多环芳烃相关代谢酶CYP1A1和GSTP1基因多态性与不良孕产史的关系

目的 分析多环芳烃细胞色素P450 1A1(CYP1A1)、谷胱肽转移酶P1(GSTP1)代谢酶基因多态性与不良孕产史的关联。方法 回顾性研究2018年1月至2020年1月接诊的618例有不良孕产史的孕产妇,将其设为作为研究组,选定同期600例健康孕妇作为健康组,对比2组CYP1A1、GSTP1基因多态性,对比2组孕前体质量指数(BMI)、不良孕产史次数、是否服用叶酸、是否存在有害因素接触史、有无妊高症、妊娠糖尿病,Logistic回归分析不良孕产史传统影响因素与CYP1A1、GSTP1基因多态性的关系。结果 CYP1A1 MspI基因型GG比例研究组(80.26%)高于健康组(54.50%),CYP1A1 MspI基因频率分布2组比较,差异有统计学意义(P<0.05,95%CI:0.738～0.938)。研究组GSTP1 SnaBI基因型GG比例(52.43%)高于健康组(44.33%),2组GSTP1 MspI基因频率分布对比,差异有统计学意义(P<0.05),95%CI:0.744～0.928)。Logistic回归分析不良孕产史的独立危险因素是CYP1A1、GSTP...     

细胞色素氧化酶CYP 1A2基因多态性与物质代谢和癌症发生相关性的研究进展

细胞色素氧化酶CYP 1A2亚家族是近年来药物代谢研究领域较受关注的热点之一。该酶具有高度的个体间差异,并参与多种临床药物以及环境致癌物质的代谢,与癌症、炎症、心肌梗塞等疾病的发病易感性相关。CYP 1A2具有抗氧化作用;CYP 1A2基因多态性和表型差异的研究,可用于评价临床药物治疗效果;探针药物的应用是研究CYP 1A2活性的主要方法;人源化CYP 1A2转基因动物模型,是癌症发生研究中、新的研究手段。     

肺癌患者与非肺癌人群CYP1A1基因MspⅠ位点多态性

目的:研究肺癌患者和正常人群CYP1A1基因MspⅠ位点的多态性。方法:应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态技术对47例肺癌患者和94例非肺癌的基因型进行分析。结果:肺癌患者和非肺癌的CYP1A1基因A型(野生型)、B型(杂合型)和C型(突变型)在病例组的携带率分别为51.1%、40.4%和8.5%,对照组则分别为45.7%、39.4%和14.9%。经统计学检验,两组间差异无显著性(P>0.05),携带杂合型及纯合突变基因型(w/m,m/m)的个体患肺癌的危险性与CYP1A1基因MspⅠ多态性无相关性(OR=0.49,95%CI=0.15～1.56,P>0.05)。结论:CYP1A1基因MspⅠ多态性与肺癌发生无明显相关性。     

酒精性肝损伤大鼠细胞色素P450 CYP2E1和细胞色素P450 CYP3A的代谢活性

目的观察酒精性肝损伤对大鼠细胞色素P450CYP3A(CYP3A)和细胞色素P450CYP2E1(CYP2E1)代谢活性的影响。方法采用ig给予白酒制备大鼠酒精性肝损伤模型,检测血清中谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)活性,采用HE染色法光镜下观测酒精对肝脏损伤程度。大鼠ip给予CYP3A探针药物咪达唑仑10mg·kg-1或ig给予CYP2E1探针药物氯唑沙宗50mg·kg-1后,采用高效液相色谱法测定不同时间点大鼠血浆中咪达唑仑和氯唑沙宗的血药浓度,并应用3P87软件计算其药代动力学参数,以考察CYP2E1和CYP3A的代谢活性的变化。大鼠ig给予氯唑沙宗80mg·kg-1后,热板方法测定大鼠添足次数和添足反射潜伏期。结果酒精性肝损伤可致大鼠肝小叶结构不清,肝索排列紊乱,肝细胞体积增大,呈弥漫性中度水变性,肝窦受压,大部分肝细胞胞浆内见大小不等的脂肪空泡;与正常对照组相比,酒精性肝损伤组大鼠GPT和GOT活性分别增加了16.0%和20.0%(P<0.05,P<0.01)。酒精性肝损伤致大鼠CYP2E1对探针药物氯唑沙宗的代谢活性增强,AUC,t1/2和cmax分别降低了38.0%,30.5%和35.0%(P<0.05);酒精肝损伤组大鼠氯唑沙宗镇痛效果明显降低;酒精性肝损伤致大鼠CYP3A对探针药物咪达唑仑的代谢活性增强,AUC,t1/2和cmax分别降低了122.6%,54.9%和56.9%(P<0.01,P<0.05)。结论酒精性肝损伤可使大鼠CYP2E1和CYP3A代谢活性增强。     

