靶向抑制头颈部鳞状细胞癌PI3K/AKT/mTOR信号通路增加放射敏感性：单药或联合用药

<正>头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常表现为高耐放疗，主要取决于肿瘤细胞内信号通路的改变及其与肿瘤微环境的动态相互作用。本文综述PI3K/AKT/m TOR信号通路在HNSCC放射抵抗中的作用机制，总结HNSCC中联合放疗的靶向PI3K/AKT/mTOR研究及联合靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路用于HNSCC放射增敏的研究。通过靶向或联合靶向PI3K/AKT/mTOR通路治疗放射抵抗的HNSCC有很好的临床前研究结果，各种单用或联合应用正在研究中，以期用于放射增敏。1 HNSCC的放疗与PI3K/AKT/mTOR信号通路     

磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT/PKB)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期,促进肿瘤新生血管的形成以及侵袭与转移,在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用。而近来研究发现此信号通路与乳腺癌的关系非常密切,使之成为乳腺癌新的治疗靶点及研究热点。临床前研究已经证实,PI3K抑制剂及mTOR抑制剂通过不同的作用靶点作用于PI3K/AKT/mTOR信号传导通路上,从而达到抗癌的作用。PI3K抑制剂中有些药物只作用于PI3K靶点,有些作用于PI3K和mTOR双靶点,且现阶段的研究更倾向于进行针对不同PI3K亚型的分子靶向药物的研究,以达到对PI3K通路的抑制作用更具有针对性和特异性的目的,其在临床上的作用和疗效需要进行进一步的研究。而mTOR抑制剂针对的作用靶点是mTORC1,是PI3K/AKT/mTOR通路中开发较为完善的分子靶向药物,雷帕霉素衍生物类药物已经在乳腺癌中进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验,且该类药物在联合乳腺癌内分泌治疗药物或人表皮生长因子受体-2(Her-2)靶向治疗药物治疗转移性乳腺癌中取得了良好的疗效。     

结肠腺瘤癌变过程中PI3K/AKT/mTOR信号通路表达谱的改变

目的探讨结肠腺瘤恶性转化过程中PI3K/AKT/mTOR信号通路分子表达谱的改变。方法采用表达谱PCR芯片技术对PI3K/AKT/mTOR信号通路的主要分子进行实时荧光PCR检测,分析其在结肠低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变及腺癌中的表达。结果 PI3K/AKT/mTOR信号通路在大肠腺瘤恶性转化中发生多位点基因mRNA表达改变,以3条子通路PI3K亚基P85与细胞迁徙调节因子、AKT/PI3K家族及调节因子、mTOR信号途径多基因表达改变为主。其中结肠癌变过程c-FOS和PTEN可能为PI3K/AKT/mTOR通路中关键基因改变,在癌变过程中发挥重要作用。结论 PI3K/AKT/mTOR信号通路分子在大肠腺瘤癌变过程中基因表达谱异常,该通路关键基因可望成为临床治疗的分子靶点。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在妇科恶性肿瘤中的研究进展

PI3K/AKT/mTOR是近20年来研究比较广泛的信号通路之一。此通路可调控细胞内一系列重要的生物学活动,包括细胞的增殖、凋亡、侵袭、迁移与自噬等。在宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌中均已发现PI3K/AKT/mTOR通路的激活,该通路的激活导致细胞异常增殖、侵袭及血管生成等重要生物过程的改变,均是可能造成恶性肿瘤发生的因素。因此本文将PI3K/AKT/mTOR信号通路在妇科恶性肿瘤中的研究进展做一综述,为治疗妇科恶性肿瘤在靶向治疗中提供一定的方向和思路,从而研制出更好的靶向妇科恶性肿瘤的药物,提高患者的晚期生存率。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在三阴乳腺癌靶向治疗中的研究进展

