ERCC1、XRCC1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗预后关系的研究

目的:探讨核苷酸切除修复交叉互补组基因1(ERCC1)、人类X射线交错互补修复基因1(XRCC1)单核苷酸多态性(SNP)与非小细胞肺癌(NSCLC)铂类药物化疗后的预后关系。方法:经病理学确诊的晚期NSCLC患者120例,采用铂类为主的两药联合化疗方案,化疗前采集患者的外周血。采用基因芯片法检测ERCC1(118)、XRCC1(399)的SNP,并随机抽取10%的样本进行基因测序来验证该方法的准确性。比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果:成功进行基因分型,野生型、杂合型和突变型的叠加荧光分别显示为绿色、黄色和红色,与基因测序结果完全吻合。中位随访时间11个月(6～49个月)。携带ERCC1(118)C/C、C/T+T/T基因型患者铂类化疗后中位生存时间(MST)、1年生存率、2年生存率及3年生存率分别为10.9个月、35.9%、6.3%、1.6%和13.5个月、59.5%、19.0%、14.3%,两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);携带XRCC1(399)G/G基因型、G/A+A/A基因型MST、1年生存率、2年生存率、3年生存率分别为15.2个月、59.1%、15.9%、6.8%和11.1个月、35.5%、8.1%、6.5%,两组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:ERCC1、XRCC1基因多态性与NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有显著相关性,有可能成为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

XRCC1、ERCC1单核苷酸多态性与非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性

目的：探讨人类X射线交错互补修复基因1（XRCC1）和核苷酸切除修复交叉互补组基因1（ERCC1）单核苷酸多态性（SNP）与非小细胞肺癌（NSCLC）对铂类化疗的敏感性。方法：选择2009年1月～2011年3月江苏省肿瘤医院收治的经病理组织学确诊的NSCLC患者204例,采用MALDI-TOFMS法检测接受铂类药物化疗的NSCLC患者XRCC1（399）和ERCC1（118）的基因型,并随机抽取5%的样本进行基因测序来验证该方法的准确性。比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果：204例NSCLC患者中,部分缓解61例,疾病稳定116例,疾病进展27例;有效例数占29.9%（61/204）,无效例数占70.1%（143/204）。携带XRCC1（399）G/G、G/A＋A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后有效率分别为36.9%（38/103）和22.8%（23/101）,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）,携带ERCC1（118）C/C、C/T＋T/T基因型的NSCLC患者铂类化疗后有效率分别为24.0%（29/121）和38.6%（32/83）,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）。XRCC1（399）G/G基因型患者对顺铂类药物的敏感性是G/A＋A/A基因型患者的1.983倍（95%CI：1.073～3.662,P=0.028）。ERCC1（118）C/C基因型患者对顺铂类药物的敏感性是C/T＋T/T基因型患者的0.502倍（95%CI：0.274～0.923,P=0.025）。携带XRCC1（399）G/G、G/A＋A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后中位生存期MST、1年生存率、2年生存率分别为12.0个月、52.4%、11.7%和10.0个月、37.6%、3.0%,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）;携带ERCC1（118）C/C、C/T＋T/T基因型的NSCLC患者铂类化疗后MST、1年生存率、2年生存率分别为9.0个月、34.7%、4.1%和12.0个月、60.2%、12.0%,两者间比较差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论：XRCC1（399）、ERCC1（118）基因多态性与NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有显著相关性,有可能成为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

ERCC1基因蛋白表达与非小细胞肺癌顺铂辅助化疗的关系

目的探讨核苷酸切除修复交叉互补组（ERCC1）基因蛋白表达与非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂辅助化疗之间的关系及铂类药物在NSCLC辅助化疗中发生耐药的机制。方法应用免疫组化方法对112例NSCLC患者手术切除标本石蜡包埋组织切片ERCC1基因蛋白表达进行了测定,并结合患者年龄、组织病理学类型、TNM分期、化疗及生存情况尤其是ERCC1基因蛋白表达与NSCLC患者铂类药物辅助化疗之间的生存情况进行分析。结果ERCC1基因蛋白表达阳性NSCLC患者,应用顺铂辅助化疗,其生存时间明显低于未用顺铂辅助化疗者,差异有统计学意义（P＜0.01）;ERCC1基因蛋白表达阴性NSCLC患者,应用顺铂辅助化疗其生存时间与未用顺铂辅助化疗者的生存时间无统计学意义（P＞0.05）,但前者有优于后者的趋势。在排除了ERCC1基因蛋白表达的影响后,NSCLC患者不同年龄、TNM分期、组织病理学类型与生存时间关系的分析显示,NSCLC患者年龄与生存时间之间无明显相关性（χ²=1.008, P=0.297）;TNM分期与生存时间之间呈明显相关性（χ²=51.326, P=0.000）;组织病理学类型与生存时间之间有相关性（χ²=6.339, P=0.012）,腺癌的生存时间要高于鳞癌。分析结果显示,ERCC1基因蛋白表达阳性患者无论在年龄、TNM分期、病理类型等方面,其生存时间均都明显长于阴性者。结论① ERCC1基因蛋白表达阴性患者应用顺铂辅助化疗可能获得生存受益;② ERCC1基因蛋白表达阳性提示对于铂类药物耐药而言,ERCC1基因蛋白表达可能成为NSCLC患者是否应用顺铂辅助化疗的指标之一;③ ERCC1基因蛋白表达可能成为NSCLC患者的一个重要的预后指标。     