抗结核药与辛伐他汀联用致肝损伤的特征及其机制研究

目的:研究抗结核药与辛伐他汀联用致肝损伤的特征及发生肝损伤的可能机制。方法:取SPF级8周龄SD大鼠80只,♂♀各半;将其随机分为4组,即对照组(空白)、辛伐他汀组、异烟肼+利福平+吡嗪酰胺(HRZ)组和联用药组(辛伐他汀+HRZ);按人-鼠间药物剂量换算,分别给予大鼠相应药物灌胃给药,于给药后10,35和55 d处死大鼠,处死前取股动脉血检测肝功能各指标如总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP);制作CYP3A4及CYP2E1免疫组化染色,观察CYP3A4及CYP2E1在肝脏的蛋白表达情况,最后做肝组织切片并于不同倍数电镜下观察肝细胞亚显微结构和细胞器(organelle)的损伤情况。结果:联用药组和辛伐他汀组血清TBIL、DBIL及IBIL在第10天,第35天和第55天时与对照组比较其差异有统计学意义(P<0.05);联用药组、HRZ组CYP3A4和CYP2E1免疫组化在用药后不同时间段均呈现阳性表达物,对照组及辛伐他汀组阳性表达物较少;肝细胞亚显微结构观察示滑面内质网增生、线粒体肿胀、脂滴堆积、胆管阻塞等。结论:抗结核药与辛伐他汀联用加重大鼠肝脏损伤,且随着时间延长,肝损伤进一步加重,以胆汁淤积型肝损伤为主,尤其是♀大鼠;推测肝损伤加重可能与药物联用后诱导CYP3A4及CYP2E1表达,加速毒性物质产生以及部分药物阻碍胆红素、胆汁酸排泄有关。     

广东部分地区健康人群GSTP1基因多态性研究

目的 了解谷胱甘肽-S-转移酶P1(GSTP1)基因多态性在广东省部分地区健康人群中的分布规律。方法 应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测广东省粤语言地区224名健康人GSTP1基因型。应用SPSS软件进行统计分析。结果 在所调查人群中野生纯合子GSTP1 ^*A^*/A基因型的频率为66．5％(149／224)；杂合子GSTP1 ^*A/^*G在人群占26．8％，突变纯合子GSTP1 ^*G/^*G占6．7％。经检验这种分布在不同性别、职业、地区以及生活方式人群中的分布均衡。结论 二分类Logistic回归分析结果显示，高血压、冠心病、脑卒中、肺癌及鼻咽癌等家族史在人群中的发生与人群GSTP1不同基因型的分布无显著相关关系。     

细胞色素氧化酶CYP1A2基因多态性及其对代谢的影响

肝脏微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶系统。此酶系统的作用模式是从辅酶Ⅱ及细胞色素b5获得2个H^ ，另外接受1个氧分子，其中1个氧原子使药物羟化，另1个氧原子与2个H^ 结合成水，故又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。P450酶系成员众多，是一个超家族,依次分类为家族(阿拉伯数字表示)、亚或次家族(大写英文字母表示)和酶个体(阿拉伯数字编序)3级。     

UGT2B7基因多态性与抗结核药物性肝损伤的相关性分析

目的 探讨UGT2B7基因多态性与抗结核药物性肝损伤(ADIH)易感性之间的关系.方法 在2012年9月到2013年3月唐山市结核病医院确诊并接受规范抗结核治疗的结核病患者中选取发生肝损伤的182例结核病患者为病例组,未发生肝损伤的193例患者为对照组.对两组患者进行流行病学调查、提取DNA、鉴定基因型并进行统计学分析.结果 UGT2B7基因第268位点突变型杂合子AG和802位点突变型杂纯合子TT携带者发生抗结核药致肝损伤的危险性高于野生型携带者,差异有统计学意义(P＜0.01);在调整了个别不相关因素的影响后,UGT2B7 268和802位点的基因多态性与抗结核药致肝损伤的发生仍显著相关.结论 UGT2B7的-268和802位点基因多态性与抗结核药物性肝损伤具有相关性.     

