1, 5-二芳基取代-1, 2, 4-三唑类衍生物的合成、 抗炎活性及其构效关系研究

摘 要：目的 寻找高活性的选择性环氧合酶-2抑制剂，探讨其构效关系。方法 根据已上市的选择性环氧合酶-2抑制剂celecoxib的构效关系以及分子模拟研究的结果，设计了两类1,5-二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物，以1-(4-取代苯基)-3-硫代氨基脲为原料，经多步反应合成目标化合物；用小鼠二甲苯致炎模型对目标化合物进行体外抗炎活性测试。结果与结论 合成了22个未见文献报道的新化合物，所有目标化合物的结构经IR、¹H-NMR、MS谱和元素分析确证。生物活性研究表明，化合物I₃、I₉、I₁₂、I₁₅、II₂、II₃、II₆、II₇具有较强的抗炎活性（P<0.01），其中化合物II₂、 II₃、 II₆的抗炎活性最强。构效关系分析发现，在三唑环1位芳基的对位引入F、Cl、Br吸电子基团以及3位引入磺酰基和甲硫基，对抗炎活性有重要的意义；在三唑环5位芳基的对位引入氨磺酰基，对抗炎活性有较大影响。     

6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的三维定量构效关系研究

本文采用比较分子力场分析法(CoMFA),系统研究了自行合成的34个6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物和参比化合物CCI-17810的三维定量构效关系.所建立CoMFA模型的交叉相关系数q2值为0.663,具有较强的预测能力.利用CoMFA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中哌嗪末端N原子上不同取代基对抗血小板聚集活性的影响,为进一步结构优化提供了重要信息.     

4-取代芬太尼类化合物的晶体结构和构效关系

以芬太尼为典型代表物的4-苯胺哌啶类化合物是一类具有独特结构类型、强度高、作用迅速的高效麻醉镇痛剂。该类化合物哌啶环的3位或4位引入适当取代基团能提高镇痛活性,其活性强度已达微克水平。芬太尼类化合物的构效关系研究表明:分子构象与生物活性之间关系密切。虽Peeters和Koch等人分别对芬太尼(R 4263)和4-甲氧甲基芬太尼类代表物(R 30490,R 30730)     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸和哌嗪衍生物的合成及构效关系分析

根据 GABA 及3-氨基-6-苯基哒嗪类的发展现况,设计了两种结构类型的目的化合物,即6-苯基哒嗪的3位哌嗪衍生物(1)和 GABA 衍生物(2),并拟定了如下合成路线。先由有不同取代基的苯甲醛与吗啉和氰化钾反应制得α-取代苯基-α-(4-吗啉基)乙腈。再与丙烯酸乙酯制得γ-氰基-γ-取代苯     

1,2,5,6-4H-1-烷基-3-取代吡啶类新衍生物对血管内皮细胞功能的调节作用及其构效关系

目的：以槟榔碱为结构母核，设计合成1，2，5，6-4H-1-烷基-3-取代吡啶类新衍生物，分析其对血管内皮细胞功能的影响。方法：采用离体大鼠主动脉环和离体豚鼠回肠收缩实验，分别观察新结构化合物对血管和回肠平滑肌张力的影响；并进一步观察一氧化氮合酶抑制剂L-NAME、环氧酶抑制剂吲哚美辛、M受体亚型非选择性激动剂毛果芸香碱和M受体亚型非选择性拮抗剂阿托品对新结构化合物诱发的血管舒张反应的影响。结果：从100个新化合物中发现4个有舒血管反应，但不激活M受体的化合物，分别是HH91、HH95、HH98、HH103。新化合物HH103诱发的内皮依赖性舒血管反应可被L-NAME所拮抗，但不被吲哚美辛、阿托品和毛果芸香碱拮抗。结论：新化合物可诱发内皮依赖性舒张反应并具有特定构效关系；HH103通过促进内皮细胞释放NO发挥其效应；但其作用特征又与乙酰胆碱不同。     

