EGFR、Her-2在食管鳞癌中表达的研究进展

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EG-FR）家族属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,包括EG-FR、Her-2、Her-3、Her-4四个成员,分别是原癌基因C-erbB-1-4的表达产物。该家族成员在人胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均有过度表达,而且与这些肿瘤的进展与预后密切相关。现就食管鳞癌组织EGFR、Her-2表达的研究进展综述如下。1 EGFR、Her-2基因及检测方法1.1 EGFR基因EGFR是由1186个氨基酸组成的受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK）,其原癌基因定位于人7P13-7P12。当表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）等专一     

EGFR、Her-2在食管鳞癌中表达的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EG-FR)家族属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,包括EG-FR、Her-2、Her-3、Her-4四个成员,分别是原癌基因C-erbB-1-4的表达产物。该家族成员在人胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等均有过度表达,而且与这些肿瘤的进展与预后密切相关。现就食管鳞癌组织EGFR、Her-2表达的研究进展综述如下。1 EGFR、Her-2基因及检测方法1.1 EGFR基因EGFR是由1186个氨基酸组成的受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK),其原癌基因定位于人7P13-7P12。当表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)等专一     

EGFR、Her-2联合扩增在胃腺癌中的意义

[目的]探讨胃腺癌中EGFR、Her-2扩增及联合扩增情况及其与临床病理参数和生存间的关系。[方法]显色原位杂交（CISH）法检测85例胃腺癌组织中EGFR、Her-2扩增情况。[结果]胃腺癌中EGFR扩增率为15.3%,Her-2扩增率为10.6%,两者联合扩增率为7.1%。低分化、侵及浆膜外、有淋巴结转移胃腺癌EGFR基因扩增率明显增高（P〈0.05）,联合扩增者5年生存率低（16.7%vs74.7%,P=0.00014）。[结论]EGFR基因扩增使胃癌细胞低分化,EGFR和Her-2联合扩增的胃腺癌术后5年生存率降低。     

EGFR、HER2 在食管鳞癌中的状态及临床意义研究

目的：探讨食管鳞癌中EGFR信号传导通路相关分子EGFR、HER2的表达情况及二者之间的相互关系,对比研究免疫组织化学方法（IHC）检测食管鳞癌HER2蛋白表达和荧光原位杂交技术（FISH）检测HER2基因状态的一致性。方法：随机选取食管鳞癌根治术后的切除标本76例和21例癌旁正常鳞状上皮组织,应用IHC法检测EGFR的表达。IHC法及FISH法分别检测HER2蛋白表达和HER2基因状态,并进行对比分析。结果：EGFR在食管鳞癌的表达明显高于癌旁正常鳞状上皮（63．2％VS33．3％,P〈0．05）;HER2在食管鳞癌低表达（3．9％）,正常鳞状上皮不表达。EGFR、HER2表达均与脉管累犯、淋巴结转移正相关,此外,HER2表达还与肿瘤浸润深度正相关。HER2与EGFR表达未发现相关性;HER2蛋白为阳性的患者中,HER2基因扩增符合率为66．7％（2／3）。HER2蛋白为阴性的患者中,HER2基因非扩增符合率为100％（73／73）。两种方法检测结果比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：EGFR在食管鳞癌中高表达可能与食管鳞癌的发生发展有关,并有可能成为靶向治疗的靶点,而HER2在食管鳞癌中由于表达很低,有可能不是该肿瘤分子治疗的靶点。IHC检测HER2蛋白与FISH检测HER2基因结果一致性较高。     