三阴乳腺癌（TNBC）为乳腺癌重要亚型,因其三阴性特点导致分子靶向治疗效果较差,临床多采用新辅助化疗治疗TNBC,但疗效一般,预后差。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点（PI3K/AKT/mTOR）信号通路及解聚素-金属蛋白酶17(ADAM17)在多种肿瘤中都出现异常激活状态,是抗肿瘤的重要靶点。本文结合近年来相关文献,对PI3K/AKT/mTOR信号通路及ADAM17在肿瘤发生中的作用机制、相关靶点及TNBC靶向治疗中的研究进行汇总与分析,以期为多靶点联合治疗TNBC提供新思路。     

针刺调控雌激素及PI3K/AKT/mTOR通路改善绝经后骨质疏松症研究进展

绝经后骨质疏松症是最常见的代谢性骨紊乱症,其特点是骨量低和微结构恶化,两者都会导致骨强度降低和骨折风险增加。雌激素可通过对成骨细胞生成和破骨细胞生成的自主抑制作用来调节骨代谢平衡。PI3K/AKT/mTOR通路信号传导促进细胞生长和存活,在多种细胞过程中起着至关重要的作用,包括增殖、生长和存活,且雌激素和PI3K/AKT/mTOR通路在多个接合点相交,显示出高度的相互依赖性。针刺能够调控雌激素及PI3K/AKT/mTOR通路,起到调节骨代谢平衡的作用,从而改善绝经后骨质疏松症。文章综述了雌激素及PI3K/AKT/mTOR通路在绝经后骨质疏松症中的作用机制,以及针刺调控雌激素和PI3K/AKT/mTOR通路改善绝经后骨质疏松症的研究进展。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路及其相关抑制剂在急性髓系白血病中的作用

目前已经发现有多种信号通路参与急性髓系白血病的生长、增殖及凋亡,PI3K/AKT/mTOR信号通路是其中比较重要的一种。本文就PI3K/AKT/mTOR信号通路的组成、调控以及其相关抑制剂在AML中的研究现状进行阐述,并简要介绍其应用前景。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在肾细胞癌中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,在多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用。近年来,随着肿瘤分子生物学的发展,恶性肿瘤靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。由于肾细胞癌发病率较高,并且对放化疗具有明显的耐受性,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌的关系成为研究热点之一。研究表明,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌发生、发展关系密切,采用多种抑制剂联合治疗及新一代的信号通路抑制剂治疗效果比较显著。PI3K、mTOR双重抑制剂正处于临床试验阶段,并且双重抑制剂在肾癌治疗的研究中表现出高度活跃性。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路调控Treg在银屑病治疗及中医药应用中的研究进展

银屑病是T细胞介导的免疫性疾病，影响2%～3%的人口。抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，能够诱导Foxp3的表达，上调Treg比例。Treg是一种具有免疫调节功能的T细胞亚型，在银屑病治疗中起到重要作用。本文就银屑病发病原因、PI3K/AKT/mTOR信号通路的调控上调Treg比率治疗银屑病、中药发挥的作用等角度进行综述。     

PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在胃癌中的研究进展

胃癌的形成是一个十分复杂的过程,不但涉及到基因的突变,还涉及到细胞内信号传导通路的改变.PI3K/AKT/mTOR通路是细胞内重要的信号传导通路之一,该通路活化可以抑制多种刺激诱发的胃癌细胞凋亡,促进细胞周期进展,促进血管形成,参与胃癌的侵袭和转移[1-2].现就PI3K/AKT/mTOR通路的结构特点及在胃癌发生、发展中作用的研究进展进行综述.     

中药基于PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗膝骨关节炎

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositiol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路在膝骨性关节炎(knee osteoarthritis, KOA)的形成、发展和治疗中起着关键作用,其在软骨增殖与凋亡、软骨下骨重塑和滑膜炎症中扮演重要角色。抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导,能够促进自噬,减轻关节炎症反应,恢复关节稳态;激活PI3K/AKT/mTOR信号传导,可以促进软骨细胞增殖分化,减少凋亡。以中药单体和中药复方为研究对象,依据中药基于PI3K/AKT/mTOR信号通路分析其促进软骨细胞增殖、减少凋亡、抑制炎症反应、增强软骨细胞自噬、恢复关节稳态、减轻关节损伤等方面的机制,以期为KOA的临床治疗及基础研究提供思路。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在卵巢癌中的研究进展

