二乙烯三胺多齿配体的合成及DNA的切割活性

为了得到具有核酸切割功能的人工核酸酶, 设计合成了二乙烯三胺单齿、双齿、四齿配体, 目标化合物的结构经红外、核磁氢谱、碳谱和电喷雾质谱确认。在磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液中对质粒DNA切割活性的初步实验结果表明: 在多齿配体的锌 (II) 配合物存在下, 37 ℃保温48 h后, 质粒DNA由Form I断裂为Form II, 即合成的目标化合物有明显的切割活性。通过T4连接酶实验证明了目标化合物对DNA的切割为水解切割机制。     

三联吡啶铂（II）配合物的合成及其自组装性质研究

铂金属配合物因其卓著的疗效已迅速发展为临床治疗癌症的重要药物,本文设计并合成了三联吡啶铂（II）配合物1,通过核磁及质谱等实验表征了目标分子的结构,通过温度依赖性核磁、溶剂依赖性紫外可见光谱等实验证明了酰胺分子间的氢键、π-π堆积以及Pt-Pt金属-金属相互作用是配合物1在自组装过程中的主要驱动力,通过透射电镜观测到组装体的形貌为单分子纳米纤维结构,该研究有利于阐明铂类化合物的自组装行为与其抗癌活性的联系性。     

樟脑胺氯乙酸铂对DNA模板的影响

本文报道樟脑胺氯乙酸铂(camphoramine chloroacetic platinum,CCP)对DNA模扳的影响。采用同位素、紫外光谱,粘度测定等技术,分析和讨论了CCP与DNA结合方式和对DNA二级结构的影响。结果表明,CCP可能以顺式双配位基形式与DNA发生共价结合,产生链内及链间交联,从而损伤了DNA模板,使DNA对碱及温度的敏感性增加,分子变短,粘度下降,最终抑制了DNA复制。     

抗癌药物卡铂与DNA分子相互作用的原子力显微镜研究

目的:本论文主要研究抗癌药物卡铂在体外与长度为1341bp的DNA链相互作用的机理。运用原子力显微镜来直接观察卡铂和DNA分子作用后引发的DNA的结构、形貌和长度的变化,来阐明卡铂和DNA的作用方式。方法:卡铂和DNA分子首先在溶液中相互作用,然后取少量作用后的溶液用于原子力显微镜的观察。结果:卡铂与DNA相互作用后,DNA链发生弯曲,长度缩短,且随着浓度提高,长度缩短程度变大。     

铂(Ⅳ)类配合物的合成及其抗肿瘤活性

目的寻求高效低毒的新一代铂类抗肿瘤药物。方法以六氯合铂 (Ⅳ )酸钾 (K2 PtCl6)为原料 ,设计合成了一系列顺铂 (cisplatin)类似物 ,将其依次氧化、酰化 ,合成了 11个新型铂 (Ⅳ )类配合物 ,结构通式为 :PtCl2 (OR1) 2 (NH2 R) 2 。并以溴化乙锭 (Etd)为荧光探针 ,通过配合物与DNA相互作用而引起体系的荧光变化 ,测定最大荧光淬灭百分率 (Rm) ,计算结合常数Km ,由此推测配合物抗癌活性。结果所合成铂 (Ⅳ )配合物的化学结构由元素分析和光谱分析所证实 ,其中 7个化合物 (6c～ 6e ,7c～7f)尚未见文献报道。试验测得受试配合物Rm值和Km计算值均较顺铂低 ,其活性顺序为 :顺铂 >6a >6c>6d。结论铂 (Ⅳ )配合物是一类具有重要研究价值和开发前景的抗肿瘤剂。     

新型铂类抗癌配合物斑蝥酸铂的水合动力学研究

用电导法研究了 3种新型铂类抗癌配合物斑蝥酸铂〔A2 Pt(C8H8O5) :A =NH3,(CH3) 2 CH2 NH2 ,CH3NH2 〕的水合动力学 ,结果表明 ,斑蝥酸铂配合物在水溶液中会发生水合反应 ,该反应近似符合一级反应速率方程 .它们的水合动力学常数分别为 :1 42× 10 -5,5 34× 10 -6,7 11× 10 -6min-1.     