细胞周期调节蛋白在食管鳞癌组织中的表达

背景与目的:研究表明肿瘤细胞周期分析显示细胞具高增殖率的肿瘤,其临床病情发展快;细胞周期调节蛋白Ki-67、细胞周期蛋白A及p27介入到细胞的增殖,但这些因子与食管癌之间的关系的研究在我国尚未见报道。本研究观察细胞周期调节蛋白Ki-67、细胞周期蛋白A及p27在中国食管癌患者中的表达特征,以探讨这些分子标志物与临床病理因素之间的关系。方法:60例(48例男性、12例女性)食管鳞癌患者行外科手术切除肿瘤,其标本行免疫组织化学染色。Ki-67及细胞周期蛋白A表达程度以染色指数表示,p27以标记指数表示。结果:Ki-67、细胞周期蛋白A及p27免疫组化染色在瘤组织与非瘤组织中均固定于细胞核。Ki-67及细胞周期蛋白A的染色指数在低分化鳞癌(27.2±4.9;15.4±5.3)明显高于高分化鳞癌(20.6±6.3;11.3±6.4,P<0.05);p27免疫组化染色的阳性率在高分化鳞癌(36%)高于其它病理类型(29%及18%),但相互之间的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:Ki-67、细胞周期蛋白A及p27的表达程度可反映食管鳞癌细胞的增殖状况。细胞周期调节蛋白Ki-67及细胞周期蛋白A的过度表达提示食管鳞癌细胞分化差。     

细胞周期素G1和G2在人食管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义

探讨细胞周期素G1和G2（Cyclin G1,G2）在人类食管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义。方法：收集2007年2月至2008年5月间蚌埠医学院第一附属医院病理科食管鳞状细胞癌存档蜡块60例,正常食管黏膜组织20例,所收集病例均有完整临床和病理资料。采用免疫组织化学Elivision染色方法检测上述组织中细胞周期素G1和G2的表达情况。结果：细胞周期素G1在食管鳞状细胞癌组织中表达的阳性率（61.7%）显著高于正常食管黏膜的阳性率25.0%（P<0.05）,细胞周期素G2在食管鳞状细胞癌组织中表达阳性率（66.7%）显著低于正常食管黏膜的阳性率（90.0%）（P<0.05）,两者的表达情况均与肿瘤组织的分化程度及有无淋巴结转移有相关性（P<0.05）;食管鳞状细胞癌组织中细胞周期素G1和G2的表达呈显著负相关（P<0.05）。结论：随着食管鳞癌中Cyclin G1表达的增高,Cyclin G2的表达却下降,提示Cyclin G1和Cyclin G2相互之间存在负相调节作用,两者在食管鳞状细胞癌的发生、发展中具有重要作用。     

细胞周期素H在乳头状甲状腺癌中的表达

目的探讨乳头状甲状腺癌组织中细胞周期素H的表达及意义。方法采用免疫组织化学S-P法检测46例乳头状甲状腺癌组织和26例正常甲状腺组织细胞周期素H的蛋白表达;对所获得的检测结果进行图像分析处理。结果乳头状甲状腺癌组织和正常甲状腺组织之间,细胞周期素H的阳性表达差异有显著性(P<0.05);且有淋巴结转移的乳头状甲状腺癌组织和无淋巴结转移的乳头状甲状腺癌组织之间,细胞周期素H的阳性表达差异也有显著性(P<0.05)。结论细胞周期素H与乳头状甲状腺癌发生发展密切相关。     

LETM2在食管鳞癌中的表达及其作用

  目的  探讨LETM2在食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）中的表达,研究LETM2对ESCC细胞系KYSE150和ECA109增殖和侵袭迁移的影响。  方法  免疫组化（immunohistochemistry,IHC）检测90例ESCC及癌旁组织LETM2蛋白表达差异,RT-PCR和Western blot检测ESCC细胞系LETM2表达情况,慢病毒敲低KYSE150和ECA109细胞中LETM2表达。MTT和克隆形成技术检测LETM2对ESCC细胞增殖和克隆形成能力的影响,流式细胞术检测细胞周期变化,Transwell法分析LETM2敲低后细胞迁移侵袭能力的差异。  结果  在ESCC组织中LETM2的表达显著高于癌旁组织,LETM2通过抑制ESCC细胞G₁期向S期转化进而抑制细胞增殖,但对侵袭和迁移能力影响不大。  结论  LETM2可能作为驱动基因促进ESCC的发生发展,是ESCC的关键遗传变异,可能作为ESCC早诊早治的分子标志物。      