卵巢癌的发生过程中存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/m TOR)信号通路的激活,该通路的异常激活可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤侵袭和转移。PI3K/AKT/m TOR通路靶向抑制剂对卵巢癌显示出一定的疗效,目前该靶向药物的临床试验已开展,并显示出良好的安全性和有效性。针对PI3K/AKT/m TOR的靶向药物将为卵巢癌的治疗指明新方向。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在转移性结直肠癌中的研究进展

转移性结直肠癌(m CRC)一直是临床治疗的难点,而分子靶向药物的出现,有效改善了m CRC患者的生存期,但是已在临床推广应用的分子靶向药物耐药性的产生却阻碍了基因靶向治疗的进一步发展。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路抑制剂作为近年来新出现的靶向药物,为各种常见肿瘤提供了新的治疗方案。目前PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂的抗肿瘤特性已得到临床认可,但由于信号通路相互交联的特点,特别是针对信号通路中的突变或过表达的情况,联合多细胞毒性药物或多通路抑制方案有可能解决m CRC耐药的局面。     

丙泊酚通过靶向调控PI3K/AKT/mTOR信号通路体外抑制乳腺癌细胞生长

探讨丙泊酚通过PI3K/AKT/mTOR信号通路对乳腺癌细胞增殖、侵袭及凋亡的影响。方法 在体外,丙泊酚10 mg/mL分别与乳腺癌MCF-7和BT474细胞系共孵育分为对照组和丙泊酚组。PI3K过表达质粒经丙泊酚处理后转染MCF-7细胞分为对照组、丙泊酚+PI3K组、PI3K组,分别检测细胞的生存、侵袭及凋亡情况。Western blot检测PI3K/AKT/ mTOR信号通路相关蛋白表达水平。在体内构建MCF-7小鼠模型,免疫组化和TUNEL实验用于检测乳腺癌细胞的生长和凋亡情况。结果 丙泊酚显著抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭能力（P＜0.05）。Western blot和细胞凋亡实验结果显示,丙泊酚通过降低Bcl-2和Bcl-w在乳腺癌细胞中的表达水平来诱导细胞凋亡（P＜0.05）。丙泊酚降低了乳腺癌细胞中磷酸肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B (AKT)和mTOR蛋白表达水平（P＜0.05）。对P13K进行过表达处理后显示,PI3K过表达逆转了丙泊酚对MCF-7细胞的生长和侵袭的抑制作用（P＜0.05）。体内实验表明,丙泊酚治疗明显抑制MCF-7小鼠模型中的肿瘤生长,促进了细胞凋亡（P＜0.05）。结论 丙泊酚通过PI3K/AKT/mTOR信号通路体外抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭,促进细胞凋亡     

PI3K/AKT/mTOR信号通路调控Th17细胞的研究进展

CD4⁺ T细胞是一类在免疫反应中发挥重要作用的免疫细胞,它在激活后可分化为Th1、Th2、Th17和Treg等细胞亚群。其中Th17细胞是一类新型CD4⁺ 效应T细胞,在宿主防御各种病原体和炎症发病机制中发挥重要作用。PI3K/AKT/mTOR信号通路可以调控细胞的新陈代谢、增殖、分化和生存等生命过程,并参与肿瘤、自身免疫性疾病等的发生。本文针对PI3K/AKT/mTOR信号通路调控Th17细胞的研究进展进行综述。     

抑制剂PI-103对786-O细胞株PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响

目的:探讨抑制剂PI-103对786-O细胞株PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响。方法:本文建立PI3K抑制剂作用786-O细胞模型,CCK-8法检测PI-103的IC50值,Western blot法检测PI-103作用后细胞内pAkt蛋白表达水平。结果:786-O细胞72 h的IC50为(9.06±0.06)μmol/L,在此浓度下,细胞内p-Akt蛋白的表达水平显著降低(P<0.01)。结论:PI-103通过抑制PI3K来调控PI3K/Akt/mTOR信号通路下游分子,此信号通路在肾细胞癌发生发展中起着重要作用,为肾细胞癌的分子靶向治疗提供理论依据。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路及mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展

PI3 K/Akt/mTOR信号通路在血管生成、蛋白合成以及细胞生长代谢中发挥着关键作用,在多种实体性恶性肿瘤中已发现该信号通路调节异常.随着P13K/Akt/mTOR信号通路相关抑制药物的相继问世,尤其是在治疗晚期肾癌中显示出一定的临床疗效,对该通路以及相应抑制药物的深入研究,特别是在泌尿系统肿瘤的应用,成为热点之一.该文总结了PI3K/Akt/mTOR信号通路的发生机制及其在肿瘤形成过程中的作用,并就mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展进行综述.     