铂类抗肿瘤配合物的研究进展

铂类药物因抗癌谱广、疗效显著而在临床中被广泛使用。自1978年顺铂应用于临床以来,卡铂、奥沙利铂相继被美国FDA批准,乐铂、奈达铂和依铂分别在中国、日本以及韩国上市。然而,铂类药物的毒副作用和耐药性大大限制了其应用和开发。为提高铂类药物的疗效以及克服其缺陷,大量的新型铂类配合物被设计合成,并在不同阶段开展疗效试验。除与顺铂类似的铂（Ⅱ）配合物之外,近年来作为前药的铂（Ⅳ）配合物也被广泛研究。从铂（Ⅱ）配合物和铂（Ⅳ）配合物2个方面,总结近年来铂类抗肿瘤配合物取得的研究进展,并对配体的选择与配合物设计、作用机制、抗肿瘤效果以及临床应用前景进行概述,以期对今后的新药开发和临床应用有所裨益。     

二叔丁基二氯化锡与含氮配体的配合物的合成、表征和体外抗癌活性研究

本文报道了一系列二叔丁基二氯化锡与含氮配体的配合物的合成和光谱表征,并对这些配合物的红外光谱和核磁共振氢谱进行了讨论,这些配合物抑制Ehrlich腹水癌的体外活性高于阿克拉霉素A,这些配合物抑制P388淋巴白血病的体外活性强于顺铂,同时这些配合物对SGC7901胃腺癌有一定的体外抑制作用。     

基于受体配体结合技术研究酸枣仁镇静催眠活性成分

目的利用受体配体结合法探索酸枣仁中镇静催眠的活性成分,以及该成分的镇静催眠作用机制与苯二氮卓受体的关系。方法首先,对酸枣仁中的化学成分进行乙醇粗提;其次,制备Wistar大鼠脑组织匀浆液;根据受体-配体结合原理,采用体外饱和分子竞争的方法,利用高浓度的地西泮作为阳性竞争药,竞争低浓度的酸枣仁中可与脑组织中苯二氮卓受体结合的配体化合物;收集这些镇静催眠有效化合物,利用HPLC和LC-MS方法对酸枣仁与脑组织孵育提取化合物、地西泮与脑组织孵育提取化合物、地西泮+酸枣仁与脑组织孵育提取化合物进行谱图表征差异性分析鉴定,以确认被地西泮竞争置换出的酸枣仁中的有效镇静催眠化合物。结果 HPLC检测结果显示,与地西泮组、酸枣仁+地西泮组对比,酸枣仁作用组在出峰时间2.71min和46.87min处出现特殊峰。LC-MS检测结果表明,酸枣仁中与苯二氮卓受体结合的配体化合物分别为274.28 m/z、453.34 m/z、496.34 m/z和608.38 m/z,根据酸枣仁指纹图谱的比对这些化合物可能是脂肪酸类物质和三萜类化合物。结论利用受体配体结合技术的原理,结合HPLC和HPLC-MS分析技术研究酸枣仁中镇静催眠活性成分,实验结果发现,酸枣仁中镇静催眠的活性成分可能是脂肪酸类物质棕榈酸(palmitic acid,C_(16)H_(32)O_2)、三萜类化合物麦珠子酸(alphitolic acid,C_(30)H_(48)O_4)和斯皮诺素(spinosin,C_(28)H_(32)O_(15)),这3种化合物由于与地西泮竞争结合苯二氮卓受体,可能具有类似的镇静催眠作用,这为进一步开发新型镇静催眠药奠定了理论基础。     