Her-2和Cox-2在乳腺癌组织中的表达及其相关性

目的 探讨癌基因Her-2和Cox-2在乳腺癌组织中的表达及其相关性.方法 应用免疫组化技术,检测40例人乳腺癌中Her-2和Cox-2蛋白的表达情况,分析其相互关系及与乳腺癌的临床病理特征间的联系.结果 40例乳腺癌组织中Her-2表达阳性率为35﹪(14/40),与肿瘤分期、淋巴结转移及阴性激素受体状态密切相关(P＜0.05);Cox-2表达阳性率为47.5﹪(19/40),与肿瘤分期、组织学分级、阴性激素受体状态密切相关(P＜0.05);二者表达与肿瘤大小无关,两者的表达存在显著的相关性(P＜0.01).结论 Cox-2在乳腺癌中高水平表达且与Her-2密切相关,提示乳腺癌中Her-2和Cox-2存在相互调控机制共同促进肿瘤的发生和发展.     

TPX2和Aurora A 在食管鳞癌中的蛋白表达及其临床病理意义

 目的 探讨TPX2在食管鳞癌及其癌前病变中的表达和意义。 方法 采用 SP免疫组织化学方法检测TPX2和Aurora A蛋白在 62例食管鳞癌、31例不典型增生组织及62例正常食管黏膜中的 表达水平。结果 免疫组织化学结果显示,TPX2蛋白在正常黏 膜、癌旁不典型增生和癌组织的表达率依次增高,分别为 4.8%（3/62）,51.6%（16/31）和85.5%（53/62）,三组间 比较差异有统计学意义（P<0.05）。TPX2的蛋白表达水平与 食管癌的淋巴结转移和浸润深度密切相关,组间比较差异有统 计学意义（P＜0.01）。Aurora A蛋白在正常黏膜、癌旁不典 型增生和癌组织的表达率依次增高,分别为3.2%（3/62）, 45.2%（14/31）和71.0%（44/62）,三组间比较差异有统计 学意义（P<0.01）,且表达水平与食管癌的组织学分期、浸润 和转移相关。结论 TPX2、Aurora A基因蛋白的表达可能是 食管鳞癌淋巴结转移的危险因素,两者的联合检测可望成为食 管鳞癌的早期诊断指标,是判断预后的指标之一。     

EGFR与VEGF在食管鳞癌组织中的表达及其与疗效的关系

目的:探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在食管鳞癌组织中的表达及其与疗效的关系。方法:回顾性分析西安交通大学第一附属医院自2015 年11月至2016 年11月间收治的食管鳞癌患者93 例,免疫组化SP法检测放射治疗前癌组织中EGFR和VEGF 的表达,分析其与临床病理特征及疗效的关系。结果:EGFR、VEGF在93 例食管鳞癌组织中的阳性表达为分别87.1％、67.7％。EGFR表达与分化程度、N分期及TNM分期明显相关（P＜0.05）,VEGF表达与N分期及TNM分期明显相关（P＜0.05）,且VEGF和EGFR的表达具有相关性（r=0.390,P=0.013）。近期疗效相关多因素分析发现EGFR的表达情况及TNM分期与近期疗效显著相关（P<0.05）,而与VEGF表达无关（P＞0.05）。结论:EGFR、VEGF在食管鳞癌中高表达,尤其在有淋巴转移及TNM分期较晚的组织中,且二者表达具有相关性;EGFR的过表达与近期疗效有关。     

