雌激素受体β水平预测乳腺癌预后的研究进展

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤,雌激素在其发生、发展中起重要作用,而雌激素须通过雌激素受体（ER）介导发挥生物学作用。ER是由其基因编码的一种核转录因子,包括α和β两个亚型。相关研究表明ERα表达缺失或突变与乳腺癌预后不良有关,而ERβ表达与乳腺癌预后的相关性,体外实验与临床研究的结果不尽相同。本文就ERβ及其亚型在乳腺癌发生、发展和内分泌治疗中的作用以及对乳腺癌预后的预测价值做一综述。     

新辅助化疗对乳腺癌生物学指标表达的影响

目的 探讨新辅助化疗对评估原发性乳腺癌空心针穿刺活检（CNB）和手术切除标本（SES）生物学指标的影响.方法 152 例原发性乳腺癌患者纳入本研究.其中化疗组99 例,手术组53 例.采用免疫组织化学（IHC）方法 比较152 例CNB 和SES 采样组织标本中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子2（Her2）、Ki67、p53 和TopoⅡ的表达,评估CNB 在乳腺癌生物学指标检测中的准确性.结果 CNB 和SES 在评估是否接受过新辅助化疗乳腺癌生物学指标方面具有良好的一致性,K 值〉 0.6.手术组CNB 对生物学指标评估的准确性达到87% ~ 91%,化疗组的准确性78% ~ 95%.但新辅助化疗对ER、PR、Her2、p53 和Ki67 表达的影响差异无统计学意义（P 〉 0.05）,两组间比较TopoⅡ表达差异有统计学意义（P 〈 0.05）.结论 CNB 和SES 在评估乳腺癌生物学指标上的一致性较好,CNB 评估乳腺癌生物学指标的准确性高.新辅助化疗对乳腺癌生物学指标的影响较小.     

Gender-associated expression of tumor markers and a small gene set in breast carcinoma

Breast carcinomas in both genders share pathological features, although differences in incidence, prognosis and survival are reported. Expression of 33 genes was investigated in male and female breast carcinomas in association with ER, PR, HER-2/neu and EGF-receptor. Among 98 male breast cancers, 82 were ER+ and 78 were PR+. ER and PR protein levels were greater in males compared to females, although no differences were observed in ESR1 and PGR expression. A difference was observed in binding affinities of PR but not ER between genders. No differences were observed in HER-2/neu, EGFR protein, or patient age. Expression of NAT1, TBC1D9, IL6ST, RABEP1, PLK1 and LRBA was elevated in carcinomas of males compared to those of females, in which ER status appeared to be related to expression. Over-expression of protein products of these genes represents novel molecular targets for development of gender-specific therapeutics and companion diagnostics.     

乳腺癌组织中HER2、ERα、ERβ、PR的表达及其相关性分析

目的探讨雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌组织中的表达及其与TNM分期和腋窝淋巴结状况的关系。方法随机选择我院在2004年12月至2007年12月收治的HER2高表达（＋＋＋）51例与无表达（-）53例乳腺浸润性导管癌病例，分别检测乳腺癌组织的ERα、ERβ、PR的表达水平，分析其与TNM分期、腋窝淋巴结转移等临床指标的相关性。结果104例乳腺癌患者，TNM分期为I期的占14．42％，Ⅱ期占62．50％，Ⅲ期占19．23％，Ⅳ期占3．85％；HER2阳性的淋巴结转移率为41．18％，HER2阴性的转移率为47．5％；ERα、ERβ、PR的阳性表达率分别为52．88％、63．46％、73．08％。ERβ与ERα、PR的表达呈正相关（P〈0．01），与HER2的表达负相关（P〈0．01）；ERα与PR的表达正相关（P〈0．01），与HER2负相关（P〈0．01），PR与HER2的表达负相关（P〈0．05）；ERα、ERβ、PR、HER2的表达与淋巴结转移情况及TNM分期无显著相关性。结论HER2作为乳腺癌预后不良的重要指标与作为乳腺癌预后良好的重要指标ERα、ERβ、PR的表达呈负相关，与TNM分期及腋窝淋巴结转移状态未显示明显相关性。     

