甲基化和去甲基化在肿瘤发生与治疗中的作用

传统观点认为,肿瘤发生、发展的主要机制是各种物理、化学、生物致癌因素造成DNA序列变异,从而导致细胞生长、分化失控,最终导致肿瘤的形成。近年来,随着研究的深入,人们发现DNA序列以外的调控机制异常在肿瘤的发生、发展过程中更为普遍,这种不依赖于DNA序列变化的可遗传的调控机制称为表观遗传学机制,该机制是与DNA突变无关的可遗传的表型变化,其中DNA甲基化是表观遗     

DNA甲基化与肿瘤发生及治疗

DNA甲基化对肿瘤相关基因表达的调控起重要的作用,肿瘤细胞中的基因甲基化异常主要表现为基因组整体水平的低甲基化、癌基因的低甲基化以及抑癌基因、错配修复基因等高甲基化等。近期,关于DNA甲基化在肿瘤的诊断、治疗及预后等方面的作用及意义的研究正深入展开。现综述肿瘤基因的异常甲基化及DNA甲基化在肿瘤临床中应用的研究进展。     

DNA甲基化与肿瘤发生及治疗

DNA甲基化对肿瘤相关基因表达的调控起重要的作用,肿瘤细胞中的基因甲基化异常主要表现为基因组整体水平的低甲基化、癌基因的低甲基化以及抑癌基因、错配修复基因等高甲基化等。近期,关于DNA甲基化在肿瘤的诊断、治疗及预后等方面的作用及意义的研究正深入展开。现综述肿瘤基因的异常甲基化及DNA甲基化在肿瘤临床中应用的研究进展。     

DNA甲基化与肿瘤发生,治疗的研究进展

肿瘤的发生是涉及多种遗传基因异常并最终导致细胞生长失控的病理过程。近来研究表明,在肿瘤细胞中常存在ＤＮＡ甲基化状态的改变。已知这种现象不仅可以导致某些抑癌基因发生致病性的点突变,而且可使一些生长抑制基因的表达受到抑制［１,２］。因此,与肿瘤的发生关系极大。现将这方面的研究进展作一综述。一　ＤＮＡ甲基化与基因突变胸嘧啶５位碳上加入一甲基基团即为ＤＡＮ甲基化,这是真核生物遗传物质化学修饰的一种方式。人类ＤＮＡ中大部分散在的ＣｐＧ二核苷酸甲基化状态。研究表明,ＤＮＡ甲基化与特定基因内ＣｐＧ位点上发生的…     

DNA甲基化在肿瘤诊断和治疗中的研究进展

DNA甲基化在基因表达调控、基因突变、细胞增殖、分化以及基因印迹等方面与肿瘤的发生发展有着密切的联系.抑癌基因的高甲基化和特异癌基因的低甲基化是目前肿瘤中DNA甲基化异常的主要形式.通过诱导癌基因和抑癌基因的DNA甲基化可抑制肿瘤的生长及癌基因的表达,是目前抗肿瘤治疗和诊断的新思路.本文就癌基因及抑癌基因的甲基化治疗和诊断在临床前的研究进展做一综述.     

自噬在肿瘤发生发展及治疗中的作用

自噬是真核细胞生长分化、功能发挥及死亡的重要调控机制,自噬异常与肿瘤等多种人类疾病的发生发展有关。在分子水平,自噬与细胞的凋亡、增殖信号相互作用,共同影响肿瘤细胞的存活与死亡。由于自噬主要起维持细胞生存的功能,抑制自噬就成为辅助肿瘤治疗的一个新方向;然而,抑制自噬后的肿瘤细胞又具有逃避死亡的潜在危险,而限制了这一疗法的应用。自噬与肿瘤的复杂关系正日益受到关注,揭示其分子机制必将对肿瘤治疗产生深刻的影响。     

细胞周期调控及其在肿瘤发生与治疗中的应用

细胞周期素(cyclin)和细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)是细胞周期调控的基本分子。CDK的活性依赖于cyclin的存在,cyclin-CDK复合体周期性装配、激活和降解是驱动细胞周期有序进行的基本分子机制。已经发现cyclin有11种:cyclin A-K,CDK有10种:CDK 1-10。但是在细胞周期过程发挥主要作用的只有:cyclin A、B、D和E,以及CDK1、2、4和6。CDK在大部分细胞中恒定表达,而cyclin的合成与降解仅仅发生在细胞周期的某一时相。cyclin与CDK装配成不同的复合体在细胞周期的不同时相发挥作用,保证细胞周期有序进行。     