EGFR对食管鳞癌放化疗后预后预测的意义

目的:通过检测食管鳞癌患者治疗前、后血清EGFR水平以及食管鳞癌组织中EGFR的表达情况,了解EGFR在预测食管鳞癌放化疗后预后中的价值。方法:收集我院2013年2月至2016年2月初治的食管鳞状细胞癌患者83例,以及患者血液标本及病理组织,应用ELISA法检测食管鳞癌患者治疗前和治疗后血液EGFR水平,应用免疫组化法检测肿瘤组织中EGFR的表达情况,通过随访,分析EGFR与近期疗效及远期生存的关系。结果:食管鳞癌患者治疗后血清EGFR水平较治疗前下降［（1.80±1.86）ng/ml vs （1.48±2.13）ng/ml］,但差异无统计学意义（P=0.185）。血清EGFR水平与分期、是否淋巴结转移有关(P＜0.05)。EGFR在83例食管鳞癌组织中的高表达率为65.1%,与分期、淋巴结状态、癌细胞分化状况有关(P＜0.05)。血清EGFR水平在癌组织EGFR高表达组中偏高［(2.25±2.06）ng/ml vs （0.98±1.02）ng/ml］,且差异有统计学意义。83例食管鳞癌患者行放化疗总的有效率为66.3%（55/83）,其中EGFR高表达组有效率低于低表达组（57.4% vs 82.8%）,且差异有统计学意义(P＜0.05)。83例食管鳞癌患者总的1、3、5年生存率分别为74.2%、38.4%、23.4%。其中EGFR高表达组1、3、5年生存率为69.6%、29.1%、12.2%,EGFR低表达组1、3、5年生存率为82.8%、54.4%、40.3%;同时EGFR低表达组中位生存时间高于EGFR高表达组（40.95月vs 21.53月）,提示EGFR低表达组生存率优于EGFR高表达组,差异有统计学意义（P=0.013）。结论:食管鳞癌患者血清和组织中EGFR均呈高表达,组织EGFR可能是食管鳞癌放化疗后的一个预后预测因子。     

MMP-2与TIMP-1在食管鳞癌细胞中的表达及临床意义

目的：检测食管鳞癌（ESCC）及癌旁正常组织中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）以及组织抑制因子（TIMP-1）的表达,研究其与临床特征的关系,为临床ESCC恶性程度和预后判断提供新的依据。方法应用组织芯片技术及免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶连接法（S-P法）对60例ESCC组织及癌旁正常食管组织中MMP-2、TIMP-1蛋白表达进行检测,分析其阳性表达与性别、年龄、组织学分级、浸润深度、淋巴结转移及肿瘤分期之间的关系。结果 MMP-2、TIMP-1在癌旁正常上皮组织不表达;MMP-2主要在癌细胞中表达, TIMP-1主要在间质细胞中表达,二者在食管鳞状细胞癌中表达阳性率分别为38.3%和46.7%,高于正常组织（P﹤0.05）。MMP-2与ESCC的浸润深度、淋巴结转移和TNM临床分期有关,差异有统计学意义（P﹤0.05）,肿瘤浸润程度深者MMP-2阳性表达率高;无淋巴结转移者的MMP-2阳性表达率低于有淋巴结转移者;临床病理分期为Ⅰ、Ⅱ期患者的阳性表达率低于Ⅲ期者。TIMP-1的表达与ESCC性别、年龄、组织学分级、浸润深度、淋巴结转移及临床病理分期无关（P﹥0.05）。结论 MMP-2能在ESCC的侵袭、转移中起重要作用,TIMP-1可能与早期ES-CC的生物学性状有关,MMP-2与浸润深度、淋巴结转移及TNM分期有关,二者有助于判断ESCC的生物学行为。     