新型7-[3-(氟甲基)哌嗪]和-(氟高哌嗪)喹诺酮类的构效关系及其合成

氟哌酸(1)作为一种口服有效的广谱喹诺酮类抗菌剂标志着新一代高效药物的出现。在这些结构相似的化合物中都有C-7哌嗪基和N-1烃基。其中的环丙氟哌酸(2)有极高的活性,它与氟哌酸均已在欧美和日本上市。     

2-(4-硝基苯基)乙醇的制备

用2-苯乙醇为原料,经乙酸酯化、混酸硝化、碱性水解得到2-(4-硝基苯基)乙醇,考察了混酸和酯化物的最佳投料比以及反应温度,利用邻、对位终产物的不同熔点确定了最佳结晶温度,总收率79.8%,对位产物含量98.6%.     

1-取代吡唑烷酮类抗惊构效关系的研究

1-正癸基吡唑烷-3-酮(Ⅱ结构式见表1)是欧洲专利报道的一种新型减肥剂。White等报道该化合物可通过血脑屏障,并对γ-氨基丁酸氨基转移酶(GABA-T)有强烈的抑制活性,但对谷氨酸脱羧酶的抑制作用较弱,因此可引起脑内γ-氨基丁酸(GABA)水平的升高,故我们相信应有抗惊活性。经我们合成后,发现Ⅱ确有良好的抗癲痫活性,抗小鼠最大电     

茯苓三萜万分及其衍生物的构效关系研究

从国产茯苓中分离出３种茯苓三萜成分,制备了１４个茯苓三萜衍生物,其化学结构经元素分析、质谱、红外、紫外和核磁共振等确证无误。同时测定了它们对小鼠肝癌Ｈ－２２细胞的抑制率,并对其构效关系进行了初步推断。     

药物定量结构—活性的分子连接性研究——Ⅰ.中枢神经系统抑制剂2-咪唑烷酮类衍生物的定量构效关系(QSAR)

用分子连接性的方法建立了中枢神经系统抑制剂2-咪唑烷酮类衍生物的定量构效关系方程式,并和文献发表的Hansch法进行对比,本文建立的方程式远比Eric等建立的方程式为好。此外,作者还探讨了影响活性大小的定量结构因素。     

茯苓三萜成分及其衍生物的构效关系研究

从国产茯苓中分离出3 种茯苓三萜成分,制备了14 个茯苓三萜衍生物,其化学结构经元素分析、质谱、红外、紫外和核磁共振等确证无误.同时测定了它们对小鼠肝癌H22 细胞的抑制率,并对其构效关系进行了初步推断.     

calicheamicinone的化学合成及其衍生物的构效关系

1987年以来,烯二快高效抗肿瘤抗生素(calicheamicins,esperamicins,dynemicins,neocarzinostatin chromophore,kedarcidinchromophore等)的发现在化学界引起了广泛的关注.由于它们以极小的用量即可对多种肿瘤有强杀伤作用,且化学结构新颖,故被誉为是一些具有划时代意义的抗生素.有关这些化合物的结构、产生菌及作用机制已有报道,此处不再赘述.本文主要对calicheamicin γ_1(CLMγ_1~I)中烯二炔的化学合成及其衍生物的构效关系等进行讨论.     

N~1,N~4-双取代哌嗪衍生物的合成和抗癌活性研究

本文应用拼合原理,设计并合成了一系列β-哌嗪酮类化合物。共合成了十四个化合物,其中十三个为未见文献报道的新化合物,对其中九个化合物,用HL-60系细胞进行了体外抗癌实验,发现化合物N~1-苯基-N~4-(对-异丁基-苯甲酰-乙基)哌嗪盐酸盐(WS8808)具有一定抑制癌症的作用。     

3-取代吲哚衍生物的合成(Ⅰ)

基于吲哚衍生物和氮杂环衍生物的抗真菌活性,设计合成了含有噻二唑、三氮唑、二唑等氮杂环及其相应开链硫脲结构的吲哚衍生物和吲哚希夫碱化合物共18个,除化合物2、3和16外其余目标物未见报道,其结构经     