地非三唑对大鼠肝细胞细胞色素P450 CYP1A1/2的诱导作用

目的试从mRNA表达水平阐明地非三唑对鼠肝微粒体中细胞色素P450 CYP1A1/2的诱导机制。方法给SD大鼠腹腔注射地非三唑,采用Tr-izol法提取大鼠肝脏RNA,用RT-PCR测定经地非三唑处理1,2及4d的鼠肝中细胞色素P450 CYP1A1,CYP1A2 mRNA的表达水平。结果地非三唑处理不同时间的鼠肝细胞中细胞色素P450CYP1A1,CYP1A2 mRNA的表达水平比空白对照组明显增加,空白对照组CYP1A1吸光度比值为0.270±0.040,诱导1,2及4d的吸光度比值分别为0.343±0.055,0.417±0.045及0.603±0.083;空白对照组的CYP1A2吸光度比值为0.613±0.189,而诱导1,2及4d的吸光度比值分别为1.510±0.226,3.057±0.518及4.120±0.458。随着诱导时间的增加,细胞色素P450 CYP1A1及CYP1A2 mRNA的表达也逐步增加,诱导时间与表达水平之间存在一定的线性关系,相关系数分别为0.9984和0.9563。结论地非三唑对细胞色素P450 CYP1A1/2 mRNA表达具有诱导作用。     

地非三唑对大鼠肝细胞细胞色素P450 CYP1A1/2的诱导作用

目的 试从mRNA表达水平阐明地非三唑对鼠肝微粒体中细胞色素P450 CYP1A1/2的诱导机制。方法 给SD大鼠腹腔注射地非三唑，采用Trizol法提取大鼠肝脏RNA,用RT-PCR测定经地非三唑处理1, 2及4 d的鼠肝中细胞色素P450 CYP1A1, CYP1A2 mRNA的表达水平。结果 地非三唑处理不同时间的鼠肝细胞中细胞色素P450 CYP1A1, CYP1A2 mRNA的表达水平比空白对照组明显增加，空白对照组CYP1A1吸光度比值为0.270±0.040, 诱导1, 2及4 d的吸光度比值分别为0.343±0.055, 0.417±0.045及0.603±0.083；空白对照组的CYP1A2吸光度比值为0.613±0.189, 而诱导1，2及4 d的吸光度比值分别为1.510±0.226, 3.057±0.518及4.120±0.458。随着诱导时间的增加，细胞色素P450 CYP1A1及CYP1A2 mRNA的表达也逐步增加，诱导时间与表达水平之间存在一定的线性关系,相关系数分别为0.9984和0.9563。结论 地非三唑对细胞色素P450 CYP1A1/2 mRNA表达具有诱导作用。     

吸烟人群细胞色素P4501A1和谷胱甘肽-S-转移酶M1的基因型

采用分子流行病学的方法 ,研究吸烟人群细胞色素 P450 1 A1基因 (CYP1 A1 )和谷胱甘肽 - S-转移酶 M1基因 (GST M1 )的多态性特征 .吸烟人群与同性别及同年龄 (年龄 <2周岁 )健康人群一对一配对 .提取血液基因组 DNA. PCR扩增 CYP 1 A1Exon7位点片段和 GST M1部分片段 .限制性酶切片段长度多态性 (RELP)分析 P450 1 A1片段和GST M1片段多态性特点 .结果显示吸烟组人群中CYP 1 A1 Exon 7Val/Val型 (mm型 )人群数增高 ,并有统计学差异 .吸烟组人群中 :GST M1缺失人群数略有升高 ;CYP1 A1 wm型人群数略有升高 ;CYP 1 A1 wm型 +mm型人群数略有升高 ,但这些变化均无统计学意义     

CYP1A1基因cDNA全长的T载体克隆及序列分析

目的构建含KpnI、XhoI双酶切位点的人细胞色素(CYP1A1)基因cDNA全长的pGEM-T载体,为以后的亚克隆和毒理学研究提供实验材料。方法从培养的人乳腺癌细胞(MCF-7)中抽提总RNA,RT-PCR扩增CYP1A1基因cDNA全长,与pGEM-T载体连接后转化DH5α,筛选阳性克隆,抽提重组质粒并进行PCR及酶切鉴定,再行测序分析。结果重组质粒pGEM-T-1A1 PCR后获得了1 568 bp产物,酶切鉴定证实目的片段成功插入至pGEM-T,测序分析也进一步证明了目的片段与GeneBank中CYP1A1mRNA的序列同源性为99.9%。结论成功地构建了含CYP1A1基因cDNA全长区域的T载体。     

吸烟人群细胞色素P4501A1和谷胱甘肽-S-转移酶M1的基因型

采用分子流行病学的方法,研究吸烟人群细胞色素P450 1A1基因(CYP 1A1)和谷胱甘肽-S-转移酶M1基因（GST M1）的多态性特征.吸烟人群与同性别及同年龄（年龄<2周岁）健康人群一对一配对. 提取血液基因组DNA. PCR扩增CYP 1A1 Exon 7位点片段和GST M1部分片段. 限制性酶切片段长度多态性（RELP）分析P450 1A1片段和GST M1片段多态性特点. 结果显示吸烟组人群中CYP 1A1 Exon 7 Val/Val型（mm型）人群数增高,并有统计学差异. 吸烟组人群中：GST M1缺失人群数略有升高;CYP 1A1 wm型人群数略有升高;CYP 1A1 wm型＋mm型人群数略有升高,但这些变化均无统计学意义.     

