组蛋白乙酰化/去乙酰化与染色质结构及基因转录调控的关系

在真核生物中,组蛋白是染色质基本结构——核小体中的重要组成部分,其N末端氨基酸残基可发生乙酰化等共价修饰。组蛋白的乙酰化是一可逆的动态过程,而其稳定状态的维持则是多种组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和去乙酰基酶(HDACs)共同作用的结果。这种可逆的乙酰化修饰作用可使染色质结构发生动态的改变,并对基因的转录产生相应的影响。     

组蛋白乙酰化与真核基因的转录

在真核生物的染色质结构中,核小体核心组蛋白氨基末端可以被组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和去乙酰基酶(HDACs)修饰。这种可逆乙酰化修饰作用可使染色质结构发生动态调整,从而影响基因的转录活性。     

组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系

真核细胞中染色质的基本单位核小体 ,由核心组蛋白(Ｈ2Ａ、Ｈ2Ｂ、Ｈ3和Ｈ4 )、Ｈ1及ＤＮＡ组成。核小体组装过程中 ,(Ｈ3/Ｈ4 ) 2 四聚体首先与ＤＮＡ结合 ,随后两个Ｈ2Ａ/Ｈ2Ｂ异二聚体 ,结合到 (Ｈ3/Ｈ4 ) 2 结合处的 5′和 3′ＤＮＡ上形成核小体。核小体结构修饰是ＤＮＡ复制、转录、修复过程中的关键步骤。早在 30多年前 ,Ａｌｌｆｒｅｙ等已发现核心组蛋白Ｎ 端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合 ,从而影响基因转录。此后研究不断深入 ,发现组蛋白可有多种修饰方式 :泛素化、磷酸化[1] 、乙酰化[2 ] 、甲基化等 ,它们单独 (…     

组蛋白乙酰化与基因转录的关系

染色体核心组蛋白乙酰化与基因的激活存在着密切的关系。本文主要介绍了组蛋白乙酰化与基因转录时基本的转录机器和转录激活子的关系,非组蛋白的乙酰化与其激活转录的关系,并例举了一些可能的机理。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗多聚谷氨酰胺病的研究进展

近年研究发现基因转录异常可导致亨廷顿病(Huntington's disease,HD)等多聚谷氨酰胺(polyglutamine,PolyQ)病中的神经元功能异常.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)作为一种转录抑制因子,可与辅阻遏物复合体相互作用导致染色质重塑,最终抑制目的基因的转录.PolyQ蛋白与基因转录调控因子异常的相互作用可能是PolyQ病转录失调的原因之一.作者就PolyQ病转录失调的可能发生机制,尤其是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和HDACs在其中所起的作用,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACIs)的治疗潜能等方面予以综述.     

Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床

Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其相互作用分子在与临床相关的生物学过程中发挥着重要作用.近年来发现,Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床心血管疾病、呼吸系统疾病和骨软骨疾病的发生、肿瘤进展以及药学研究等密切相关.本文就Ⅱ类HDACs与临床的关系进行了综述.     

组蛋白修饰与基因调控

基因表达是一个受多因素调控的复杂过程。组蛋白是染色体基本结构—核小体中的重要组成部分 ,其N-末端氨基酸残基可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚 ADP糖基化等多种共价修饰作用。组蛋白的修饰可通过影响组蛋白与 DNA双链的亲和性 ,从而改变染色质的疏松或凝集状态 ,或通过影响其它转录因子与结构基因启动子的亲和性来发挥基因调控作用。组蛋白修饰对基因表达的调控有类似 DNA遗传密码的调控作用     

组蛋白乙酰化／脱乙酰化与细胞周期的关系

组蛋白乙酰化和脱乙酰化与细胞周期有密切的关系。本介绍了组蛋白乙酰化／脱乙酰化的变化与细胞周期进程的关系，ＨＡＴ／ＨＤＡＣ对ＣＤＫＩ表达的影响以及ＨＡＴ／ＨＤＡＣ与癌基因及抑癌基因产物的相互作用。     

染色质与真核基因调控

概括地介绍了染色质在真核基因调控中的关键作用,讨论了从核小体核心组蛋白的修饰、染色质重塑、DNA甲基化和siRNA等方面对染色质高级结构的阻遏或活化状态的调控及其机制。相关内容可为阐明多种生理过程和疾病发生的机理提供新思路,并为疾病的防治提供新靶点。     

组蛋白赖氨酸去甲基化与基因调控

随着组蛋白赖氨酸去甲基化酶的发现,证实组蛋白赖氨酸甲基化是一个可以逆转的组蛋白表遗传修饰。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysinespecificdemethylase1,LSD1)是一个FAD依赖性胺氧化酶,它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化H3K4和H3K9位点上的甲基基团。JmjC蛋白JHDM1、JHDM2、JMJD23个亚家族都具有组蛋白赖氨酸去甲基化酶活性。目前证实组蛋白甲基化与去甲基化失平衡与肿瘤发生相关。组蛋白赖氨酸去甲基化酶有可能成为一个新的抗肿瘤治疗靶标。     