FHIT基因甲基化与肿瘤发生的关系

ＤＮＡ启动子区域甲基化是人类多种肿瘤发生中常见的基因后成事件[1] 。在正常组织中 ,基因ＣｐＧ岛都是以非甲基化形式存在的 ,仅在胚胎发育、基因沉默、基因组印记、Ｘ染色体失活时 ,基因启动子区域的ＣｐＧ岛才有广泛的甲基化 ,而某些抑癌基因启动子ＣｐＧ岛被重新甲基化后 ,可使这些基因失活 ,从而导致肿瘤的发生。据估计 ,每一肿瘤中甲基化的ＣｐＧ岛数目平均可达 60 0个。ＦＨＩＴ基因的杂合性缺失在多种肿瘤中常见 ,但其另一等位基因抑制性突变却较少发生。1　抑癌基因甲基化机制的研究现状ＤＮＡ甲基化仅发生于ＣｐＧ岛。在人类基因…     

DNA甲基化与肿瘤免疫逃逸：作用机制与治疗研究现状

肿瘤免疫逃逸是肿瘤恶性进展的关键阶段,也是肿瘤免疫治疗所面临的一个主要挑战。研究表明,DNA甲基化可通过 影响肿瘤抗原、MHCⅠ类分子、免疫检查点分子和免疫基因的表达,以及巨噬细胞的募集和极化介导肿瘤免疫逃逸的发生与进 展,是肿瘤有前途的治疗靶点。目前,DNA去甲基化药物在肿瘤治疗领域的应用取得了新的进展,包括与免疫检查点抑制剂 （ICI）、其他免疫药物和化疗药物等的联合应用,以及纳米药物和肿瘤疫苗等多种新型药物的开发等。为促进DNA去甲基化药物 作为抗肿瘤药物的发展,本文探讨了DNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及DNA去甲基化药物在实验室与临床相关试验 研究现状,提出了改进措施和可能的研究方向。     

DNA甲基化与羟甲基化在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,也是导致女性癌症患者死亡的第二大凶手.近几年,我国乳腺癌的发病率逐年升高,并且患病年龄呈低龄化趋势.乳腺癌发病机制复杂,与多种因素有关,如年龄、家族史和基因变异.随着表观遗传学的发展,DNA的修饰在乳腺癌发生发展中有着重要的作用.文章对DNA甲基化及羟甲基化在乳腺癌中的研究进行综述.     

p73基因不同启动子区的甲基化状态在肿瘤发生发展中的作用

正p73基因是由学者Kaghad于1997年发现,因其转录表达具有不同功能的蛋白质异构体,在肿瘤发生、发展、预后等方面具有重要的意义。表观遗传学研究发现p73基因启动子区不同甲基化状态在肿瘤发生中起着不同的作用,现就p73基因DNA甲基化及其在肿瘤发生发展中作用机制作一简要综述。1 p73基因启动子区功能特性目前已发现p73基因含有两个启动子区p1和     

表皮生长因子受体在肿瘤发生和转移中的作用

表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）存在于除造血系统外的几乎所有组织中，是单链跨糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内区组成。具有酪氨酸蛋白的激酶活性，且ＥＧＦ及其它配基结合后，传递信号至细胞核内，调节基因的表达，而且ＥＧＦＲ与细胞转化有密切关系，在多种癌前病变和肿瘤中都有ＥＧＦ受体的表达，本文其结构，信号转导及其在肿瘤发生和转移中的作用作一概述。     

自噬在肿瘤发生、发展、治疗及预后中的作用

自噬在肿瘤细胞存活中扮演一把双刃剑的作用,它既可以促进细胞生存,也可以导致肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡。最近研究表明,自噬在肿瘤的发生、发展、治疗及预后中均扮演重要角色,并有可能成为肿瘤治疗的新途径。     

DNA甲基转移酶在肿瘤发生预后治疗中的作用

DNA甲基转移酶(DNMT)在多种肿瘤细胞中呈表达上调,异常表达的DNMT通过催化肿瘤抑制基因启动子区域CpG岛甲基化,引起抑癌基因甲基化失活,从而促进正常细胞向肿瘤细胞转化.研究表明,DNMT在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌等肿瘤细胞中呈表达丰度异常,且与肿瘤的发生呈明显相关性,并影响肿瘤预后.药物及靶向干扰可抑制DNMT的活性,可使甲基化的基因去甲基化复活,进而抑制肿瘤细胞生长,促进细胞凋亡.     

