肝星状细胞与肝纤维化

各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化（HF），其中25％-40％最终发展为肝硬化甚至肝癌，是一类世界性的严重危害人们健康的主要疾病。在过去的几十年里，HF能否发生逆转一直是医学界有争议的问题，现已知HF是一个可逆性的病变，而肝硬化是不可逆的。HF是对各种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应，其实质是肝内细胞外基质（ECM）合成大于降解导致大量ECM过度沉积。研究证实，肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞（MFLC），是HF发生、发展的核心环节。各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展。在HF的恢复期，有与肝脏瘢痕降解一致的广泛的HSC凋亡，因此，诱导活化HSC的凋亡可使HF发生逆转。目前，活化HSC已被看作抗HF治疗的主要靶点。现就HSC与HF的关系作一综述。     

肝星状细胞凋亡及其调控

目前认为肝纤维化（HF）发生的中心事件是,由各种慢性肝损伤引起肝星状细胞（HSC）的激活并转化为肌成纤维细胞（MF）,从而大量合成各种细胞外基质（ECM）沉积于肝脏,最终导致了HF。在HF恢复期存在广泛性的HSC凋亡。作者就近年来有关HSC凋亡及其调控的研究进展作一综述。     

肝星状细胞凋亡信号途径及药物 reversine 的研究进展

肝星状细胞（ hepatic stellate cells ,HSC）在肝纤维化的发生发展中起着重要作用。正常情况下HSC处于静止状态,当致肝病因子造成肝细胞损伤时,激活的Kupffer细胞、窦内皮细胞及损伤的肝细胞等分泌多种细胞因子和化学介质共同作用于HSC,使HSC激活并转化为肌成纤维细胞,激活的HSC通过自分泌和旁分泌,促进HSC增殖,合成大量细胞外基质（ECM）并在肝内沉积,导致肝纤维化［1－2］。因此,HSC的活化是肝纤维化形成的关键,是肝纤维化发生发展的中心环节［3－7］,那么阻断HSC活化并促进活化HSC的凋亡对逆转肝纤维化具有实用价值。研究发现,逆转素（ reversine ）能够让高度分化的成熟细胞回复到脱分化的状态,已证实re-versine在体内外均具有抑制HSC增殖的作用［8］,但reversine抑制HSC增殖及促进HSC凋亡的具体机制仍不清楚。本文就HSC凋亡的信号途径中,有关于Bax、Bcl－2、Caspase－3、TNF－α、NF－κB、TIMP－1与HSC凋亡的关系以及reversine的研究进展作相关综述,以期为研究reversine治疗肝纤维化可能的机制奠定理论基础。     

肝纤维化的细胞和分子机制

肝纤维化（hapotic fibrosis）是与慢性肝脏损伤相关的肝脏瘢痕修复反应,是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其机制是持续性的肝实质细胞的损伤和（或）炎症,其特征是富含Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的细胞外基质（extracellular matrix , ECM ）合成与降解失衡［1］。持续性的肝实质细胞损伤和（或）炎症最终导致部分患者肝硬化（hapotic cirrhosis）。在欧洲,酒精性肝硬化最多见,约占全部肝硬化的50％～90％,在中国约80％的肝硬化与乙肝病毒感染有关［2］。肝脏成肌纤维细胞（hepatic myofibroblasts）参与了肝纤维化的病理过程,其主要来源于肝星状细胞（hepatic stellate cells ,HSC ）和门静脉成纤维细胞（portal fibroblasts）。肝纤维化形成过程受复杂的信号分子网络调控。近年来,研究发现自噬与表观调控也参与了肝纤维化过程。通过清除肝成肌纤维细胞,终止纤维形成过程中的信号通路,可以控制慢性肝脏损伤,从而实现对肝纤维化的逆转。     

中医药干预肝纤维化TGFβ1和(或)Smad信号通路研究进展

肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)的发生是由于细胞外基质(ECM)的合成与降解的失衡.ECM主要来源于肝星形细胞(HSC),HSC激活并转化为肌成纤维细胞(myofibroblasts, MFB),后者可大量合成ECM,而ECM的大量沉积最终导致了HF形成.转化生长因子β(TGFβ)是一类调节细胞生长和分化的多肽,具有活化HSC,促进肝脏胶原基因表达,促进ECM合成等作用,是目前公认的最重要的致HF的细胞因子之一[1-2].     

