质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展北大核心CSCD

质量源于设计(quality by design,QbD)是一种始于预先定义的目标,采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。QbD主要用于制药工艺开发过程,但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处,因而分析方法质量源于设计(analytical quality by design,AQbD)应运而生。应用AQbD时,需首先定义分析方法目标(analytical target profile,ATP),并根据目标对关键方法属性(critical method attributes,CMAs)和关键方法参数(critical method parameters,CMPs)进行全面评估,结合实验设计(design of experiment,DOE)和统计分析建立分析方法设计空间(design space,DS),并基于设计空间制定方法控制策略(control strategy),通过系统化、结构化、层层递进的方式建立分析方法,以提高分析结果的准确性和可靠性。目前,AQbD已应用于HPLC、UPLC、CE、ELISA、UPLC-MS、LC-MS/MS和GC-MS/MS等分析方法的开发过程。本文综述了AQbD基本组成部分、实施路径、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势,以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。     

基于质量源于设计理念的上市冰硼散质量评价研究

目的以质量源于设计(QbD)理念为指导,对冰硼散的质量状况进行分析与评价。方法按法定标准检验与探索性研究相结合,对评价工作进行详细的设计和落实。结果通过对收集来的样品进行现行法定标准检验,发现部分生产企业存在不严格执行生产工艺的情况,如存在过量投料的问题。根据冰硼散的实际质量情况,采用探索性研究的形式,对其安全性、有效性和稳定性进行评价,发现冰硼散存在可溶性汞元素含量过高及有人工合成色素染色等安全性问题;部分样品中存在主要成分硼砂(煅)和玄明粉含量过低引起的有效性问题。此外,不合适的包装材料会降低冰硼散的受热稳定性。最后,针对所发现的问题,分别对冰硼散的生产环节及质量标准提出了相关建议。结论本研究对于冰硼散药品的质量提升具有一定的意义,同时也是QbD理念指导药品质量评价的有益尝试。     

基于"质量源于设计"的咖啡因常释片处方工艺研究

本研究在质量源于设计(QbD)理念的基础上开发了咖啡因常释片.首先以目标产品质量概况(QTPP)作为研发的起点,在确定关键质量属性(CQAs)的基础上,基于风险评估和前期研究,确定本品的关键物料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs).以预胶化淀粉(填充剂)用量、微晶纤维素(崩解剂)用量和主压力为自变量,粉体流动性(...     

泰比培南酯细粒剂的关键质量属性研究

目的 研发仿制药泰比培南酯细粒剂,并研究参比制剂的关键质量属性.方法 对泰比培南酯原料药进行溶解性、强制降解及不同溶剂中的溶液稳定性考察,并对泰比培南酯细粒剂的溶出曲线、粒度分布、有关物质和含量等关键质量属性进行考察研究.结果 原料药泰比培南酯极微溶于水,且溶解度具有pH依赖性,酸性越强,溶解度越大,但在pH 1.0和...     

关键质量属性在药品检查工作中的应用及其价值

根据我国药品检查的现状,提出药品检查员应当运用药品的关键质量属性这一工具进行药品检查。关键质量属性通常来源于药品研发阶段对药品工艺知识和药品安全性和有效性的理解,也来自药品生命周期内对相关经验的总结。药品检查工作中使用关键质量属性这一工具,能使药品检查员科学判断药品生产企业所采取的相关措施是否合理、有效;同时,药品检查员还可以此确定检查关键区域,合理安排检查计划,全面、客观、真实地掌握企业生产质量管理情况。     