去泛素化酶在肿瘤发生中的作用

泛素-蛋白酶体系统是细胞内非常重要的蛋白质降解调节系统。蛋白质泛素化和去泛素化调节的动态平衡,影响或者调节细胞的生长发育、信号转导、神经病变或者肿瘤等许多细胞生理病理过程。目前研究证实,细胞内广泛存在多种去泛素化酶,通过选择性地降解或稳定癌基因、抑癌基因以及其他与细胞生物学相关的底物蛋白,与肿瘤的发生、发展密切相关。本文对去泛素化酶的分类、结构、作用机制、活性调节及其在肿瘤发生中的作用作一综述,拟为研究肿瘤的发生、发展提供新的理论依据,并有助于我们开发以及应用针对去泛素化酶的分子靶向药物。     

肿瘤发生中微小RNA与DNA甲基化和组蛋白乙酰化的关系

微小RNA（microRNA，miRNA）是非编码单链小RNA，它的发现给肿瘤研究带来了巨大的惊喜。近来的许多研究表明，miRNA表达异常是肿瘤的一个共同特征，认识其表达谱有助于肿瘤的诊断，也为肿瘤治疗提供了新的靶点。miRNA属于广义的表观遗传修饰范畴，一方面miRNA基因可以调节DNA甲基化等其他表观遗传学事件，另一方面某些miRNA与蛋白编码基因一样受其他表观遗传修饰调控，即miRNA基因本身的甲基化与肿瘤发生相关。     

非霍奇金淋巴瘤p73基因甲基化及去甲基化的研究

目的探讨p73基因异常甲基化在非霍奇金淋巴瘤（non—Hodgkin’s lymphomas,NHL）中的分布,去甲基化p73基因的再表达。方法采用甲基化特异性PCR（Methylation specific polymerase chain reaction,MSP）方法检测22例非霍奇金淋巴瘤p73基因CpG岛甲基化状态。使用反转录PCR（Reverse transoription polymerase chain reaction,RT-PCR）方法检测CdR药物作用前后P73基因mRNA的表达情况。结果非霍奇金淋巴瘤p73基因甲基化的发生率为27.3％（6／22）,高度恶性比低度恶性更易发生甲基化,其发生率分别为42．8％和0％,5-杂氮-2’．脱氧胞嘧啶（5-aza-2’-deoxycytidine,CdR）在4．0～8．0μmol/L时可诱导非霍奇金淋巴瘤细胞p73去甲基化。结论p73基因甲基化可能是非霍奇金淋巴瘤发病的原因之一,去甲基化治疗是可行的。     

m6A甲基化在肿瘤发生发展中作用的研究进展

近年来,表观遗传修饰在恶性肿瘤发生发展中的调控作用受到广泛关注。早期的表观遗传修饰研究主要集中于DNA 和蛋白质水平,随着RNA深度测序技术和生物信息学方法的发展, 以N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）为主的RNA表 观遗传修饰逐渐成为生物科学领域的研究热点。m6A是存在于所有高等真核生物中最普遍的mRNA表观修饰,具有动态可逆的 特点,涉及许多复杂细胞过程的精细调控, 如RNA的加工、运输、定位、翻译及降解等。最新研究表明, m6A可通过“写入”、“擦 除”和“阅读”相关因子的异常表达,可逆地动态调节RNA运输、定位、翻译及降解等方面,通过多种机制在肿瘤的发生发展过程 中发挥促进或抑制作用。本文就近年来m6A的生物学特性、RNA修饰的调控机制及其在肿瘤发生发展中的作用研究进展作一综述。     

RASSF1A基因在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤的发生发展与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关。大量研究发现,抑癌基因的失活与其启动子高甲基化有密切关联。Ras相关区域家族1A（Ras association domain family 1A,RASSF1A）是2000年发现的新型候选肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene,TSG）。Ras基因是人类肿瘤研究中1种重要的癌基因,目前已成为研究得最为深入的癌基因之一。研究发现,Ras基因具有促进细胞生长、增殖的作用,而RASSF1A基因可能是Ras激活信号传导通路中1个负向调节基因,对肿瘤的发生、发展、预后等方面具有重要意义。近年来,国内外学者对其在多种肿瘤中的表达情况、抑癌机制、失活原因及临床应用前景等方面进行了广泛研究,现综述如下。     

MTH1基因在肿瘤发生及治疗中的作用

MTH1蛋白能通过水解氧化的脱氧核糖核苷三磷酸修复活性氧造成的DNA损伤,其在肿瘤细胞中高表达,并维持肿瘤细胞存活.MTH1基因与微小RNA、RAS、p53等肿瘤相关基因关系密切,且MTH1抑制剂可以选择性地抑制肿瘤细胞增殖,是一个极具潜力的肿瘤治疗新靶点.