多吡啶钌配合物[(Phen)_2Ru(dppz)](PF_6)_2的抗菌活性及机制研究

目的研究多吡啶钌配合物[(Phen)_2Ru(dppz)](PF_6)_2的抗菌活性,并进一步探讨其作用机制。方法采用最小抑菌浓度(MIC)以及最小杀菌浓度(MBC),测定无机配合物[(Phen)_2Ru(dppz)](PF_6)_2的抗菌活性。为了阐明其抗菌机制,首先利用配合物自身荧光特性和核酸染料对DNA的竞争性结合所导致的荧光强度变化,以确定配合物与DNA的结合能力;然后通过DNA凝胶电泳,检测配合物与细菌基因组DNA结合后产生的效果以检测抗菌活性的机制。结果多吡啶钌配合物[(Phen)_2Ru(dppz)](PF_6)_2对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌具有较强的抗菌活性,最小抑菌浓度达0.2~0.4 g·L~(-1)。荧光检测显示,配合物能够与细菌DNA发生结合,以此为基础,配合物能够干扰细菌的转录过程,抑制细菌生长。结论本研究证明了多吡啶钌配合物[(Phen)_2Ru(dppz)](PF_6)_2的抗菌活性及作用机制,为其进一步开发奠定了基础。     

新型抗癌铂配合物的高效液相色谱分析

目的:建立新型抗癌铂配合物顺式-3,5二异丙基水杨酸根-(1R,2R环己二胺)合铂(Ⅱ)(cis-3,5-dii- sopropylsalylic cyelohexanodiaminoplatinum(Ⅱ),LSPt-DACH)的HPLC分析方法,并应用于其油水分配系数losP的测定。方法:色谱条件:色谱柱Kromasil C_(18)(250 mm×4．6 mm,5μm)反相柱,流动相为甲醇-10 mmol·L~(-1)醋酸铵溶液(70:30),检测波长315 nm,流速1．0 mL·min~(-1),柱温28℃。结果:线性范围0．05～0．60μg,相关系数r=0．999 9;精密度和稳定性良好。LSPt-DACH的油水分配系数10gP值为2．72。结论:所建立的方法简单、灵敏,可作为LSPt- DACH的含量测定方法。     

1,1-环戊二羧酸环己二胺合铂(II)的合成与抗肿瘤活性研究

目的 合成一种新的抗肿瘤铂络合物(QLNC-801)——1,1-环戊二羧酸环己二胺合铂(II)。方法 以左旋-反式-1,2-环己二胺和四氯亚铂酸钾为原料、水为溶剂,在室温下反应合成左旋-反式-1,2-环己二胺-顺式二氯合铂(2);以四丁基溴化铵为相转移催化剂,丙二酸二乙酯与1,4-二溴丁烷在碱性条件下反应生成1,1-环戊二羧酸二乙酯,再经水解生成1,1-环戊二羧酸(3),3 在弱碱性条件下与硝酸银反应生成1,1-环戊二羧酸银(4);2 和 4 在水中,于40~50 ℃反应生成目标化合物 QLNC-801。以卡铂和奥沙利铂为阳性对照药,对目标化合物进行体外细胞毒活性和体内抗肿瘤活性进行评价。结果与结论 目标化合物的合成总收率为36%,其结构经元素分析、质谱和核磁共振氢谱等确证;体外对人胃癌 SGC7901、人结肠癌 HT29 和人肺癌 A549 的 IC₅₀值分别为7.8、31、25 μmol·L^-1;体内试验以13、26、52 mg·kg^-1 剂量给药后对小鼠 Lewis 肺癌移植瘤的抑瘤率分别为 52.7%、69.5%和 86.7%,对小鼠结肠癌 C₃₈ 的抑瘤率为 44.3%、70.6%和75.7%,体外细胞毒活性和体内抗肿瘤活性与奥沙利铂相当,毒副作用相对较低。目标化合物的合成工艺稳定、操作简便。     

阿柔比星B结合DNA和体外抑制DNA依赖性RNA合成DNA碱基顺序选择性研究

采用荧光淬灭法和体外无细胞RNA合成系统研究了阿柔比星B结合DNA和抑制NA依赖性RNA合成的DNA碱基顺序选择性，结果表明阿柔比星B与小牛胸腺DNA，poly[d(1-T)]和poly[d(G-C)]有明显结合；结合RNA的活性小，与天然DNA的结合力较与变性DNA的结合力大，Scatchar分析显示阿柔比星B结合3种DNA的亲和性依次为poly[d(A-T)]>poly[d(G-C)]＞小牛胸腺DNA。同样，用大肠杆菌RNA多聚酶和大鼠肝细胞核游离RNA多聚酶实验均显示阿柔比星B的抑制力依次为poly[d(A-T)]>polyu[d(G-C)]>poly[d(I-C)]。上述结果证明抑制RNA合成的碱基顺序选择性与其结合DNA碱基顺序的选择性有关。     