组蛋白去乙酰化调控软骨细胞Ⅱ型胶原表达的机理研究

目的　探讨通过TSA抑制组蛋白去乙酰化水平,研究组蛋白去乙酰化对软骨细胞表型相关基因的影响及其机制,从表观遗传学角度为维持软骨细胞表型提供新的思路。 方法 体外培养人关节软骨细胞,建立软骨细胞去分化模型,采用不同浓度TSA刺激,在不同时间点收集细胞,提取总RNA,利用qRT-PCR检测Wnt-5a、SOX-9、COL-Ⅱ、COL-Ⅰ的mRNA表达情况。利用免疫荧光及Westerblot进行COL-Ⅱ蛋白表达水平的检测。 结果　与对照组比较,TSA（0.25~1.0 μmol/L）显著降低COL-Ⅱ mRNA表达水平及蛋白表达水平,升高Wnt-5a 和SOX-9 mRNA表达水平;抑制Wnt-5a信号通路减弱TSA 对COL-Ⅱ的抑制效应。 结论 TSA通过激活Wnt-5a和 SOX-9从而抑制COL-Ⅱ的表达,导致软骨细胞表型丧失。因此,组蛋白去乙酰化通过降低Wnt-5a和SOX-9,升高COL-Ⅱ的表达水平,发挥维持软骨细胞表型的作用。     

组蛋白去乙酰化酶调控软骨细胞终末分化的机制

终末分化是软骨细胞获得分化的默认途径,包括肥大与凋亡两种方式。无论是在骨组织生理条件下的软骨生长板形成及内源性成骨骨化,还是骨关节炎病理情况时的软骨表型改变,皆存在有相关分化过程的发生。组蛋白去乙酰化酶对于软骨细胞的生长、维持和增殖方面具有重要意义。它可通过调节基因表达和激活相关转录因子的方式介导某些疾病的发展,但目前其具体的分子生物学和生物力学机制仍不明确。本文将从生物物理学角度对组蛋白去乙酰化酶在软骨组织终末分化过程中的参与机制以及对于软骨组织工程应用价值进行总结和讨论。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与细胞周期和凋亡关系的研究进展

表观遗传学是目前遗传学研究的热点。组蛋白乙酰化修饰是一种重要的表观遗传学调控方式,参与调控染色质构象变化和转录表达过程,组蛋白乙酰化状态紊乱与肿瘤的发生发展关系密切。研究发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase in-hibitor,HDACi)可以纠正肿瘤细胞异常的乙酰化状态,诱导肿瘤细胞发生细胞周期停滞和凋亡,逆转肿瘤细胞恶性表型。1组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)真核生物染色体的基本单位是核小体,核小体的核心是由4种组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)各2…     

DNA甲基化、组蛋白去乙酰化与基因表达抑制

DNA甲基化是指由S．腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基基团。在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases,DNMTs）的作用下,将CpG二核苷酸的胞嘧啶（C）甲基化为5-甲基化胞嘧啶（5-mC）的一种化学反应。DNA甲基化是调节基因转录表达的一种重要的表遗传的修饰方式。一些抑癌基因由于启动子的甲基化而使该基因表达失活从而导致肿瘤发生的理论已经被广泛认可。已有研究发现,选择性地结合于甲基化DNA的特异性的转录抑制子MeCP2（methyl-CpG binding protein2）,即甲基化CpG结合蛋白（methyl-CpG binding proteins）,与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）在细胞中共存于一个复合物中心。因而有理由认为DNA甲基化调节基因表达与组蛋白去乙酰化之间有密切的关系。     

骨关节炎软骨细胞凋亡与组蛋白去乙酰化酶4含量的降低

背景:内质网应激介导的软骨细胞凋亡在骨关节炎的发病中起重要作用,而内质网应激介导的细胞凋亡主要受ATF4/CHOP信号通路调节,但该信号通路在骨关节炎中的作用及其调控仍不清楚.目的:探讨组蛋白去乙酰化酶4和ATF4/CHOP信号通路在骨关节炎软骨细胞凋亡中的作用.方法:按照Outerbridge分级,将从膝关节置换切取...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对小鼠淋巴细胞增殖和凋亡的影响

研究辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对小鼠淋巴细胞活化、增殖和凋亡的影响,并对其免疫调控机制进行初步探讨。以MTS检测淋巴细胞的增殖情况;以双色荧光抗体染色技术结合流式细胞术检测SAHA对T淋巴细胞早期活化抗原CD69表达的影响;采用碘化丙锭(PI)染色检测SAHA对淋巴细胞周期的影响;以Annexin V-PE染色分析细胞凋亡;应用免疫印迹检测SAHA对Cleaved caspase-3表达的影响。结果显示,SAHA对Con A刺激的淋巴细胞增殖具有抑制作用,其IC50为0.30±0.06μmol/L;SAHA对淋巴细胞的早期活化抗原CD69的表达具有明显的抑制作用(P<0.05);PI染色、Annexin V-PE染色和免疫印迹结果均显示,SAHA对小鼠淋巴细胞的凋亡具有促进作用,且呈剂量依赖性。研究表明,SAHA可能通过抑制小鼠淋巴细胞的活化、增殖以及促进其凋亡而发挥免疫调控功能。     