DNA损伤修复通路基因多态性与铂类药物治疗非小细胞肺癌敏感性及预后关系的研究进展

铂类药物是肺癌治疗中应用最广泛的首选化疗药物之一,其通过损伤DNA而诱导肿瘤细胞凋亡。DNA损伤修复功能的变化是引发肿瘤患者对铂类药物耐药的重要分子学基础,DNA损伤修复通路相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）与DNA修复能力的改变有关联,核苷酸切除修复通路（NER通路）及碱基切除修复通路（BER通路）相关基因的SNPs对修复铂类药物引起的DNA损伤起重要作用。本文作者对近几年关于NER通路及BER通路相关基因的多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用铂类药物为基础的化疗方案治疗的敏感性及预后之间关系进行综述。     

ERCC1与非小细胞肺癌铂类耐药的研究进展

肺癌是世界上发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80％,并且新发病例中70％以上是ⅢB-Ⅳ期患者,手术切除率低,化疗成为治疗晚期NSCLC的主要方法.以顺铂为基础联合第3代化疗药物(紫杉醇、吉西他滨等)组成的化疗方案是目前治疗NSCLC的标准化疗方案,但其有效率亦仅25％-30％左右,2年生存率不到15％[1].近年来,对于肺癌的化疗的疗效虽有所提高,但其联合治疗的有效率也只有30％-40％.究其原因,与肿瘤细胞对铂类化疗耐药有关[2],从而影响其预后.     

XPA单核苷酸多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性的相关性研究

目的：DNA修复能力与肿瘤细胞对铂类药物的敏感性密切相关。该研究利用一种新型单核苷酸多态性（SNP）的检测方法，探讨DNA修复基因XPA的SNP与非小细胞肺癌（NSCLC）患者对顺铂（ciaplatin）或卡铂（carboplatin）为主的化疗方案敏感性的关系。方法：经病理学确诊的晚期NSCLC患者96例，采用顺铂或卡铂为主的方案化疗，2～3个周期后进行临床疗效评价。根据cDNA芯片原理制作一种目的基因芯片，利用双色荧光探针杂交进行咒蹦的A23G多态的基因分型，比较不同基因型对化疗敏感性的影响。组间比较采用χ^2检验，比值比（OR）及其95％可信区间（CI）由logistic回归模型计算。结果：成功进行基因分型，野生型、杂合型和突变型的叠加荧光分别显示为绿色、黄色和红色。携带咒蹦23A／A、A／G和G／G基因型的患者，化疗有效率（完全缓解＋部分缓解）分别为35．7％、46．9％和16．7％，差异有显著性统计学意义（P〈0．05）；携带G／G基因型患者的化疗失败风险是携带至少1个A等位基因（A／G和A/A基因型）个体的3．57倍；但G等位基因携带者的疗效与A等位基因携带者的相似，差异无统计学意义（30．9％ vs 41．7％，P=0．2045）。结论：该芯片检测方法准确、高通量且价格低廉，适用于大规模样本SNP调查；XPA基因多态与NSCLC患者对铂类药物化疗的敏感性相关。     