肝纤维化的诊断与治疗进展

肝纤维化是各种致病原因引起细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积的病理过程.研究显示,细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状细胞(HSC)使其转变为激活状态,继而增殖,合成ECM.因此认为激活的HSC是产生ECM的主要细胞,其他如肝静脉区成纤维细胞和骨髓源性肌成纤维细胞也是某些肝纤维化初期的主要成纤维细胞.目前认为,进展性肝纤维化具有可逆性.药物旨在通过抑制HSC的激活、诱导其凋亡和防止ECM沉积的干预性治疗在实验性肝纤维化已取得疗效,但人类抗肝纤维化的有效性和安全性有待于进一步研究和论证.     

肝纤维化病因与机制研究进展

肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）是由遗传相关疾病、慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、胆汁淤积和药物性肝损伤等多种慢性肝病引起的过度修复反应产生多种细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的异常沉积的结果。肝纤维化的发生发展机制和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）、肝巨噬细胞、内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERs）和自噬等有关。肝脏的纤维化是一个动态发展过程,在没有干预的情况下会继续发展成为肝硬化,甚至发展为肝细胞癌。因此,延缓或者逆转肝纤维化的发生具有非常重要的临床意义。对肝纤维化病因和发生发展机制总结,为抗肝纤维化的药物研究提供参考。     

调肝理脾方抗酒精性肝纤维化大鼠的免疫组化及图像分析研究

肝纤维化的形成主要是细胞外基质 (ECM)的过度产生和沉积所致 ,肝脏星形细胞 (HSC)的活化和增殖是多数ECM的细胞来源 ,抑制HSC的活化和增殖是治疗的关键。通过应用免疫组织化学染色的方法 ,观察了调肝理脾方对实验性酒精性肝纤维化大鼠肝脏HSC形态及功能的影响 ,并通过图像分析及统计学处理 ,验证了药物抗酒精性肝纤维化的作用机理和作用效果。结果提示调肝理脾方是通过抑制HSC的活化和增殖 ,从而起到抑制ECM合成的作用。这也是调肝理脾方预防和治疗酒精性肝纤维化的机理所在     

靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性因素导致肝内细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,机体发生的修复反应,以肝内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）过度沉积和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）活化为特征。它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程,持续进展可导致肝内正常组织结构改建形成肝硬化并出现多种危及生命的并发症,预后极差。由于体内存在纤维降解过程,故肝纤维化逆转可以避免病情进展至肝硬化。研究表明靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）可能抑制HSC活化、增殖及ECM的合成,使肝纤维化进程受阻。siRNA介导的CTGF基因沉默为肝纤维化治疗开辟了新的途径。     

肝纤维化TGF-β1/smad信号通路中医药研究进展

肝纤维化主要病理改变为细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）过度沉积,降解相对不足。活化的肝星状细胞（Hepatic stell atecell,HSC）是ECM的主要来源,也是肝纤维化发生的关键环节。     

肝纤维化的药物治疗进展

肝纤维化是各种致病因子引起的慢性肝病的共同病理过程。致病因子造成肝细胞损伤并激活枯否细胞(KC)，分泌多种细胞因子，随同血小板、肝窦内皮细胞(SEC)和肝细胞等分泌的多种细胞因子及一些化学介质共同作用于肝星状细胞(HSC)，使其激活，转化为肌成纤维细胞。细胞因子还通过旁分泌、自分泌作用，使HSC增殖，合成大量的细胞外间质(ECM)。ECM合成、分泌增加，降解减少，导致肝纤维化形成。     

肝纤维化的诊治

肝纤维化是肝脏对各种原因所致的损伤的愈合反应，有多种细胞和细胞因子参与，以细胞外间质(EMC)增加，肝内纤维和结缔组织沉积为基本特征。肝结缔组织由胶原、非胶原基质蛋白及有关细胞组成，前二者即为ECM。肝星状细胞(HSC)活化是ECM合成增多的主要因素，枯否细胞所分泌的细胞因子对HSC的激活而促进肝纤维化的形成也起重要作用。     

肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β信号通路研究进展

近年来,有些学者通过对肝纤维化发生机理的研究发现,肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生的中心环节,血小板衍生生长因子（PDGF）能刺激成纤维细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的分裂增殖转化。生长因子-β（TGF-β）是一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族,这一家族除TGF-β外,还有活化素、抑制素等。现就肝纤维化形成过程中HSC的PDGF和TGF-β的信号通路研究进展综述如下。     

中医药防治肝纤维化实验研究进展

肝纤维化是慢性肝病所共有的病理基础,是发展到肝硬化的必经之路.在各种病因引起肝脏损伤修复过程中,肝星形细胞(HSC)被一些可溶性递质和局部细胞外基质(ECM)的改变所激活,转化为肌成纤维细胞,合成、分泌大量细胞外基质,在肝内沉积,逐步形成肝纤维化.此时如能去除病因,增多的胶原纤维可被逐渐吸收,使肝脏结构恢复正常.如病变继续发展,肝小叶结构破坏,假小叶及结节形成,则成为肝硬化.近年来中医药抗纤维化的研究取得了许多可喜的成果,现综述如下.     