食管鳞状细胞癌组织中COX-2、VEGF-C的表达及其与淋巴管生成的关系

摘 要　目的：探讨人食管鳞状细胞癌组织中环氧合酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）和血管内皮生长因子C（vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C）的表达及其与肿瘤淋巴管生成的关系。方法：取2002年1月至2007年1月间辽宁医学院附属第一医院病理科66例食管鳞状细胞癌组织标本,另取10例癌旁组织标本（食管癌病灶旁2 cm外黏膜）作为对照。采用免疫组化SP法检测食管鳞状细胞癌组织中COX-2、VEGF-C的表达情况;采用血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）和基底膜标记物Ⅳ型胶原免疫组化染色观察肿瘤组织淋巴管生成情况,测量淋巴管密度（lymphatic vessel density,LVD）,并分析其与淋巴结转移的关系。结果：66例食管鳞癌组织中COX-2和VEGF-C表达阳性率分别为69.70%和56.06%,均显著高于相应的癌旁组织（P<0.05）;淋巴结转移组织中的COX-2和VEGF-C表达阳性率明显高于无淋巴结转移组织（P<0.01）;COX-2和VEGF-C表达之间存在明显相关性(r= 0.479,P<0.05)。COX-2和VEGF-C蛋白双阳性的食管鳞癌组织中LVD明显高于均呈双阴性表达者（P<0.05）。 结论：人食管鳞状细胞癌组织中存在COX-2和VEGF-C的高表达,COX-2可能通过上调VEGF-C表达促进食管鳞癌组织中淋巴管生成,进而促进淋巴结转移的发生。     

EGFR、Her-2、HIF-1α、p53对进展期食管鳞癌新辅助化疗疗效的预测价值

目的:探讨食管鳞癌相关因子EGFR、Her-2、HIF-1α和p53对进展期食管鳞癌新辅助化疗疗效的预测价值.方法:回顾分析日照市人民医院2011年1月-2015年1月行紫杉醇联合顺铂方案新辅助化疗的进展期食管鳞癌(Ⅲ期)患者94例,采用免疫组化方法检测食管鳞癌组织中EGFR、Her-2、HIF-1α和p53的表达情况,应用RECIST1.1标准和病理组织学相结合方法行化疗疗效评估,Logistic多因素回归分析各标与化疗疗效关系.结果:本研究组患者新辅助化疗总有效率为56.38％ (53/94),全部为部分缓解.疾病稳定占41.49％ (39/94),疾病进展占2.13％ (2/94).新辅助化疗前后各因子表达差异无统计学意义(均P ＞0.05).Her-2表达阳、阴者化疗有效率分别为81.82％ (9/11)、53.01％(44/83),两者比较差异有统计学意义(P=0.01).p53表达阳、阴者化疗有效率分别为31.37％(16/51)、86.05％(37/43),两者差异有统计学意义(P＜0.01).Her-2阳表达同时p53阴表达者7例,其中化疗有效5例.EGFR和HIF-1α表达与化疗敏感无关(P＞0.05).多因素分析显,Her-2和p53是新辅助化疗的独立影响因素(均P＜0.05).结论:Her-2和p53作为新辅助化疗独立影响因子,可在化疗前对疗效进行预测,可能对患者新辅助化疗选择提供临床依据.     

EGFR inhibitors prevent induction of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma by suppressing epithelial-mesenchymal transition