6-取代苯基-3(2H)哒嗪酮的合成、抗惊活性及其构效关系的研究

本文报道了14个6-取代苯基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮和15个6-取代苯基-3(2H)哒嚎酮的合成及其抗电惊活性。其ED₅₀值表明,以2′,4′-二氯苯基-3(2H)哒嗪酮的抗惊作用为最强。构效分析表明,苯环上的取代基对化合物的抗惊活性有明显影响,吸电子取代基和疏水性参数值较大的取代基有利于提高化合物的抗惊活性。     

斑蝥素及其衍生物的抗肿瘤构效关系研究进展

目的综述近年来国内外关于斑蝥素及其衍生物构效关系的报道,对斑蝥素的进一步结构优化具有指导意义。方法:收集近年来国内外的相关文献,并按照对斑蝥素分子不同位点进行结构修饰的顺序总结分析。结果与结论:斑蝥素及其衍生物在抗肿瘤方面具有巨大的潜力,随着对其构效关系的深入研究和临床实践的不断探索,斑蝥素衍生物的抗肿瘤功能必将得到充分开发。     

6-取代苯基-3(2H)哒嗪酮的合成、抗惊活性及其构效关系的研究

本文报道了14个6-取代苯基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮和15个6-取代苯基-3(2H)哒嚎酮的合成及其抗电惊活性。其ED50值表明,以2′,4′-二氯苯基-3(2H)哒嗪酮的抗惊作用为最强。构效分析表明,苯环上的取代基对化合物的抗惊活性有明显影响,吸电子取代基和疏水性参数值较大的取代基有利于提高化合物的抗惊活性。     

吡喃香豆素衍生物对HIV-1的抑制作用及其构效关系

研究香豆素衍生物对人类免疫缺陷病毒1型逆转录酶 (HIV-1 RT)、蛋白酶 (HIV-1 PR) 和细胞内复制的抑制作用及其构效关系。不同香豆素衍生物具有抑制HIV-1 RT、HIV-1 PR活性, 且在细胞内显示出抑制HIV-1复制的作用已见报道。本课题根据国内传统药学的特点, 考察以天然产物为先导化合物、结合HIV-1蛋白酶三维结构计算机辅助药物设计、合成的四环双吡喃香豆素及其类似物。以HIV-1 RT及HIV-1 PR以及细胞内病毒复制为靶点, 利用酶学模型和细胞培养模型进行药物筛选及其构效关系研究, 设计合成的7个化合物的药效学实验结果显示, 部分化合物显示了不同程度的抗HIV-1活性。其中V0201作用最强, 它对HIV-1 PR和HIV-1 RT的IC₅₀分别为3.56和0.78 μmol?L⁻¹; 在PBMC培养实验中, V0201对HIV-1复制的IC₅₀为0.036 μmol?L⁻¹。这些结果表明, 化合物V0201具有全新结构, 可能成为新的先导化合物。     

2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的合成新型苯并噻唑衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法以3-取代苯胺为原料合成系列2-（芳基哌嗪）乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物,采用MTT法测试了化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果合成了12个新的苯并噻唑衍生物,化合物结构经’H-NMR、ESI-MS和元素分析确证。结论多数目标化合物对5种肿瘤细胞株具抗增殖作用,部分化合物显示出与阳性对照药物5-氟尿嘧啶相当的抗肿瘤活性。     

N-(α,β-双取代-4-氯桂皮酰基)另丁胺的合成及构效关系研究

本文合成了13个N-(α,β-双取代-4-氯桂皮酰基)另丁胺类化合物(4 Ea,4 Eb～e,4Zb～e,6 Ea～b,6 Za～b),通过NMR指定了其几何异构体的构型,其中4个化合物的构型已由X光衍射结果证实。报道了用量子化学(EHMO)方法计算18个化合物与其分子稳定构象相适应的扭角Q_1和Q_2的值,以及它们的抗惊活性。讨论了Q_1和Q_2与抗惊活性间的关系。提出了该类化合物与受体结合,产生抗惊厥作用的模型。