肝纤维化中MAPK信号转导通路对肝星状细胞活性的影响

肝纤维化（liver fibrosis）作为共同的病理学基础存在于一切慢性肝病中,肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）在所有肝纤维化病变的形成过程中起至关重要的作用。引起肝纤维化的细胞外基质（extracellularmatrixc,ECM）主要来源于HSC,它能在炎症、外界的物理化学因素、缺氧、肝损伤等刺激下分泌一些细胞因子,     

肝纤维化研究进展的几个问题

肝纤维化是肝硬变的早期和必经阶段 ,其中 2 5 %～ 4 0 %最终发展为肝硬变 ,随着分子生物学和肝细胞分离技术的进步 ,近年来 ,对肝纤维化发生、发展的认识不断深化 ,并经证实肝纤维化可以逆转 ,为肝纤维化的有效治疗带来新的希望。1　发病机制肝纤维化是慢性肝病共同的病理改变 ,不同病因(如病毒、乙醇、寄生虫等 )引起慢性肝损害后 ,激活肝星状细胞 (hepatic stellate cells ,HSC) ,促进以胶原为主的细胞外基质 (extracellular matrix,ECM)各成份合成增多 ,降解减少或代偿不足 ,从而使 ECM在肝脏内异常沉积引起肝纤维化[1] 。1.1　肝纤…     

肝纤维化中血管紧张素Ⅱ与转化生长因子-β1的相互作用研究进展

肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应,许多种生长因子、血管活性物质、炎性因子和脂肪因子都被证实与肝纤维化的发生有关［1］,主要表现为肝星状细胞（ hepatic stellate cells, HSC）大量活化增殖、细胞外基质（ extra cellular matrix, ECM）过度沉积等。在转基因小鼠中,单一的因子在肝纤维化的发生发展中仅起着轻微的调节作用［2］。许多研究证实肝纤维化是可逆的,然而单一的靶向抗纤维化治疗的效果令人不满意［3］。这些事实表明肝纤维化机制的本质仍未揭露。作为肾素-血管紧张素系统（ rennin-angiotensin system,RAS）主要活性肽的血管紧张素Ⅱ（ an-giotensinⅡ, AngⅡ）在肝纤维化的进展中起着主要作用,能够刺激HSC活化、增殖,促进胶原合成,这一作用与转化生长因子-β1（ transforming growth factor-β1,TGF-β1）密切相关［4］,但是具体的作用机制尚不十分清楚。目前的研究主要集中在单一因子或单一信号通路,不能体现出有机体内肝纤维化的发生过程,本文就TGF-β1和Ang Ⅱ在肝纤维化中的相互作用作一综述。     

和肝散结方抗肝纤维化临床观察

肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节。近年来的研究表明,通过有效的治疗,早期肝脏慢性损伤过程中细胞外基质（ECM）累积所形成的肝纤维化是可以逆转的,而一旦形成肝硬化则难以逆转。因此,积极预防和逆转肝纤维化。对于降低肝硬化、肝癌发生率具有重要临床意义。     

肝纤维化治疗药物的研究进展

目的 肝纤维化(HF)是基于多种慢性肝病共有的病理变化过程.目前的研究表明其发生的与肝星状细胞(HSC)的激活密切相关.HSC激活后产生大量间质胶原,致使细胞-细胞外基质(ECM)的形成与降解失衡,最终形成HF.因此逆转HSC的活性为治疗HF提供了新思路.当前药物治疗肝纤维化的临床实践虽取得一定进展,但许多疗法仍处于临床前阶段,有待进一步的研究和论证.本文通过总结和分析相关抗肝纤维化治疗的文献,提出药物干预HF的进展及相应的对策.     

转化生长因子－β1调控与肝纤维化治疗的研究进展

肝纤维化是各种慢性肝病损伤过程的共同结果,也是各种慢性肝病向肝硬化发展的可逆中间环节,其发生的关键是肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）活化后细胞外基质（ extracellular matrix,ECM）的异常表达。细胞因子的调控失衡被认为是重要原因,表现为促纤维化因子过多,而抑制肝纤维化的因子相对不足。转化生长因子（ transforming growth factor,TGF）－β是主要的促纤维化介质,其中,TGF－β1在肝纤维化时含量最高,功能最重要。很多学者对TGF－β1的作用机制加以调控,试图抑制并根本性地逆转肝纤维化。本文旨在对调控TGF－β1相关途径治疗肝纤维化的进展进行综述。