雄激素受体在乳腺癌患者预后中的价值

目的 以淋巴结转移及c-erbB2表达情况作为病例分组依据,探讨雄激素受体(AR)在乳腺癌预后中的价值.方法 回顾性分析2003年1月至6月连续收治的原发性女性乳腺癌患者184例,收集其临床资料,采用免疫组化方法检测化疗前乳腺癌组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、AR、c-erbB2蛋白表达,以淋巴结状况及c-erbB2蛋白表达情况分组,探讨AR表达与淋巴结状况、c-erbB2蛋白表达的关系及AR对生存率的影响.结果 184例均获随访5年以上,随访率100%.全组淋巴结转移率为45.1%,5年远处转移率为16.9%,5年生存率为86.4%.将184例分为淋巴结阴性及受累两组,x2检验表明AR表达情况与淋巴结状况低度相关(P＜0.05,r,=-0.236),淋巴结阳性者AR表达率低.Kaplan-Meier分析表明在淋巴结阴性组,AR表达对预后分析无影响;在淋巴结受累组,AR阳性组5年生存率及中位生存时间均优于阴性组(89.3%比67.3%和56个月比37个月).将184例分为c-erbB2表达阴性及阳性两组,同样发现在c-erbB2表达阴性组,AR表达对预后无影响;在c-erbB2表达阳性组,AR阳性组5年生存率及中位生存时间均优于阴性组(80.0%比57.1%和57个月比37个月).结论 在预后相对较差的淋巴结受累及c-erbB2表达阳性的患者中,AR表达对进一步分析预后有一定价值,AR表达阳性者预后好于阴性病例.     

乳腺癌细胞中表皮生长因子对雌激素受体表达的影响及机制

目的研究表皮生长因子（EGF）在雌激素受体（ER）阳性及阴性乳腺癌细胞株中对ER表达的影响及其可能的机制。方法以逆转录-聚合酶链反应（RT—PCR）技术分别研究EGF途径以及抑制该途径的信号传导后，对乳腺癌细胞株中ERcxmRNA的影响。结果在ER阳性乳腺癌细胞株中，EGF能显著抑制ERα mRNA的表达（P〈0．05），而通过抑制表皮生长因子受体（EG-FR）、磷脂酰肌醇3激酶（P13K）阻断EGF信号传导可减弱上述抑制作用（P〈0．05）；在ER阴性乳腺癌细胞株中，ERα mRNA无显著变化。结论EGF能够明显抑制ER阳性乳腺癌细胞株中ER的表达，这种抑制作用可能通过EGFR、蛋白激酶B（PKB，又称AKt）信号传导途径完成；这种作用在ER阴性乳腺癌细胞株中并不明显。     

ER-α基因多态性与无BRCA1/2基因突变的有遗传倾向的乳腺癌的关系

目的 探讨ER-α基因PvuⅡ和Xba Ⅰ多态性在上海地区无BRCA1/BRCA2基因突变的有遗传倾向的乳腺癌人群中的分布及其与乳腺癌发病风险的相关性.方法 对113例无BRCA1/2突变的家族性/早发性乳腺癌患者和113例正常对照者进行ER-α基因2号内含子的聚合酶链反应扩增,随后进行DNA直接测序鉴定PvuⅡ和XbaⅠ多态性的基因型,比较基因型分布和发病风险的关系;危险度OR及95%CI,应用非条件Logistic回归分析计算.结果 113例病例和113例对照均成功进行测序,ER-α基因PvuⅡ多态性的CC、CT、TT基因型在病例组中的分布频率分别为16例（14.2%）,58例（51.3%）,39例（34.5%）;XbaⅠ多态性AA、AG、GG基因型在病例组中的分布频率分别为76例（67.2%）,34例（30.1%）,3例（2.7%）.分别以CC基因型和AA基因型为参照,PvuⅡ和Xba Ⅰ多态性与乳腺癌无明显关联;但在绝经前妇女中,PvuⅡ多态性的C/T基因型提高乳腺癌发病风险达2.1倍（P=0.044）;XbaⅠ多态的GG基因型携带者患乳腺癌发病危险降低达9倍（OR=0.11,P=0.058）.基因型的联合分析表明,与CC＋GG基因型相比,同时携带PvuⅡCT和XbaⅠ AA的绝经前妇女患乳腺癌的发病危险增加达11倍（OR=11.4;95% CI 1.12～116.7）,P=0.03.结论 ER-α基因PvuⅡ和Xba Ⅰ多态性可能与有遗传倾向乳腺癌的遗传易感性有关,尤其是绝经前发病者（含早发性）.     