XRCC1基因多态性对非小细胞肺癌患者铂类药物化疗敏感性的影响研究

目的探讨X线修复交叉互补基因1(XRCC1)Arg399Gln多态性对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者对铂类药物化疗敏感性的影响。方法选取23例初治的NSCLC患者,采用铂类为主的化疗方案。在化疗前,用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测外周血XRCC1 Arg399Gln基因型多态性,比较其不同基因型对化疗敏感性的影响。结果 XRCC1 Arg399Gln存在3个基因型,即Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln,其基因分布频率分别为43.5%(10/23)、39.1%(9/23)、17.4%(4/23);3种基因型的化疗有效率分别为60.0%(6/10)、44.4%(4/9)、25.0%(1/4),其有效率差异无统计学意义(χ~2=1.445,P=0.6480.05)。结论 XRCC1 Arg399Gln位点基因多态性与NSCLC对铂类药物的化疗敏感性无明显影响。     

miRNA基因单核苷酸多态性与非小细胞肺癌易感性的关联研究

目的 探讨微小RNA(microRNA,miRNA)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)发生风险的关系.方法 通过生物信息学方法筛选出13个位于miRNA基因序列上的潜在功能性的SNPs位点.采用病例-对照研究设计,纳入新发NSCLC患者626例,对照为736例同期门诊体检人群.提取研究对象外周血细胞基因组DNA,采用SNPscanTM对筛选的13个SNPs位点进行基因分型,多因素Logistic回归分析SNPs与肺癌发生风险的关联性和关联强度.结果 发现3个SNPs,即rs62085660(位于miRNA AC145343.1)、rs11597888(位于miRNA AL391839.1)和rs16867808(位于miRNA AL021918.2)与NSCLC发生风险显著相关,但此种关联只限于特定的亚组人群.rs62085660 (C/G)位点与肺鳞癌的发生风险相关(加性模型,校正OR =0.79,95％CI=0.62 ～ 1.00,P=0.049;显性模型,校正OR=0.72,95％ CI =0.53 ～0.98,P=0.035).rs11597888(G/A)和rs16867808 (T/C)位点只在吸烟人群中与肺癌易感性相关(rs11597888:显性模型,校正OR=1.42,95％CI=1.03 ～ 1.96,P=0.033;rs16867808:加性模型,校正OR =0.58,95％ CI=0.40 ～0.84,P=0.004,显性模型,校正OR =0.53,95％ CI =0.35～0.81,P=0.004).结论 rs62085660位点与肺鳞癌发生风险相关,rs11597888位点和rs16867808位点与吸烟相关性肺癌发生风险相关.     

T细胞亚群与非小细胞肺癌预后的关系

研究细胞免疫功能与非小细胞肺癌非手术综合治疗预后的关系，从１９９２年１月至１９９年１２月，对２６６例接受放疗和化疗综合治疗的非小细胞肺癌患者检测周围血Ｔ淋巴细胞亚群，经４年随访，采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲线经Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验，比较细胞免疫功能尚好组与较差组患者的１年、２年和３年肿瘤局部控制率、无远处转移率和生存率。结果：非小细胞肺癌患者的细胞免疫功能较正常人明显低下和Ｔ４／Ｔ８＜１两组     

非小细胞肺癌NP方案化疗敏感性与DNA修复基因XRCC1多态性的关系研究

目的:观察为非小细胞肺癌患者采用NP方案进行治疗时其对化疗的敏感性与受体DNA修复基因XRCC1多态性之间的对应关系。方法:为2012年1月至2014年1月我院收治的82例非小细胞肺癌患者使用基于聚合酶链反应-限制性片段长度的多态性技术进行检测,检测对象包括受体外周血DNA修复基因XRCC1 194位点、XRCC1 399位点多态性的水平,根据患者的病情选择合适的NP方案进行化疗,对其化疗效果进行观察,分析在使用该方案的情况下其对化疗的敏感性与受体基因多态性之间的对应关系。结果:本组中含T等位基因(CT+T/T)患者治疗的有效率明显高于XRCC1基因194位点C/C患者,差异显著,有统计学意义(P<0.05)。本组中XRCC1基因399位点G/G患者治疗的有效率为35.14%,XRCC1基因399位点G/A患者治疗的有效率为37.84%,XRCC1基因399位点A/A患者治疗的有效率为25.00%,三者相比无显著差异(P>0.05)。结论:分析XRCCl基因codonl94和codon399位点的多态性在预测非小细胞肺癌患者采用NP方案进行化疗的敏感性方面有较高的临床价值。     

ERCC2多态性与肺癌铂类化疗敏感性的关系

目的 研究切除修复交叉互补基因2(ERCC2)多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性的关系.方法 应用基因芯片方法检测89例以铂类药物为主要化疗方案的非小细胞肺癌患者的ERCC2Asp312Asn和Lys751Gln基因型,比较不同基因型与化疗疗效的关系.结果 89例患者化疗总有效率为29.2%.ERCC2 Asp312Asn和Lys751Gln基因型在化疗有效组和无效组之间的分布无差异(P＞0.05).结论 ERCC2 Asp312Asn和Lys751Gln单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物化疗敏感性无关.     

XPC和XPD基因遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药的敏感性

目的探讨核苷酸切除修复系统基因XPC和XPD遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药化疗敏感性的关系。方法对晚期非小细胞肺癌患者151例施行顺铂或卡铂为主的化疗,以影像学方法判定其疗效。在治疗前抽血检测XPC-PAT和XPD Lys751Gln基因多态,比较不同基因型的化疗敏感性。结果本组的化疗后评价完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)52例,稳定(SD)75例,进展(PD)23例,有效率(CR PR)为35．1％。多因素分析表明,携带XPCLL基因型个体的化疗敏感性是携带ss基因型个体的3．19倍(95％CI为1．11—9．17,P=0．031),但未观察到XPD Lys751Gin多态与化疗敏感性相关。XPC-PAT和XPD Lys751Gin基因多态,在影响铂类药敏感性中可能存在联合作用。结论核苷酸切除修复遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性相关。     

放疗化疗联合治疗局部晚期非小细胞肺癌43例

目的 探讨以顺铂为主的化疗方案加放疗对局部晚期非小细胞肺癌的疗效。方法 86例局部晚期非小细胞肺癌患随机分为治疗组及对照组各43例，放疗方案以CAP、EP、MVP或MOP，每人至少化疗两个周期，化疗后10～14天放射治疗，放疗采用^60Co外照射。结果 治疗组有效率83．7％，中位生存期14．5个月，对照组有效率67．4％，中位生存期10个月，两组不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应。结论 以顺铂为主的化疗方案加放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效较高，可提高肿瘤的局部控制率和延长生存期。     

在晚期非小细胞肺癌中XRCC1和XPD基因多态性的联合和铂类化疗的关系

目的探讨DNA修复基因XRCC1和XPD两种基因多态性的联合与接受铂类治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床疗效及生存时间的关系。方法对接受铂类治疗的108例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者,利用聚合酶链反应（PCR）结合限制性片段长度多态性（RFLP）来检测XRCC1第399位点和XPD第751位点基因多态性,通过电话随访等方式获得患者的生存状态,以STATA软件分析比较基因多态性与铂类化疗疗效及生存时间的关系。结果在所有接受含铂药物治疗的患者中,化疗总有效率为21.6%。携带XRCC1 Arg/Gln基因型和XPD Lys/Gln基因型的患者有更高有效率（33.33%）,但此类患者与其他各种基因型患者相比,化疗有效率的差异无统计学意义（P〉0.05）。Cox比例风险模型显示,携带XRCC1 Arg/Gln基因型和XPD Lys/Gln基因型的患者中位生存时间（MST）最长35.5个月,但与其他基因型患者相比,MST差异无统计学意义（P〉0.05）。结论同时携带XRCC1 Arg/Gln和XPD Lys/Gln基因型的NSCLC患者,使用含铂方案化疗可能有更高的有效率和更长的生存期。但此结果仍需扩大样本进一步验证。     

在晚期非小细胞肺癌中XRCC1和XPD基因多态性的联合和铂类化疗的关系

目的探讨DNA修复基因XRCC1和XPD两种基因多态性的联合与接受铂类治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床疗效及生存时间的关系。方法对接受铂类治疗的108例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者,利用聚合酶链反应（PCR）结合限制性片段长度多态性（RFLP）来检测XRCC1第399位点和XPD第751位点基因多态性,通过电话随访等方式获得患者的生存状态,以STATA软件分析比较基因多态性与铂类化疗疗效及生存时间的关系。结果在所有接受含铂药物治疗的患者中,化疗总有效率为21.6%。携带XRCC1 Arg/Gln基因型和XPD Lys/Gln基因型的患者有更高有效率（33.33%）,但此类患者与其他各种基因型患者相比,化疗有效率的差异无统计学意义（P〉0.05）。Cox比例风险模型显示,携带XRCC1 Arg/Gln基因型和XPD Lys/Gln基因型的患者中位生存时间（MST）最长35.5个月,但与其他基因型患者相比,MST差异无统计学意义（P〉0.05）。结论同时携带XRCC1 Arg/Gln和XPD Lys/Gln基因型的NSCLC患者,使用含铂方案化疗可能有更高的有效率和更长的生存期。但此结果仍需扩大样本进一步验证。     

ⅢA期非小细胞肺癌手术前后化疗比较

目的：通过病例对比，研究手术前新辅助化疗及手术化疗对改善ⅢA期非小细胞肺癌患生存率的影响。方法：ⅢA期非小细胞肺癌患62例A组（32例）术前给予新辅助化疗，B组（30例）术后行辅助化疗，结果：中位生存时间A组29mo,B组27mo,A组1a生存率81．2％（26／32），2a生存率46．8％（15／32），3a生存率37．5％（12／32）；B组分别为83．3％（25／30），46．6％（14／30）和33．3％（10／30），A、B组相应指标比较，均无显性差异（P＞0．05），结论：术前新辅助化疗并不能改善ⅢA期非小细胞肺癌患术后1，2和3a生存率。     