劳拉西泮片的关键质量属性研究

目的 对国产劳拉西泮片的关键质量属性进行分析,为该品种现行质量标准的完善以及质量风险控制提供依据。方法 在了解国内劳拉西泮片整体质量状况的基础上,以问题为导向,围绕安全性和有效性,选择片剂的有关物质、溶出度等质控关键点开展研究。结果 通过对原料杂质谱的分析,确认USP杂质C（ChP杂质Ⅱ）为劳拉西泮最主要的降解杂质,同时确定了该杂质的来源;ChP现行标准有关物质检查方法能够有效分离已知及未知杂质,且杂质的定量方法合理;斑马鱼胚胎发育毒性结果显示杂质C的神经毒性较劳拉西泮强;对现行标准溶出度检查法进行了优化;国产制剂与进口制剂在体外溶出特性方面存在一定差别。结论 国产劳拉西泮片的整体质量状况良好,但与进口制剂间仍存在一定的差距,应提高生产工艺的稳定性。现行标准基本上能够实现对本品关键指标的控制,但溶出度检查项有待优化,以提高对不同质量产品的区分度。     

基于质量源于设计(QbD)理念的卡铂成品输液含量稳定性研究

目的:基于质量源于设计理念,考察卡铂成品输液在一定浓度范围、一定储存条件下的含量稳定性,并建立其质量控制空间。方法:以输液浓度、储存时间及温度为关键影响因素,以卡铂的含量为关键质量属性,采用Box-Behnken响应面法建立关系模型,构建卡铂成品输液的质量控制空间,并进行验证。结果:卡铂成品输液的浓度范围应控制在0.2～4 mg·mL^-1,储存温度<27℃,储存时间<35 h。在该空间内,卡铂的含量均大于95%,满足临床用药需求。结论:采用质量源于设计理念建立成品输液的质控空间,有助于灵活、稳定、高效地控制成品输液质量,具有重要的临床指导意义。     

基于质量源于设计理念的仿制药一致性评价

目的：为我国仿制药一致性评价工作提出建议。方法：根据质量源于设计理念的基本原理,借鉴其在仿制药研发中的实践经验,对我国仿制药一致性评价存在的困难进行分析,提出建议。结果与结论：基于质量源于设计的理念,可以显著提高仿制药质量和申报材料的规范性,提升监管和审评效率。借助于质量源于设计的应用,在产品开发阶段就设计好稳定、高效的工艺流程,为临床生物等效性验证奠定坚实的基础,有利于实现仿制药与原研药质量的"一致性"和"临床替代性"。     

质量源于设计在PEG-干扰素交联和纯化中的应用

目的考察质量源于设计(quality by design,Qb D)理念在聚乙二醇化干扰素(PEGylated Interferon)的交联和纯化工艺优化中的应用。方法使用统计学实验设计(design of experiment,DOE)的方法,以单修饰干扰素的比例为关键质量属性,研究并优化PEG-干扰素交联和纯化工艺的关键参数及其水平,并对优化的工艺参数进行验证。结果交联后单修饰干扰素的比例为45%,纯化后单修饰干扰素的SEC-HPLC纯度为98.42%,试验结果基本与预期相符。结论 Qb D理念可以应用在PEG-干扰素交联和纯化工艺开发中。     

Poly(lactic-co-glycolic acid) microsphere production based on quality by design: a review

Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) has garnered increasing attention as a candidate drug delivery polymer owing to its favorable properties, including its excellent biocompatibility, biodegradability, non-toxicity, non-immunogenicity, and mechanical strength. PLAG are specifically used as microspheres for the sustained/controlled and targeted delivery of hydrophilic or hydrophobic drugs, as well as biological therapeutic macromolecules, including peptide and protein drugs. PLGAs with different molecular weights, lactic acid (LA)/glycolic acid (GA) ratios, and end groups exhibit unique release characteristics, which is beneficial for obtaining diverse therapeutic effects. This review aims to analyze the composition of PLGA microspheres, and understand the manufacturing process involved in their production, from a quality by design perspective. Additionally, the key factors affecting PLGA microsphere development are explored as well as the principles involved in the synthesis and degradation of PLGA and its interaction with active drugs. Further, the effects elicited by microcosmic conditions on PLGA macroscopic properties, are analyzed. These conditions include variations in the organic phase (organic solvent, PLGA, and drug concentration), continuous phase (emulsifying ability), emulsifying stage (organic phase and continuous phase interaction, homogenization parameters), and solidification process (relationship between solvent volatilization rate and curing conditions). The challenges in achieving consistency between batches during manufacturing are addressed, and continuous production is discussed as a potential solution. Finally, potential critical quality attributes are introduced, which may facilitate the optimization of process parameters.     