胶质瘤细胞U251中RNA干扰敲低wnt2的表达下调PI3K/AKT信号通路的体内外研究

目的:研究人脑胶质瘤细胞U251中RNA干扰敲低wnt2的表达对PI3K/AKT信号通路的影响。方法:向U251细胞转染靶向Wnt2的siRNA后,免疫印记及免疫荧光检测转染后,Wnt2、Frizzled2、β-catenin、PI3K、磷酸化AKT的表达变化。建立裸鼠胶质瘤皮下动物模型,瘤内注射Wnt2siRNA观察以上指标的表达变化。结果:体外应用RNA干扰敲低Wnt2的表达后,frizzled2、β-catenin、PI3K、p-AKT的表达均下调。结论:胶质瘤细胞U251中RNA干扰敲低Wnt2的表达后,PI3K/AKT信号通路活性受到抑制。     

阿伐他汀通过PI3K/AKT/mTOR调节HL-60白血病细胞凋亡的实验研究

目的:研究阿伐他汀通过PI3K/AKT/mTOR对HL-60白血病细胞凋亡的调节作用。方法:培养HL-60白血病细胞,用不同剂量阿伐他汀处理后检测细胞凋亡情况以及PI3K、AKT、mTOR的表达量;用PI3K、AKT、mTOR的抑制剂Wortmannin、Perifosine、Rapamycin处理后,检测细胞的凋亡情况。结果:不同剂量阿伐他汀处理后,能够以剂量依赖性和时间依赖性的方式增加早期凋亡细胞、凋亡样坏死细胞的数目,减少PI3K、AKT、mTOR的mRNA含量;PI3K、AKT、mTOR的抑制剂Wortmannin、Perifosine、Rapamycin处理能够增加早期凋亡细胞、凋亡样坏死细胞的数目,上调凋亡基因FasL、Bax、Caspase-3、Caspase-9的表达。结论:阿伐他汀能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来诱导HL-60白血病细胞凋亡。     

蒿本内酯介导PI3K/AKT/mTOR信号通路对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护机制研究

目的:探究蒿本内酯介导PI3K/AKT/mTOR信号通路对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用机制.方法:40只大鼠随机分为假手术组、模型组、蒿本内酯组和蒿本内酯+PI3K抑制剂LY294002组,每组各10只.采用改良大脑中动脉线栓法制作大鼠缺血再灌注损伤模型,比较各组大鼠神经行为学评分、脑梗死体积比值、细胞凋亡阳性细胞数,检测脑组织中凋亡相关因子以及PI3K/AKT/mTOR信号通路的表达水平.结果:蒿本内酯组神经行为学评分、脑梗死体积比值、细胞凋亡阳性细胞数低于模型组和蒿本内酯+PI3K抑制剂LY294002组(P＜0.05);蒿本内酯组大鼠脑组织中凋亡相关因子Bcl2 mRNA水平高于模型组和蒿本内酯+PI3K抑制剂LY294002组(P＜0.05),而Bax、caspase3 mRNA水平低于模型组和蒿本内酯+PI3K抑制剂LY294002组(P＜0.05);蒿本内酯组大鼠脑组织中凋亡相关因子Bcl2蛋白及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白表达高于模型组和蒿本内酯+PI3K抑制剂LY294002组(P＜0.05),Bax、caspase3蛋白表达低于模型组和蒿本内酯+PI3K抑制剂LY294002组(P＜0.05).结论:蒿本内酯可通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来抑制神经细胞凋亡,进而发挥对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用.