P-糖蛋白(Pgp)在乳腺癌中的表达及与预后的关系

目的探讨P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)在乳腺癌中的表达,评估其在乳腺癌预后中的作用。方法对我院1993年1月～1994年12月用免疫组织化学方法检测62例手术切除的乳腺癌组织中Pgp的表达的资料进行回顾分析,研究其与临床病理特征的关系及对预后的影响。结果(1)Pgp在乳腺癌组织中的阳性表达率为32.2%(20/62)。(2)Pgp表达与月经状况、肿瘤大小、腋淋巴结转移个数、组织学分级之间均无相关性(P>0.05)。(3)Kaplan-Meier生存分析结果表明Pgp阴性表达组的无病生存期(DFS)及总生存期(OS)均明显优于阳性表达组(P<0.05)。(4)Cox回归单因素分析显示腋窝淋巴结转移个数、组织学分级、肿瘤大小、TNM分期及Pgp表达与DFS及OS明显相关;Cox回归多因素分析表明除了腋窝淋巴结转移个数、组织学分级及肿瘤大小与DFS及OS明显相关外,Pgp表达与OS缩短有关,但和DFS无关。结论Pgp在乳腺癌组织中有一定程度的表达,Pgp阳性表达与乳腺癌患者生存期的缩短有关,有可能成为判断乳腺癌患者预后的指标。     

Krupple样转录因子6在乳腺癌组织中的表达及其与ER的关系

目的：探讨乳腺癌组织中Krupple样转录因子6（KLF6）的表达及与雌激素受体（ER）的关系,以及KLF6在乳腺癌发生中的意义。方法：采用免疫组化方法检测80例乳腺癌组织和61例正常乳腺组织中KLF6的表达水平,分析其与ER表达及乳腺癌临床病理因素间的关系。结果：KLF6在正常乳腺组织中的阳性表达率明显高于乳腺癌组（P〈0.01）,与乳腺癌组织分级、淋巴结转移相关（P〈0.05、P〈0.01）,与患者年龄、肿瘤大小无关（P〉0.05）。乳腺癌组织中KLF6的阳性表达与ER的阳性表达呈正相关（r=0.221,P〈0.05）。结论：乳腺癌组织中KLF6低表达,与ER呈正相关。KLF6可以在一定程度上反映乳腺癌的恶性程度。     

Carcinoma of the male breast: Analysis of prognosis compared with matched female patients

Background: Considerable debate exists concerning the prognosis of breast cancer in male patients compared with that in female patients. Some studies have observed worse prognosis for men; others suggested the higher mortality rates were primarily due to delayed diagnosis. Methods: Survival time from diagnosis with invasive disease to death resulting from breast cancer of 58 men treated between 1973 and 1989 was compared with survival of 174 women treated between 1976 and 1978 who were matched by stage of disease and age at diagnosis. All patients were treated by mastectomy and axillary dissection. Results: Tumors were ⩽2 cm in 70% of cases and 55% were free of axillary metastases. The histology of the tumors differed significantly by gender (p<0.05). Significantly more men had estrogen receptor-positive tumors (87%) than did women (55%, p<0.001). Survival at 10 years was similar for male and female patients. Multivariate analysis controlling for tumor size, number of positive axillary lymph nodes, age at diagnosis, histology, and receptor status indicated no significant difference in survival of male compared with female patients. Conclusions: These data conflict with the conventional wisdom that breast cancer in men carries a worse prognosis than the disease in women. Although histology of the tumor and receptor status differed by gender, these factors did not have an impact on survival in these paired patients. Our data indicate that breast carcinoma in males is not biologically more aggressive than in females. Presented at the 49th Annual Cancer Symposium of The Society of Surgical Oncology, Atlanta, Georgia, March 21–24, 1996.     

乳腺癌易感基因1、Ki-67在青年乳腺癌患者组织中的表达及其临床意义

目的 探讨乳腺癌易感基因1(BRCA1)和Ki,67蛋白在青年乳腺癌患者组织中的表达及临床意义.方法 选取年龄≤35岁青年乳腺癌89例,对照组为乳腺纤维腺瘤35例及年龄＞35岁的乳腺癌85例,运用免疫组织化学法检测Ki-67和BRCA1蛋白的表达,并结合临床病理因素进行相关分析.结果 在维吾尔族青年乳腺癌患者中,BRCA1的表达(39.33％)低于乳腺纤维腺瘤(74.29％)及年龄＞35岁组(58.82％,P＜0.05),Ki-67的表达(71.91％)高于乳腺纤维腺瘤(28.57％)及年龄＞35岁组(57.64％,P＜0.05);青年乳腺癌患者的病理组织学分级、淋巴结转移、原癌基因表皮生长因子受体2(Her-2)表达与BRCA1及Ki-67表达相关(P＜0.05);青年乳腺癌患者Ki-67与BRCA1蛋白的表达呈负相关(r=-0.265,P＜0.05).结论 青年乳腺癌中BRCA1和Ki-67蛋白表达的异常及BRCA1的失表达,可能与发病早、恶性度高有关.     