端粒酶逆转录酶基因的结构特点及转录调控

调节端粒酶活性的最主要成份是端粒酶逆转录酶 (h TERT) ,它往往在肿瘤发生的早期已表达 ,故对其研究具有重大的临床意义。近年 h TERT基因启动子区已克隆鉴定 ,研究发现在其核心启动子区含有多个转录因子结合位点 ,体内外的转录因子结合在这些位点和“Cp G岛”甲基化、组蛋白去乙酰化以及 h TERT转录变异体的自身调节等构成了对 h TERT基因转录调控的复杂系统。研究 h TERT基因的转录调控将对肿瘤的发生发展、诊断和治疗提供重要的帮助     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛对小鼠T细胞表型及功能的影响

目的:通过体外实验观察罗米地辛对效应T细胞和调节性T细胞的作用。方法:取CFSE标记的淋巴细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞作为反应细胞,实验组加入不同浓度梯度(1、3、5μmol/L)的罗米地辛及CD3/CD28单抗进行淋巴细胞培养,以仅加入CD3/CD28单抗作为阳性对照组,另设空白对照组。培养72 h后检测各组细胞的增殖情况。以淋巴细胞作为反应细胞,实验组、阳性对照组及空白对照组设定同上,72 h后检测各组中CD4+Foxp3+T细胞与CD4+T细胞的比例变化。同时采用ELISA检测培养液中相关细胞因子,如TNF-α、IL-10及TGF-β水平的变化。结果:罗米地辛剂量依赖性地抑制CD3/CD28单抗诱导的淋巴细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖(P0.05)。在CD3/CD28单抗存在的条件下,1μmol/L的罗米地辛不能诱导CD4+Foxp3+T细胞的比例上调(P0.05)。但提高罗米地辛的浓度至3μmol/L和5μmol/L后,CD4+Foxp3+T细胞的比例显著提高(P0.05)。随着罗米地辛浓度的增加,TNF-α和IL-10水平呈剂量依赖性降低,但各实验组明显高于空白对照组而低于阳性对照组(P0.05)。TGF-β在阳性对照组虽稍有升高,但与空白对照组相比无显著差异(P0.05)。而随着罗米地辛浓度的增加,TGF-β水平呈剂量依赖性升高,3实验组间及与空白对照组、阳性对照组间差异显著(P0.05)。结论:体外实验研究显示罗米地辛不仅能够有效抑制效应性T细胞的增殖,而且一定浓度的罗米地辛可上调调节性T细胞的比例,这可能与TGF-β升高有关,而与IL-10变化无关。     

组蛋白去乙酰化酶3抑制剂通过减轻氧化应激降低缺氧/复氧引起的PC12细胞凋亡

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）抑制剂（HDAC3I）RGFP966在PC12细胞缺氧/复氧（H/R)损伤中的作用。 方法 采用PC12细胞缺氧4 h复氧24 h培养建立H/R细胞损伤模型。H/R+抑制剂组采用RGFP966预处理1 h后进行H/R处理。实验分为3组,对照组、H/R组和H/R+抑制剂组,每组重复3次。采用MTT法测定细胞活性,比色法检测细胞乳酸脱氢酶(LDH),流式细胞术分别检测细胞凋亡率和胞内活性氧簇（ROS）,黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）活性,硫代巴比妥酸法测定丙二醛（MDA）含量,Western blotting法检测Bcl-2促凋亡基因(Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）、剪切型Caspase-3（cleaved-Caspase-3）和HDAC3蛋白表达。 结果 与对照组相比,H/R组与H/R+抑制剂组细胞活力均显著降低（P<0.05）,细胞LDH（P<0.05）和凋亡率（P<0.05）均显著升高。H/R+抑制剂组与H/R组相比,H/R+抑制剂组细胞活力显著高于H/R组（P<0.05）,而H/R+抑制剂组细胞LDH（P<0.05）和凋亡率显著低于H/R组（P<0.05）。此外,与对照组相比,H/R组与H/R+抑制剂组ROS和MDA（P<0.05）均显著增加,SOD显著降低（P<0.05）;H/R+抑制剂组与H/R组相比,H/R+抑制剂组ROS和MDA（P<0.05）显著低于H/R组,而SOD水平高于H/R组（P<0.05）;Western blotting结果表明,与对照组相比,H/R组与H/R+抑制剂组Bax、cleaved-Caspase-3均显著升高,Bcl-2显著降低（P<0.05）,H/R+抑制剂组Bax、cleaved-Caspase-3均显著低于H/R组,Bcl-2显著高于H/R组（P<0.05）;与对照组相比,H/R组HDAC3蛋白表达显著升高（P<0.05）,而H/R+抑制剂组HDAC3蛋白显著降低（P<0.05）。 结论 HDAC3I通过减轻氧化应激降低缺氧/复氧引起的PC12细胞凋亡。