抗结核药物性肝损害与CYP2E1和GSTM1基因多态性的相关性研究

目的:分析抗结核药物性肝损害(ADIH)与细胞色素P450酶(CYP)2E1和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)M1基因多态性的相关性,并探讨其易感因素。方法:选择我院2011年10月-2015年6月收治的我国南方汉族肺结核住院患者91例,根据治疗过程中是否出现ADIH将其分为ADIH组(34例)和无ADIH组(57例);抽取患者外周静脉血,分别采用聚合酶链式反应(PCR)和多重PCR法检测其CYP2E1和GSTM1基因多态性,采用Logistic回归分析考察ADIH的易感因素。结果:所有患者CYP2E1基因型均为c2/c2型(100%);GSTM1基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。ADIH组GSTM1(+/-)基因型患者有9例(26.5%),GSTM1(-/-)基因型患者有25例(73.5%),差异有统计学意义(P<0.05);无ADIH组GSTM1(+/-)基因型患者有17例(29.8%),GSTM1(-/-)基因型患者有40例(70.2%),差异有统计学意义(P<0.05);但GSTM1(+/-)和(-/-)基因型在两组患者中的分布差异均无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析结果显示,患者性别、年龄、体质量指数和GSTM1基因型与ADIH均无相关性(P>0.05)。结论:患者性别、年龄、体质量指数和GSTM1基因型可能与ADIH无关。由于仅检出1种CYP2E1基因型,尚无法判断其多态性与ADIH的相关性。     

CYP3A4,CYP3A5,MDR1基因多态性与他克莫司个体间差异相关性的研究进展

他克莫司是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素,主要通过细胞色素P450(如CYP3A4和CYP3A5等)代谢,由P-糖蛋白进行转运。越来越多的研究发现CYP3A4,CYP3A5酶及P-糖蛋白的某些基因多态性可以影响他克莫司的药代和药效。现就CYP3A4,CYP3A5及P-糖蛋白的基因变异与他克莫司个体间差异相关性研究进行综述。     

CYP3A5基因多态性与肿瘤耐药和治疗的相关性研究现状

目的:本文通过整理分析有关CYP3A5的研究成果,对CYP3A5作综述分析,为临床联合用药的选择和个体化治疗提供参考及理论基础。方法:从CYP3A5基因的多态性、CYP3A5与肿瘤耐药和治疗的相关性等方面阐述该酶的多态性研究现状和肿瘤耐药机制。结果:CYP3A5是CYP3A亚家族最主要的肝外分布形式,其底物众多,基因多态性复杂,变异性强,个体差异大,在药物的相互作用中发挥至关重要的作用,并与肿瘤化疗耐药密切相关。结论:用药前的基因检测将成为临床个体化治疗的趋势;进口药于我国上市前应进行以中国人为对象的临床试验;导入基因以降低肿瘤耐药的治疗方案将继续被关注。     

泰特对乙肝病毒携带者服用抗结核药致肝损伤的预防

目的探讨还原性谷胱甘肽对乙肝病毒携带者服用抗结核药致肝损伤的预防作用。方法108例服用抗结核药的乙肝病毒携带者分成2组，A组58例在服用抗结核药时加用TAD1．2g静滴，B组50例仅服用抗结核药。结果A组肝损伤发生率为7．1％，B组42．3％；A组无病例出现中途停药，B组共有7例中途停药；A组临床症状、体征变化及肝功能指标明显好于B组。结论还原性谷胱甘肽对乙肝病毒携带者服用抗结核药致肝损伤有较好的预防作用。     

CYP450基因多态性对口服降糖药药动学的影响

介绍了近年来细胞色素P450酶系基因多态性对口服降糖药药动学影响的相关研究,重点指出CYP 2C9*3可能显著降低酶活性,降低药物清除率,升高血药浓度,从而可能改变药效,说明了依基因型调整药物剂量的个体化治疗的必要性。     

中国汉族人群中CYP3AP1基因型与CYP3A活性的相关性研究

目的:研究中国汉族人群中CYP3AP1基因型的分布特征及其与CYP3A活性的相关性.方法:以口服7.5mg咪哒唑仑后1小时血浆中1′-羟化咪哒唑仑与咪哒唑仑的比值作为CYP3A活性的衡量指标,测定191名中国汉族健康受试者的CYP3A活性,并利用多聚酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对已知CYR3A活性受试者的DNA进行CYP3AP1基因分型.结果:CYP3AP1不同基因型个体的CYR3A活性存在显著差异(P<0.05).A_(-44)等位基因纯合子个体的CYP3A活性低于A_(-44)G杂合子,而G_(44)等位基因纯合子个体的CYP3A活性最高.结论:CYP3AP1基因型与体内CYP3A活性的增加存在相关性.