转染ERα基因对MDA-MB-231乳腺癌细胞白细胞介素-8表达的影响

目的 通过转染GFP-C1-ERα质粒建立稳定表达ERα的MDA-MB-23l细胞株,观察ERα对该细胞株白细胞介素(IL)-8表达的影响.方法 pEGFP-C1-ERα质粒经酶切和测序后转染MDA-MB-231细胞,使用G418筛选出稳定表达的克隆并鉴定.使用荧光逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)分别测定稳定转染ERα的MDA-MB-231细胞、MDA-MB-231细胞及MCF-7细胞的IL-8mRNA的表达,使用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定细胞上清液IL-8的浓度.结果 成功建立ERα阳性表达的MDA-MB-231细胞株,转染ERα的细胞株IL-8 mRNA的合成(105±16)ng/L明显低于MDA-MB-231细胞(195±32)ng/L(P<0.05),但仍然高于MCF-7细胞(32±4)ng/L(P<0.05),转染后细胞上清液IL-8浓度较未转染细胞明显降低,分别为(3499±312)ng/L和(6788±427)ng/L(P<0.05),但仍然高于MCF-7细胞(1846±44)ng/L(P<0.05).结论 稳定转染ERα基因抑制了MDA-MB-231细胞的IL-8的合成和分泌.     

New agents for endocrine resistance in breast cancer

Estrogen receptor positive (ER+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC) is the most common BC subtype, defined by expression of the ER and absence of HER2 amplification. Endocrine treatment (ET), aiming at therapeutic blockade of ER signaling, represents the therapeutic mainstay for patients with both early and advanced disease. Despite its wide therapeutic efficacy, ET fails for a proportion of ER+, HER2- BC patients with early disease who develop endocrine resistance, resulting in disease recurrence. Endocrine resistance occurs almost invariably in patients with metastatic disease. Recently, increasing understanding of the molecular mediators of endocrine resistance has been achieved. This review focuses on the molecular mechanisms mediating endocrine resistance, on molecularly targeted agents to overcome or delay it, and potential predictive biomarkers for accurate patient stratification.     

Co-targeting estrogen receptor and HER2 pathways in breast cancer

The estrogen steroid hormone receptor (ER) and human epithelial growth factor receptor 2 membrane tyrosine kinase growth factor receptor (HER2) are the mediators of two key pathways involved in breast carcinogenesis, invasive behavior and cell growth. Co-expression of these receptors results in specific biological features that are not fully understood, but include relative resistance to hormonal therapy and chemotherapy as well as better long-term outcome imparted by ER and worse outcome by HER2 expression. The ER and HER2 signaling pathways interact with each other as do many biological networks, and this creates opportunities for therapeutic co-targeting with agents that modulate these respective pathways. However, relatively few studies have been conducted to test concurrent manipulation of ER and HER2. The avoidance of chemotherapy side effects is an attractive feature that has further spurred explorations in this strategy. Still, the only dually targeted strategy approved by some regulatory agencies is the combination of hormonal therapy using aromatase inhibition and the HER2 kinase inhibitor lapatinib. Other dual combinations have also demonstrated a benefit, although most of the testing has compared hormonal therapy with or without HER2-directed agents and not the other way around, limiting the applicability of this concept in routine clinical practice, especially when chemotherapy is also used. Newer generation signal transduction inhibitors can augment the efficacy of hormonal therapy, with one such example of mTOR blockade using everolimus now in the clinic. The logical extension of ER and HER2 co-targeting is the discovery and clinical testing of “synthetic lethal” combinations attacking diverse pathways that produce quantum improvements over either therapy alone. Molecular annotation of human cancers can further inform personalized combinatorial regimens based on the unique circuitry of an individual patient's tumor, with the potential to yield much more than incremental gains in survival.     