顺铂对人肺癌LTEP-a-2细胞DNA损伤相关基因表达的影响

目的 研究顺铂对人肺癌LTEP-a-2细胞DNA损伤相关基因表达的影响.方法 应用CCK-8法检测顺铂对LTEP-a-2细胞增殖的影响.流式细胞术检测细胞周期和凋亡的改变,PCR检测DNA损伤相关基因表达的改变.结果 顺铂对LEP-a-2细胞的增殖呈抑制作用,细胞周期发乍改变,细胞被阻滞于G<,2>/M期,并诱导凋亡,PCBP4、TP73基因表达上调,DDB1、LIG1基因表达下调.结论 顺铂对LTEP-a-2细胞的DNA损伤相关基凶表达有影响,其作用与DNA损伤有关.     

生物相关配体钙（Ⅱ）配合物的药理活性研究进展

钙元素是与各种生命活动及其生化过程最为密切相关的金属元素之一,在生物化学和药物化学研究中占有重要的地位。但由于钙离子（Ca²⁺）拥有碱土金属饱和电子结构和硬酸的特点,导致其配位性能较弱,因此其配合物研究相对较少;与药理活性及其应用相关的钙（Ⅱ）配合物研究则更为鲜见。聚焦Ca²⁺显著的生物活性及潜在的药理活性,综述近年来有关钙（Ⅱ）配合物的合成及其药理活性和生物活性方面的研究进展;同时结合笔者所在课题组近期的相关研究结果,对新型氟喹诺酮类钙（Ⅱ）配合物在兽药领域的前期应用基础研究进行介绍,以期为进一步探讨和揭示钙（Ⅱ）配合物的药理活性和生理功能提供依据。     

咔啉类衍生物与小牛胸腺DNA的结合──结合方式及结合强度的测定(英文)

研究了六个咔啉类衍生物（ＣＢ１－６）与ＤＮＡ结合的方式，强度及与其抗肿瘤活性的关系。通过ＤＮＡ双螺旋结构的变化，包括粘度、３１ＰＮＭＲ、ＣＤ谱的测定及ＣＢ１－６在用ＤＮＡ滴定过程中，ｕｖ－Ｖｉｓ光谱的减色效应和化合物芳环质子的１ＨＮＭＲ谱的变化来阐明ＣＢ１－６与ＤＮＡ的结合方式；通过光谱法及微量量热测定了与ＤＮＡ的结合强度。测定数据表明结合强度与环的芳香性及取代基有很强的依赖性，此结果在生物测定中得到证实。     

新抗肿瘤药铂(Ⅱ),(Ⅳ)配合物的合成

目前,顺式二氯二氨合铂(Ⅱ)(cis-dichlorodiamine platinum,简称顺铂,cis-platinum,CDDP)已在国内外临床上广泛地应用,它对多种肿瘤均有良好的疗效。但因水溶性差,肾脏毒性大,临床应用受到一定的限制。因此,合成新的高效低毒广谱性铂抗肿瘤药物已成为近年来该研究领域的重要课题。     

新抗肿瘤药铂(Ⅱ),(Ⅳ)配合物的合成

The synthesis of sixteen new analogs of cis-platinum (CDDP) and seven known Pt analogs, as well as the antitumor activity of seven Pt analogs against solid sarcoma 180 are reported. The new congeners consist of Pt (Ⅱ) and Pt (Ⅳ) complexes containing primary amine ligands (eg· NH3, en, pren) with variable anionic ligands such as malonate and 2-substituted malonates. In the experimental antitumor activity tests, 7 new platinum complexes were given on days 1～7, 24 hours after implanted with 10⁶ cells of solid sarcoma 180 tumor and producedT/C (treated/control) value between 15～35% with less toxicity than the parent cisplatinum. The experimental data indicate that it is favorable to introduce certain hydrophilic groups into the platinum complexes, in the view of increasing their aqueous solubility and lowering their toxicity while retaining their effectiveness.