XRCC1?PARP1和APE1多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系

目的:探讨碱基切除修复系统(BER) 3个重要基因——X线修复互补基因(XRCC1)?多(ADP核糖)聚合酶(PARP1)及脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶(APE1)的单核苷酸多态性(SNPs)与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者铂类药物化疗疗效的相关性?方法:对151例接受以铂类药物为基础化疗的晚期NSCLC患者进行临床疗效评价?采用TaqMan 探针法对XRCC1 G28152A(Arg399Gln)?XRCC1 C26304T (Arg194Trp)?PARP1 T2444C (Val762Ala)及APE1 T1349G (Asp148Glu)多态性位点进行基因型分析?比较不同基因型与铂类药物化疗效果之间的关系?结果:XRCC1 G28152A多态性与铂类化疗敏感性密切相关,GA杂合型患者临床受益率明显高于野生型,其化疗有效率为GG野生型的2.85倍(调整的OR=2.85, 95%CI:1.291~6.277, P < 0.05);至少携带1个变异等位基因A的患者(GA/AA)临床受益率为GG野生型携带者的2.48倍 (调整的OR=2.48, 95%CI:1.330~6.075, P < 0.05)?XRCC1 26304位点及PARP1 2444位点的突变纯合基因型携带者,其化疗有效率都明显下降,XRCC1 26304的TT基因型有效率是CT/CC基因型的0.36倍(调整的OR=0.36, 95%CI:0.040~3.298),PARP1 2444 CC基因型有效率是CT/TT基因型的0.37倍(调整的OR=0.37, 95%CI:0.118~1.170),但均未见有统计学差异?未发现APE1 T1349G多态性与铂类化疗疗效之间存在关联?结论:BER修复通路XRCC1 G28152A多态性与晚期NSCLC 患者铂类药物化疗临床受益相关,XRCC1 28152位点基因型检测有可能作为晚期NSCLC铂类化疗敏感性的预测指标?     

依托泊苷与顺铂同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的研究同步放化疗对局部晚期非小细胞肺癌的疗效及毒副反应。方法54例局部晚期非小细胞肺癌患者随机分为同步放化疗组（同步组）和单纯放疗组（单放组）。两组放疗方法相同，均采用常规分割放疗，每次2．0Gy，每周5次，肿瘤灶总量为60～70Gy。同步放化疗组采用EP方案化疗，第1天开始行放射治疗，化疗2个周期。结果两组患者全部完成治疗计划，同步组CR25．9％，PR51．8％，CR＋PR77．7％；单放组CR7．4％，PR48．1％，CR＋PR55．5％；1、2、3年生存率同步组为56．4％、26．1％、13．8％；单放组为32．2％、17．9％和7．1％（P〈0．01）。同步组和单放组的中位生存时间分别为14个月和8个月（P〈0．05）。结论依托泊苷联合顺铂放化疗同步治疗局部晚期非小细胞肺癌有较好的疗效，可提高生存率。     

ERCC1、XPD和BRCA1基因多态与晚期非小细胞肺癌患者铂类药物化疗效果的相关性

目的探讨核苷酸切除修复系统(NER)的3个重要基因切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、着色性干皮病基因D(XPD)和乳腺癌易感基因1(BRCA1)的单核苷酸多态性(SNPs)与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者铂类药物化疗效果的相关性。方法对124例接受含铂类药物化疗的晚期NSCLC患者进行临床疗效评价。采用TaqMan探针法对ERCC1Asn118Asn(rs11615)、XPD Lys751Gln(rs13181)和BRCA1 Ser1613Gly(rs1799966)进行基因型分析。比较不同基因型与铂类药物化疗效果的关系。结果BRCA1 Ser1613Gly遗传多态与铂类药物化疗临床受益显著相关(P=0.014),携带Gly等位基因的患者临床受益率明显高于野生型患者(P=0.006)。没有发现ERCC1 Asn118Asn和XPD Lys751Gln与临床受益的相关性。这3个基因多态存在一定联合作用,携带变异等位基因(ERCC1 T,XPD Gln和BRCA1 Gly)的数目越多,化疗临床受益率越高(P=0.036)。结论NER系统中的BRCA1 Ser1613Gly遗传多态与晚期NSCLC患者铂类药...