ERΔE5在乳腺癌组织中的表达及临床意义探讨

目的：通过检测乳腺癌和癌旁乳腺组织（乳腺癌标本边缘外5cm）中雌激素受体α（Estrogen Receptor,ERα）剪切变异体ERΔE5表达水平的差异,探讨ERΔE5在乳腺癌组织中的表达及临床意义。方法：培养乳腺癌细胞株ZR-75-1,采用RT-PCR检测目的基因ERΔE5,建立阳性对照体系。以液氮冷冻储存的59例乳腺癌组织和59例癌旁乳腺组织提取目的基因,进行对照实验,检测ERΔE5在乳腺癌组织和癌旁乳腺组织中的表达状况,分析二者的表达差异及其临床意义。结果：在ER阳性乳腺癌标本中,ERΔE5阳性20例（20/44）,ER阴性的乳腺癌标本中,ERΔE5阳性6例（6/15）,两者差异无统计学意义（P=0.7170）;在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor,HER-2）阳性的乳腺癌标本中,ERΔE5阳性20例（20/22）,HER-2阴性的乳腺癌标本中,ERΔE5阳性6例（6/37）。采用单因素分析,发现乳腺癌标本中ERΔE5的阳性表达与HER-2的阳性表达呈正相关（P〈0.0001）。在乳腺癌标本中ERΔE5的阳性表达率为44.07%（26/59）;在癌旁乳腺组织中未见ERΔE5的表达,两者比较差异有统计学意义（P〈0.0001）。在乳腺癌标本中ERΔE5的表达与临床分期无相关性（P=0.9084）。结论：在乳腺癌标本中ERΔE5的表达显著高于癌旁乳腺组织,而且与HER-2表达呈正相关,提示ERΔE5可能是一种新的临床预后的指标。     

趋化因子配体18在乳腺癌组织中的表达与预后分析

【摘要】 目的 探讨趋化因子配体18在乳腺癌组织中的表达及其与乳腺癌患者预后的关系。方法〓入组病例的疾病诊断均以我院病理诊断为准并且均为女性患者,其中共有94例乳腺癌患者的组织标本,47例良性乳腺疾病患者的组织标本,对照组组织标本为良性乳腺病病灶周边的正常乳腺组织,共27例。采用免疫组化Envision方法,对标本检测CCL18、ER、PR、Her-2以及Ki-67等的表达。并对乳腺癌患者进行随访。结果〓在对照组、良性乳腺病组均未发现CCL18表达,在乳腺癌患者组中,CCL18的阳性表达率为67.02%(63/94);乳腺癌组CCL18的阳性表达率较对照组及良性乳腺疾病组显著升高(P<0.05)。在表达CCL18的63例乳腺癌患者中,CCL18的表达水平与肿瘤大小、淋巴结转移数目、临床分期,乳腺癌的分子类型以及ER、PR、Her-2的表达均有密切联系(P<0.05)。CCL18阳性乳腺癌患者的无病生存期(DFS)、总生存期(OS)均较CCL18阴性的乳腺癌患者的差(P<0.05)。结论〓CCL18与乳腺癌的生物学特性密切相关,乳腺癌的一个重要的生物学指标,并且与乳腺患者的预后密切相关,可作为判断乳腺癌预后的一个重要参考指标进行研究。     

乳腺癌特异基因1在乳腺癌预后评估中的作用

目的探讨乳腺癌特异基因(BCSG1)mRNA在不同乳腺组织的表达及其与乳腺癌各项临床病理参数的相关性和乳腺癌的预后评估价值。方法随机抽取1999年9月至2002年12月收治的84例女性乳腺疾病患者,其中乳腺癌72例。采用逆转录．聚合酶链反应(RT-PCR)检测标本BCSG1基因表达,统计分析BCSG1基因表达与乳腺癌各项临床病理参数的相关性;跟踪随访72例乳腺癌患者,随访期4—43个月,作生存分析,确立影响乳腺癌预后的独立因素。结果经RT-PCR法检测,BCSG1基因在12例乳腺良性疾病无表达,而在乳腺癌中表达率为36．1％(26／72),其中Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌中表达率高达79．2％(19／24)。BCSG1基因表达与乳腺癌肿瘤分期(P=0．000)和大小(P=0．007)正相关。ER(P=0．027)和：BCSG1(P=0．001)为乳腺癌的独立预后参考因素。结论：BCSG1是乳腺癌肿瘤标记物之一,其基因表达与乳腺癌的肿瘤分期以及大小相关;BCSG1可能是乳腺癌新的一种独立预后指标。     

肥大乳房和小乳房乳腺组织中雌激素受体的表达

目的探讨肥大乳房和小乳房与乳腺组织内雌激素受体含量的关系。方法用葡聚糖包裹活性炭液单点测定法测定肥大乳房和小乳房各13例乳腺组织内雌激素受体的含量。结果肥大乳房组雌激素受体含量为(533±570)fmolmg(注f为万亿分之一),小乳房或乳房萎缩组为(116±086)fmolmg,两组间比较差异有显著性意义(P<005)。结论肥大乳房及巨乳症的发生,可能与雌激素受体含量升高有关;而乳腺组织中雌激素受体含量减少或敏感性较低,可能是乳房发育不全的成因。