基于QbD理念的药品质量分析研究新概念

本文阐述质量源于设计理念在药品质量评价分析中的应用基础,结合2010年全国评价性抽验的成效及特点,诠释质量源于设计理念在药品质量评价分析中的应用实践,展望质量源于设计理念在药品抽验工作计划、质量分析、质量再评价研究中的应用前景。     

维药驱虫斑鸠菊化学成分、质量控制及其药理活性的研究进展

维药驱虫斑鸠菊为菊科斑鸠菊属植物驱虫斑鸠菊(Vernonia anthelmintica Willd.)的干燥成熟种子,是维吾尔族常用药材,主产于中国新疆和巴基斯坦等地。由于其对于白癜风等皮肤病的治疗有独特的疗效,近年来受到越来越多的关注。驱虫斑鸠菊中主要化学成分为倍半萜及其二聚体、黄酮、甾体等类成分。由于产地独特的地理环境和气候,形成了较为独特的化学成分,倍半萜类成分主要为榄香烷型,该类型倍半萜在菊科其他属中较为少见;并且大多数分离得到的倍半萜在8位上连接有较为少见的2-(羟甲基)丙烯酰基。驱虫斑鸠菊的质量控制及药理活性也有报道。本文对驱虫斑鸠菊的化学成分、质量控制及药理活性进行系统归纳整理,以期为该药材的开发利用提供参考。     

注射用益气复脉(冻干)化学成分及质量控制研究进展

注射用益气复脉（冻干）处方源于经典古方生脉散,由红参、麦冬和五味子3味中药组成,主要化学成分为三萜皂苷类、甾体皂苷类、木脂素类、糖类及其他成分。临床上主要用于治疗冠心病劳累型心绞痛及慢性心功能不全等心血管系统疾病。本文就近10年注射用益气复脉（冻干）的化学成分、药材质量评价、产品质量控制方法以及配伍稳定性研究进行综述,为临床上更加安全合理用药提供依据和参考。     

“质量源于设计”在制备N-乙酰半胱氨酸注射液中的应用

目的 基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念优化N-乙酰半胱氨酸（NAC）注射液的处方及制备工艺。方法 以QbD理念为核心,通过查阅文献获得关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）,采用鱼骨图结合失效模式与效应分析法（failure mode and effects analysis,FMEA）筛选影响注射液质量的关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,使用Minitab软件进行试验设计,建立设计空间。结果 以灭菌前后pH值变化量,以主药含量为评价指标,通过鱼骨图结合FEMA确定了依地酸钙钠添加量、配液温度和灭菌条件为影响实验结果的关键工艺参数,方差分析结果显示建立的工艺参数与评价指标的数学模型P值均小于0.05,表明预测能力较好,得到的最佳参数为：依地酸钙钠添加量0.049 192%,最佳配液温度60℃,灭菌条件116℃,40 min。结论 基于QbD理念设计的NAC注射液处方合理,工艺参数稳定,建立的设计空间提高了工艺的耐用性,保证了制剂质量的均一可控。     

喷雾剂临床应用及质量控制研究进展

喷雾剂因其起效迅速、安全便利等优势而逐渐受到人们的重视并得到广泛应用。皮肤科、呼吸道疾病治疗、创面修复以及中枢神经系统靶向药物递送已成为喷雾剂研究和应用的重点领域。随着新型药物的发展及现代制剂学研究的深入，喷雾剂研发思路更趋多样，应用场景日渐广泛。本文综述喷雾剂临床应用现状及最新研究进展，对其质量控制参数进行简要介绍，以期为喷雾剂的研究提供借鉴。     

