PD-1/PD-L1在结直肠癌中的研究进展

程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)与其配体(programmed death-ligand l,PD-L1)是目前免疫治疗中关注的焦点.PD-1与其配体PD-L1结合导致肿瘤微环境中T细胞衰竭及免疫逃逸,阻断PD-1与PD-L1结合是有效的治疗靶点.针对阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体通过美国FDA的审批己应用于临床,并已证实在恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果,目前该疗法在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗研究中也显示出了良好的疗效.本文对当前PD-1/PD-L1的分子结构、肿瘤免疫中的生物学功能和在结直肠癌微环境中的特点、临床病理分子特点、PD-1/PD-L1抑制剂治疗与耐药及预后方面的研究进展作一综述.     

抗 PD-1通路在肿瘤治疗中的研究进展

程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1,PD-1）是负性免疫调节因子,其在肿瘤细胞的表达在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥重要作用。靶向 PD-1或其配体 PD-L1的单克隆抗体类药物的研发是目前肿瘤治疗领域的研究热点。目前,已有多项早期的临床研究提示,抗 PD-1及抗 PD-L1药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小,有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。     

TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展

程序性死亡蛋白-1和程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)作为一种抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子,在肿瘤的免疫治疗发挥着重要的作用。近年来,越来越多的靶向治疗药物得到研发,但是单一免疫检查点阻断剂并不能很好的抑制肿瘤的发生,肿瘤逃逸现象时有发生,而靶向药物的联合治疗可作为抑制肿瘤发生发展的重要手段之一。属于1型脊髓灰质炎病毒受体的抑制性受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM）结构域（T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT）是近年靶向药物治疗研究的热点,其与PD-1/PD-L1的联合治疗可减少肿瘤逃逸,更有效地抑制肿瘤的发生。因此,本文就TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展进行归纳总结,旨在肿瘤免疫治疗提供一定的理论依据。     

PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1,CD279）为共刺激受体CD28超家族成员,主要表达在活化T细胞、B细胞、单核细胞以及自然杀伤细胞表面。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1,CD274）为PD-1的一个重要配体,广泛表达于肿瘤细胞以及抗原呈递细胞（APC）表面。以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的道路。PD-1通过与PD-L1和(或)PD-L2结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点,相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展,研究发现PD-L1 在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示 PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸。本文将针对PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义进行综述。     

PD-1/PD-L1在胃癌中的研究进展

胃癌是导致癌症患者死亡的主要疾病之一,而现有的治疗手段有限。当前免疫检测点抑制剂在肿瘤的治疗中取得了突破进展,相关研究迅速覆盖到胃癌。针对免疫检查点抗程序性死亡分子1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）抗体的临床研究正在广泛开展。本文对胃癌发生的免疫机制,PD-1/PD-L1表达,抗PD-1/PD-L1抗体早期临床研究及抗PD-1/PD-L1抗体预测疗效的生物标志物的研究进行文献复习。     

肺癌驱动基因与PD-1/PD-L1信号通路相互作用在非小细胞肺癌发生发展中的研究进展

程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡分子1配体(programmed death 1 ligand,PD-L1)通路是免疫调节的重要通路,而这一通路在肿瘤组织中存在着异常激活,提示PD-1/PD-L1通路可能参与了肿瘤的免疫逃逸过程.肿瘤驱动基因在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发生发展中发挥着重要的作用,而对于肿瘤免疫逃逸的建立同样具有潜在的作用,这提示肿瘤驱动基因通路与PD-1/PD-L1通路可能存在相互作用.本文将对目前关于PD-L1与主要的肺癌驱动基因表皮生长因子受体基因(epidermal growth factor receptor,EGFR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rate sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)及棘皮微管样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因(echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)之间的关系及调控进行综述,总结肺癌驱动基因及PD-1/PD-L1通路相互作用在非小细胞肺癌发生发展中的作用.     

PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）信号通路与肿瘤免疫逃逸密切相关,针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者提供了一种新的治疗选择,并且显示出良好的疗效和安全性。本文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床研究进展进行综述。      

晚期胃癌免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的研究进展

胃癌是最为常见的恶性肿瘤之一，在中国其发病率和死亡率均较高，大多数胃癌初诊即已为晚期，预后较差，目前治疗现状仍不理想。免疫逃逸是肿瘤发生发展的一主要机制，细胞程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及细胞程序性死亡配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）是导致免疫逃逸的重要分子，PD-1与PD-L1结合是肿瘤细胞免疫逃逸的重要发病机制之一，特异性阻断二者结合，可达到杀灭肿瘤细胞的目的。PD-1/PD-L1抑制剂可明显改善晚期胃癌患者预后，并且PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、靶向治疗、放疗等可进一步提高疗效。本文就PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗在晚期胃癌中的治疗进展进行综述。      

PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义

随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究,发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因,其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。近年研究表明程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1,PD-1）与程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）与肿瘤发生、发展有密切联系。其中,PD-1是T细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点,肿瘤细胞通过表达PD-L1,与肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合,诱导淋巴细胞的凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终造成肿瘤发生免疫逃逸。本文对PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及在肿瘤治疗中的临床意义作一综述。     

PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

程序性死亡蛋白1及其配体在结直肠癌中的临床研究现状

程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗已成为肿瘤治疗的新模式。目前,手术和放化疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段,但生存率没有明显的改善。研究显示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与放化疗和手术联合治疗在结直肠癌中取得了可观的效果,且相关的临床试验正在进行。本文阐述了PD-1/PD-L1信号通路相关的分子生物学机制及PD-L1的表达与结直肠癌放化疗和预后的关系,并介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中的临床研究进展。     

PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗中的应用进展

膀胱癌是一种泌尿系统常见的肿瘤,单纯根治切除手术治疗的患者面临较高复发和转移风险,5年生存率为60~80%。在减少复发、转移和延长生存期的探索中,指南推荐以顺铂为基础的化疗作为标准新辅助治疗。但部分患者无法耐受化疗或对化疗不敏感,新辅助治疗应用率较低,未广泛开展。程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的免疫检验点共抑制分子,通过抑制T细胞的激活和增殖通路参与肿瘤的免疫逃逸。近年来一批PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于局晚期膀胱癌的一线、二线治疗,疗效及安全性得到证实,因此一些最新的研究探索将PD-1/PD-L1抑制剂运用于新辅助治疗。本文主要对近年来相关研究进行了回顾与总结,探讨PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗应用的前景和可能发展的方向。     

PD-1/PD-L1抑制剂在恶性黑色素瘤（新）辅助治疗中的研究进展

恶性黑色素瘤是一种具有较高复发率及死亡率的实体肿瘤。目前针对Ⅱ~Ⅲ期黑色素瘤的治疗仍是以外科手术为主,由于缺乏有效的（新）辅助治疗手段,高危黑色素瘤患者的5年生存率仅有30%~70%。程序性死亡因子1（PD-1）和程序性死亡因子配体1（PD-L1）是重要的免疫检验点共抑制分子,通过抑制T细胞的激活和增殖通路参与了肿瘤的免疫逃逸。近些年来包括Nivolumab和Pembrolizumab在内的多种PD-1/PD-L1抑制剂研发获批上市,并在晚期黑色素瘤的治疗中表现出显著的疗效。因此多项针对PD-1/PD-L1抑制剂在高危黑色素瘤患者（新）辅助治疗的临床试验正积极开展。本文主要对近年来相关研究进行了回顾与总结,探讨PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤（新）辅助治疗应用的前景和可能发展的方向。     

Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure)

The emergence of programmed death-ligand 1 (PD-L1)/programmed death-1 (PD-1)–targeted therapy has demonstrated the importance of the PD-L1: PD-1 interaction in inhibiting anticancer T-cell immunity in multiple human cancers, generating durable responses and extended overall survival. However, not all patients treated with PD-L1/PD-1–targeted therapy experience tumor shrinkage, durable responses, or prolonged survival. To extend such benefits to more cancer patients, it is necessary to understand why some patients experience primary or secondary immune escape, in which the immune response is incapable of eradicating all cancer cells. Understanding immune escape from PD-L1/PD-1–targeted therapy will be important to the development of rational immune-combination therapy and predictive diagnostics and to the identification of novel immune targets. Factors that likely relate to immune escape include the lack of strong cancer antigens or epitopes recognized by T cells, minimal activation of cancer-specific T cells, poor infiltration of T cells into tumors, downregulation of the major histocompatibility complex on cancer cells, and immunosuppressive factors and cells in the tumor microenvironment. Precisely identifying and understanding these mechanisms of immune escape in individual cancer patients will allow for personalized cancer immunotherapy, in which monotherapy and combination immunotherapy are chosen based on the presence of specific immune biology. This approach may enable treatment with immunotherapy without inducing immune escape, resulting in a larger proportion of patients obtaining clinical benefit.     

PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸在肿瘤微环境中的研究进展

肿瘤免疫逃逸在肿瘤的发生发展中起重要作用。近年来,作为肿瘤免疫逃逸的众多机制之一的免疫抑制,也成为了研究的热点。PD-1/PD-L1信号传导途径是肿瘤免疫抑制的重要组成部分,具有抑制T淋巴细胞的活化和增强肿瘤细胞免疫耐受的作用,从而达到肿瘤免疫逃逸。因此,靶向PD-1/PD-L1途径是癌症治疗的重要策略,本文总结了PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤微环境中的调控机制及其在介导肿瘤逃逸中的作用。     

PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues

Recent studies showed that tumor cells ‘edit’ host immunity in several ways to evade immune defenses in the tumor microenvironment. This phenomenon is called “cancer immune escape.” One of the most important components in this system is an immunosuppressive co-signal (immune checkpoint) mediated by the PD-1 receptor and its ligand, PD-L1. PD-1 is mainly expressed on activated T cells, whereas PD-L1 is expressed on several types of tumor cells. Preclinical studies have shown that inhibition of the interaction between PD-1 and PD-L1 enhances the T-cell response and mediates antitumor activity. Several clinical trials of PD-1/PD-L1 signal-blockade agents have exhibited dramatic antitumor efficacy in patients with certain types of solid or hematological malignancies. In this review, we highlight recent clinical trials using anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies against several types of malignancies, including a trial conducted in our department, and describe the clinical perspectives and issues regarding the PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment.