雷公藤多苷肝毒性血清药物化学的初步研究

目的:通过对雷公藤多苷引起肝毒性入血成分的分析研究,探讨雷公藤潜在的肝毒性物质基础。方法:观察雷公藤多苷临床20倍等效剂量给药大鼠的肝组织病理形态学、血清AST和ALT来评价雷公藤多苷造成肝损伤的客观真实性;采用血清药物化学研究方法,在MSE质谱正负模式下,建立雷公藤多苷UPLC-Q/TOF-MS指纹图谱和其大鼠血清指纹图谱,比较确定雷公藤多苷的入血原型成分。结果:正常组与给药组大鼠肝组织病理切片指标、血清AST和ALT差异有统计学意义,血清指纹图谱的研究共鉴定Othosphenic Acid、Triptotriterpenic Acid、Demethylregelin、Wilforlide、Cangoronine 5个原型成分。结论:初步确定了雷公藤多苷引起肝毒性的入血成分,为其肝毒性物质基础的阐明奠定了基础。     

不同企业雷公藤多苷片的制剂质量比较与评价

目的:依托国家药品评价抽验项目,采用标准检验与探索性研究相结合的方法对雷公藤多苷片制剂进行质量评价及安全性研究。方法:采用国家药品监督管理局颁标准(WS3-B-3350-98-2011)对10个企业171批次雷公藤多苷片进行标准检验,综合评价产品质量,发现标准存在的问题;同时开展体外毒性实验,初步探讨雷公藤多苷片中潜在肝毒性成分。结果:实验发现,现行标准存在项目设置不合理及设置不足的问题,同时雷公藤多苷片产品质量参差不齐,崩解时间差异大,雷公藤甲素及雷公藤内酯甲含量相差悬殊。此外,体外肝细胞毒性实验显示雷公藤多苷片中单体对琨B及雷公藤红素具有潜在肝毒性风险。结论:雷公藤多苷片质量波动不稳定的主要原因是制剂生产工艺不统一、不固定导致,建议统一该制剂生产工艺;此外针对标准不合理项目建议修订薄层鉴别项下对照品使用浓度,雷公藤甲素检查项增设下限控制,同时增加潜在毒性成分对琨B及雷公藤红素的检查设置。     

复方雷公藤多苷的毒性研究

通过检测复方雷公藤多苷的急性和慢性毒性指标,来判定复方雷公藤多苷和雷公藤多苷二者的毒性大小。同时测定单纯复方中药的最大耐受量,并以此判定复方雷公藤多苷的毒性来源。     

雷公藤多苷的药理毒理作用研究进展

近年来,雷公藤多苷(TWP)在临床使用越来越广泛,多被用于治疗类风湿关节炎,还作为基本免疫抑制药物治疗各种肾脏疾病,如肾病综合征等,但其临床有多种不良反应事件发生,用药方案存在争议,尤其是使用剂量和使用时间。为了雷公藤多苷的临床合理使用和深入研究,综述其药理毒理研究进展。通过梳理近年来国内外有关雷公藤多苷的药理毒理研究文献,发现雷公藤多苷的药理作用研究多集中在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护和免疫抑制方面,主要是通过调节核转录因子-κB(NF-κB)信号通路,雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路和细胞凋亡相关信号通路的细胞因子表达水平发挥药理作用;其毒理作用研究多集中在肝毒性、肾毒性和生殖系统毒性方面,毒性作用多与氧化应激反应和炎症因子表达相关。雷公藤多苷的主要活性成分研究集中在雷公藤内酯醇和雷公藤红素。雷公藤多苷药理毒理研究较深入,表明其效、毒存在剂量依赖性和时间依赖性,具有量-效、时-效、量-毒、时-毒关系,未见雷公藤多苷在功效背景下随使用剂量和时间变化的毒性研究,其关联机制仍需进一步深入研究与探讨。     

雷公藤多苷片抑制小鼠肾小球系膜细胞增殖的谱效分析

目的:探究HPLC法分析小鼠肾小球系膜细胞药效毒效的雷公藤多苷片谱效关系,为以后研发新型药物载体、开展高质量的雷公藤多甙片临床应用研究,获得高质量的临床证据,指导临床合理用药,提供理论和实验依据。方法:选择7个不同厂家生产的雷公藤多苷片作为研究对象,通过HPLC法建立高效液相指纹图谱,对不同厂家生产的雷公藤多苷片对小鼠肾小球系膜细胞增殖抑制的差异展开对比分析。结果:A厂家生产的雷公藤多苷片药效最强的同时,毒性也最强;B厂家在抗炎效果上不明显,但是毒性明显;G厂家药效不明显,而毒性中等。结论:积极控制其毒性成分含量,甄别雷公藤多甙片的有效有毒成分,筛选出治疗肾炎蛋白尿的高效无毒或少毒的单体。     

雷公藤肝毒性及其作用机制的研究进展

雷公藤系卫矛科雷公藤属木质藤本植物,化学成分复杂,具有多种药理作用,临床应用广泛且疗效显著,但其引起肝毒性的报道也时有发生,因此作者从雷公藤引起肝毒性的物质基础、临床特点、病理学基础以及肝毒性发生的作用机制几个方面进行综述,以便为雷公藤临床安全用药和科学研究提供更多的依据和方法。     

小心服用雷公藤及其制剂

雷公藤多苷片本是处方用药,但目前在一些地方仍可见到将将其作为“非处方药”销售。因雷公藤具有较大毒性,对于一般患者来说应引起足够重视,请细阅读本文。     

雷公藤毒性机制的研究进展

雷公藤是我国的一种传统中药,但同时也具有很大毒性。文章主要对中药雷公藤在毒性方面的最新研究进展进行了综述。简要介绍了雷公藤基源和毒性物质基础,详细评述了近年来雷公藤毒性反应、毒性作用机制、减毒研究的最新进展,并对其应用前景进行了展望,以期对雷公藤在临床上的应用提供指导和依据。     

基于国家药品评价抽检探讨雷公藤多苷片的质量现状

雷公藤多苷片在临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾病综合征等自身免疫性疾病,疗效确切。2019年,国家药品抽验项目对市场上流通的172批雷公藤多苷片进行了质量评价,发现该品种质量状况较差,存在不同企业制剂化学成分、疗效和毒性差异大,同企业制剂批次间质量不稳定以及残留溶剂超过《中华人民共和国药典》 2015年版限度等问题,产生原因主要与药材质量参差不齐、生产工艺差异大及质量标准不完善等有关。为提高雷公藤多苷片质量,建议统一生产工艺、完善药材和制剂质量标准,同时开展一致性评价研究。     

基于“异类相制”理论探讨雷公藤肝毒性配伍减毒的作用

雷公藤作为治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的首选药,其所含化学成分复杂,具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用,是目前国内外研究的热点天然药物之一。但在使用中雷公藤所引起的肝损伤报道频繁发生,大大限制了其临床应用。依据"异类相制"的中药配伍理论,对雷公藤肝毒性减毒方面的有关文献进行归类分析,提出雷公藤肝毒性配伍减毒的组方原则,以期为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考。     

雷公藤的肝毒性研究及ADME/Tox评价思路

雷公藤Triptergium wilfordii为卫矛科植物,具有多种药理作用,作为一种传统常用中药,其临床应用广泛,疗效显著,但使用中引起的肝损伤报道频繁发生.作为一种有毒中药,雷公藤本身所含化学成分多而复杂,且化合物多存在同物异名现象.现就雷公藤所含成分进行总结,并从相关临床病例报道出发,对雷公藤所致肝损害的特点及其可能的作用机制进行综述,提出基于ADME/Tox评价中药肝毒性的研究新思路,在原有的病理表征等传统研究方法的基础上,开展更为细致的中药毒性物质基础的研究.     

基于LC-MS代谢组学的雷公藤多苷致肝毒性生物标志物的初步筛查

筛查雷公藤多苷片肝毒性产生的特征性生物标志物,并初步探讨其可能的作用机制,为雷公藤多苷片肝毒性提供可能的辅助检测指标和筛查诊断的方法。采用液相色谱-质谱方法测定空白组大鼠与口服雷公藤多苷片高剂量模型组大鼠代谢指纹谱,利用多元统计分析方法比较2组的代谢谱差异,筛选出可能的潜在生物标志物。实验共筛选出20个在模型组中与正常组中差异性较大的代谢物(VIP>1.0),分析鉴定了7个代谢物,分别为6-磷酸葡萄糖胺、溶血磷脂、色氨酸、胍基乙酸、3-吲哚丙酸、可的松和泛醌,其代谢水平的变化表明氨基酸代谢、糖代谢、磷脂代谢和激素代谢等途径发生紊乱。由此推测雷公藤多苷片致肝损伤可能与三羧酸循环中能量代谢和尿素循环中氨基酸代谢,以及糖代谢异常有关,该研究可为今后进一步研究雷公藤肝毒性提供一定的数据支持。     

雷公藤多苷与等量雷公藤甲素所致肝脏毒性差异及分子机制探究

雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤的去皮根部提取的总苷,临床常用于治疗免疫功能异常相关疾病,但具有多器官毒性,其中肝脏毒性显著。为指导雷公藤多苷的临床合理用药和配伍减毒,需对其肝毒性机制和毒性物质基础进行深入研究。高效液相色谱法测得雷公藤多苷中雷公藤甲素质量分数为0. 008%,设置雷公藤多苷(GTW 100,150 mg·kg-1)和雷公藤甲素(TP 12μg·kg-1,与GTW 150 mg·kg-1中TP等量)组,单次灌胃给予Wistar雌性大鼠24 h后,发现GTW 150 mg·kg-1组显著升高血清ALT,AST,TBA,TBi L,TG水平,致使肝脏胆管增生,甚至肝细胞凋亡,其急性肝脏毒性作用显著强于TP 12μg·kg-1组。GTW可下调BSEP,MRP2,NTCP,OATP mRNA和蛋白表达,致使胆汁酸排泄、重吸收障碍,导致胆汁淤积型肝损伤;并具有一定的肝脏氧化应激诱导损伤作用,表现为SOD1和GPX-1 mRNA表达的显著抑制。MTT法体外筛选结果显示,TP在0. 1μmol·L-1即有显著Hep G2细胞和LO2细胞增殖抑制作用,表明TP具有最强的细胞毒性。大鼠体内TP动态含量测定显示GTW组在各时间点的血浆TP含量始终高于等量TP组,且t1/2和Tmax明显大于TP高剂量组,提示GTW所含组分可能影响TP代谢。于Caco-2细胞上进行p-糖蛋白底物筛选,发现雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤定碱均能显著抑制Rho123外排,提示其可作为p-糖蛋白底物,可能竞争性抑制TP通过p-糖蛋白向胆汁的外排,导致TP于肝内蓄积,是致使雷公藤多苷所致肝毒性显著强于等量雷公藤甲素的原因之一。     

雷公藤制剂生殖毒性及联用减毒研究进展

雷公藤具有祛风湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。目前常见制剂包括雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片、昆仙胶囊、雷公藤双层片和雷公藤总萜片等。生殖毒性是雷公藤制剂治疗免疫性疾病时最棘手的不良反应之一,而通过联用单味药或复方可明显减小雷公藤制剂生殖毒性。本文就近年该领域研究作一综述,为临床用药提供依据。     

雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的研究进展

雷公藤多苷是雷公藤的根部提取混合物,具有抗炎和免疫抑制等药理作用.近年来,雷公藤多苷在治疗糖尿病肾病方面取得了一定的进展.本文概述了雷公藤治疗糖尿病肾病的临床疗效、用药方案和不良反应并对治疗机制进行了探讨,为进一步研究提供参考.     

扶正制毒配伍降低雷公藤肾毒性研究进展

雷公藤对治疗类风湿性关节炎等自身免疫功能亢进性疾病具有肯定疗效。近年来其抗炎,抗肿瘤,免疫调节,抗生育以及抗人类免疫缺陷(HIV)病毒和治疗阿耳茨海默氏病等作用,已成为目前国内外研究的热点。但雷公藤临床使用过程中易出现多脏器毒性损伤,尤其是肾脏毒性发生频繁且中毒后果严重,致使雷公藤的使用和推广受到了限制。本文借鉴前人使用雷公藤用药规律的经验,深入归类分析,探索和总结中医处方的规律,并依据"异类相制"理论指导下的"扶正制毒"中药配伍方法,提出了雷公藤肾毒性配伍减毒的组方原则,针对雷公藤导致的毒副症状,利用中医中药辨证筛选出合适的药物与之配伍减毒,依法遣药组方,发挥其相辅相成、相反相制的综合作用,以期为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考。     

近40年雷公藤生殖毒性研究概述

该文总结了近40年来雷公藤生殖毒性的研究进展,并针对毒性表征、损伤机制及减毒措施等方面进行归纳分析,发现:①雷公藤的生殖毒性涉及雷公藤多苷/甙、雷公藤甲素和雷醇内酯等成分以及雷公藤片和雷公藤多苷片等制剂;②雷公藤制剂对男性生殖系统不良反应主要表现为精子活力下降、少精或无精,生育能力下降或不育等,长期用药还可能导致睾丸萎缩、性欲减退;对女性的不良反应主要表现为月经紊乱、经量减少甚至闭经、性欲减退、不孕等;③雷公藤的生殖毒性与生殖细胞凋亡、精子或卵子生成障碍、生殖靶组织睾丸及卵巢损伤、性腺组织内环境改变(激素、激素合成限速酶及能量代谢)等因素有关;④药物配伍、激素替代、用药时间和剂型改变等措施有助减轻雷公藤对生殖系统的损伤。针对目前研究存在的问题,作者从临床、药理代谢机制,制剂质量标准及新的治疗作用等方面提出了有利于雷公藤临床合理用药的建议。     

雷公藤多苷应用于儿童疾病中的风险与效益

雷公藤多苷具有抗炎、免疫抑制、降低超敏反应、抗肿瘤等多种药理作用,多用于治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎、哮喘、银屑病、慢性泛发型荨麻疹、神经性皮炎、白塞氏病等,在儿童中应用最多、疗效最显著的是过敏性紫癜性肾炎及原发性肾病综合征。限制其临床应用的主要原因是生殖毒性,儿童服该药的主要不良反应有肝酶升高、胃肠道反应、白细胞减少、性腺抑制。     

雷公藤甲素毒性作用及减毒研究的整合探析

雷公藤甲素是从卫矛科植物雷公藤的木质部提取到的环氧二萜内酯类化合物,是雷公藤的主要活性成分之一,具有抗炎、免疫调节及抗肿瘤等生物活性及药理学作用,可以用于治疗类风湿关节炎,多种肿瘤如白血病、乳腺癌、胰腺癌和肺癌等疾病。近年来,雷公藤甲素制剂虽然在临床中得到了一定的应用,但在发挥治疗作用的同时,其对机体消化系统、泌尿系统、生殖系统、循环系统、免疫系统等器官也产生了一些毒性作用,包括肝功能损伤,生育能力下降,胸闷、心悸、心动过缓、房室传导阻滞、心律失常,肾脏功能异常,淋巴器官的萎缩、淋巴组织内淋巴细胞的坏死和细胞数目的减少,免疫功能受损等。这些毒性作用极大限制了雷公藤甲素在临床中的应用,也限制了与其相关的制剂研发,引起了临床医生和科研人员的广泛关注。为了确保雷公藤甲素发挥治疗作用的同时,降低其在使用过程中对机体脏器的毒性,国内外研究者做了大量研究和尝试,如改变雷公藤甲素的化学结构提高其溶解性,开发载药系统削减其毒性,与中草药联合使用增效减毒等。该文对雷公藤甲素在基础研究中产生毒性作用的致毒剂量和机制,以及雷公藤甲素衍生物、载药系统、配伍减毒研究方面进行了整理分析,以期为雷公藤甲素毒性作用及减毒研究的深入探索提供参考。     

雷公藤多苷的药理作用及临床应用概述

雷公藤多苷具有抗炎和免疫调节等作用,近几年来在临床上常用于治疗肾病、妇科疾病、糖尿病、皮肤病等.本文概述了雷公藤多苷的药理作用和临床应用,为更安全和广泛的应用雷公藤多苷提供了理论和实验依据.