There exists a highly tumorigenic subset of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells defined by high expression of CD44. A novel therapy targeting these cancer stem-like cells (CSCs) is needed to improve prognosis of ESCC. CSCs of ESCC have a mesenchymal phenotype and epithelial-mesenchymal transition (EMT) is critical to enrich and maintain CSCs. EGFR, frequently overexpressed in ESCC, has pivotal roles in EMT induced by TGF-β in invasive fronts. Thus, EMT in invasive fronts of ESCC might be important for CSCs and EGFR could be a target of a novel therapy eliminating CSCs. However, effects of EGFR inhibitors on CSCs in ESCC have not been fully examined. EGFR inhibitors, erlotinib and cetuximab, significantly suppressed enrichment of CSCs via TGF-β1-mediated EMT. Importantly, EGFR inhibitors sharply suppressed ZEB1 that is essential for EMT in ESCC. Further, EGFR inhibitors activated Notch1 and Notch3, leading to squamous cell differentiation. EGFR inhibition may suppress expression of ZEB1 and induce differentiation, thereby blocking EMT-mediated enrichment of CSCs. In organotypic 3D culture, a form of human tissue engineering, tumor cells in invasive nests showed high expression of CD44. Erlotinib significantly blocked invasion into the matrix and CD44 high expressing CSCs were markedly suppressed by erlotinib in organotypic 3D culture. In conclusion, EMT is a critical process for generation of CSCs and the invasive front of ESCC, where EMT occurs, might form a CSC niche in ESCC. EGFR inhibitors could suppress EMT in invasive fronts and be one therapeutic option targeting against generation of CSCs in ESCC.     

IRF2在食管鳞癌中的表达及临床意义

目的:探讨干扰素调节因子2（interferon regulatory factor 2,IRF2）在人食管鳞癌组织中的表达及其与病理特征和预后的关系。方法:采用免疫组化SP法检测69例食管鳞癌组织和45 例癌旁组织的IRF2 表达,分析其与临床病理特征及预后之间的关系。结果:IRF2在食管鳞癌组织中的表达明显高于癌旁组织,并与肿瘤分化程度、淋巴转移及TNM分期明显相关。单因素生存分析发现IRF2表达、分化程度、淋巴转移与患者的无进展生存显著相关,多因素分析则证实IRF2是预后的独立风险因子。结论:IRF2在食管鳞癌中高表达,并且是不良预后的独立风险因子,提示其可能发挥癌基因的功能。     

CtBP2 在食管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义*

目的：研究羧基末端结合蛋白2（C-terminal binding protein 2,CtBP2）在食管鳞状细胞癌组织中的表达情况及其与食管癌发生发展的关系。方法：Westernblot法检测8 对食管鳞状细胞癌新鲜冰冻组织、免疫组化法检测90例食管鳞状细胞癌石蜡切片组织中CtBP2 表达情况,结合临床病理和随访资料分析CtBP2 表达与患者临床病理参数及总生存率的关系。结果：两法检测结果均显示CtBP2 食管鳞状细胞癌组织中的表达明显高于对应的癌旁组织,且CtBP2 的表达水平与食管癌的组织学分级（P =0.002）、浸润深度（P = 0.032）相关,而与年龄、性别等参数无相关性。Kaplan-Meier 分析结果显示,CtBP2 高表达组患者的总体生存率明显低于CtBP2 低表达组患者。结论：CtBP2 在食管鳞状细胞癌组织中表达显著上调,提示其可能与食管鳞状细胞癌的发生发展相关。     

AHNAK2蛋白在食管鳞癌中的表达及其临床意义

目的： 探讨AHNAK2蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达情况及其对预后判断的意义。方法：应用组织微阵列免疫组织化学技术(TMA-IHC)研究129例食管鳞状细胞癌中AHNAK2蛋白的表达情况及其与临床病理指标之间的相关性。结果：AHNAK2蛋白在食管鳞癌组织中的表达率显著高于癌旁组织(P = 0.023),不表达、弱表达、中度表达和强表达的肿瘤比例分别为24.8% (32/129)、28.7%(37/129)、17.0%(22/129)和29.5%(38/129),且随着分化程度的升高,该蛋白的表达率也随之增高(P = 0.004)。Kaplan-Meier生存分析显示,AHNAK2蛋白表达阴性患者术后生存时间短于表达阳性的患者(P = 0.027)。通过多因素回归分析发现,AHNAK2蛋白是一个独立预后因素(P = 0.018,HR = 0.461,95% CI：0.243～0.877)。结论：AHNAK2蛋白在食管鳞癌中表达上调,且与分化程度相关,有可能作为食管鳞癌预后判断的分子标志物。