基于质量源于设计理念的复方蜘蛛香醇提工艺研究

目的:运用质量源于设计(quality by design,QbD)理念,优化复方蜘蛛香醇提工艺。方法:以复方蜘蛛香为模型药,木香烃内酯(costunolide,CL)、去氢木香内酯(dehydrocostus lactone,DCL)、橙皮苷(hesperidin,HSP)和出膏率为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),采用危害及可操作性分析法对复方蜘蛛香醇提工艺进行风险评估,采用单因素实验设计确定各因素的高低水平,Plackett-Burman实验设计筛选出关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),采用Box-Behnken优化醇提工艺,建立多个指标重叠的设计空间,选取较优操作空间进行工艺验证。结果:筛选的关键工艺参数为料液比、乙醇体积分数和提取次数,为方便实验操作,最终选择的提取工艺为:料液比1∶10,乙醇体积分数60%,提取次数2次,在该工艺条件下,复方蜘蛛香提取液能够达到木香烃内酯≥18.0 mg·g^-1,去氢木香内酯≥15.0 mg·g^-1,橙皮苷≥2.5 mg·g^-1,出膏率≥30.0%。结论:通过QbD理念开发的复方蜘蛛香醇提工艺有助于提高产品质量,为其制剂的工艺开发及质量控制提供实验基础。     

A quality by design approach using artificial intelligence techniques to control the critical quality attributes of ramipril tablets manufactured by wet granulation

Quality by design (QbD) is an essential part of the modern approach to pharmaceutical quality. This study was conducted in the framework of a QbD project involving ramipril tablets. Preliminary work included identification of the critical quality attributes (CQAs) and critical process parameters (CPPs) based on the quality target product profiles (QTPPs) using the historical data and risk assessment method failure mode and effect analysis (FMEA). Compendial and in-house specifications were selected as QTPPs for ramipril tablets. CPPs that affected the product and process were used to establish an experimental design. The results thus obtained can be used to facilitate definition of the design space using tools such as design of experiments (DoE), the response surface method (RSM) and artificial neural networks (ANNs). The project was aimed at discovering hidden knowledge associated with the manufacture of ramipril tablets using a range of artificial intelligence-based software, with the intention of establishing a multi-dimensional design space that ensures consistent product quality. At the end of the study, a design space was developed based on the study data and specifications, and a new formulation was optimized. On the basis of this formulation, a new laboratory batch formulation was prepared and tested. It was confirmed that the explored formulation was within the design space.     

蒙脱石及其制剂质量控制研究进展

蒙脱石是一种层状结构、片状结晶的硅酸盐粘土矿,对致病菌及毒素有吸附和固定作用,应用于腹泻等胃肠道疾病。由于其来源于矿物、成分复杂,质量控制存在难点,原料及制剂的分析方法有别于其他药物。杂质矿物、粒度和吸附力检查等项目分别表征了蒙脱石的安全性及有效性,参照国内外质量标准的收载情况,着重介绍蒙脱石原料及散剂质量控制中上述项目的设立目的、方法特点及研究进展。     

阿莫西林胶囊生产过程质量控制方案初探

摘要：目的 本文依据质量源于设计理念,对阿莫西林胶囊质量的过程控制进行了初探。方法与结果 通过对目标产品 全过程检验数据的分析,确定影响制剂成品的关键质量属性(CQAs)为阿莫西林闭环二聚体(最大单杂),并设定了其控制界限 (μ±3σ)范围;通过比较各生产环节中间体检测数据的差异性,确定阿莫西林胶囊生产过程中的关键工艺为干法制粒环节,其 过程失水量为关键工艺参数表征值(CPPs)。通过多元线性回归构建了原料单杂(CMAs)、CPPs和制剂CQAs增长量之间的量值关 系,即质控函数;并通过近红外光谱技术(NIRS)实现了对CPPs的实时监测和生产反馈,可基于质控函数提前预知制剂成品质量 是否在CQAs控制界限内。结论 上述阿莫西林胶囊质控方案,可实现对产品质量的风险控制由终端前移至生产过程,以逐步