性成分的含量。将80只雄性SD大鼠分为正常组和模型组,每组40只,模型组大鼠皮下注射盐酸异丙肾上腺素(50 mg/kg)复制心肌缺血模型,正常组大鼠注射等量生理盐水,每日1次,连续注射2 d。造模成功24 h后,取正常组和模型组大鼠肠段进行在体肠循环灌流实验。分别考察荭草提取物不同质量浓度(5.0、10.0、20.0 mg/mL)、不同肠段(十二指肠、空肠、回肠、结肠)、P-糖蛋白(P-gp)抑制剂(盐酸维拉帕米)和胆汁对各成分肠吸收的影响。结果:荭草素、异荭草素、牡荆素、原儿茶酸、山柰素-3-O-β-D-葡萄糖苷和槲皮苷的质量浓度线性范围分别为3.15～50.40、3.21～51.31、1.63～52.43、1.60～50.94、1.31～20.97、8.07～129.25μg/mL(r均大于0.999),定量限分别为7.86、8.45、6.52、4.00、3.28、1...