模式识别受体DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)的免疫学研究进展

DNA感受器是一类广泛表达于固有免疫细胞的模式识别受体(PRR),通过识别病原体或异常宿主细胞DNA激活相关炎症信号通路触发固有免疫应答。DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)是首个被发现的细胞质DNA感受器,在调控以干扰素诱导和程序性细胞死亡为特征的固有免疫应答中发挥重要作用。我们总结了DAI的分子特性,下游信号通路及其在抗感染免疫、肿瘤免疫和炎症性疾病中的作用及机制,并初步探讨了DAI与移植免疫的相关性,为临床治疗多种免疫性疾病提供新的靶点。     

视黄酸诱导基因1样受体(RLR)识别和调控的研究进展

天然免疫系统通过模式识别受体(PRR)识别病毒、细菌等病原体的病原体相关分子模式(PAMP),进而启动天然免疫反应、帮助机体清除入侵病原体。视黄酸诱导基因1(RIG-1)样受体(RLR)是PRR中具有DEx D/H-box RNA解螺旋酶结构域的一类受体,目前发现的RLR包括视黄酸诱导基因1(RIG-1/DDX58)、黑素瘤分化相关分子5(MDA5/IFIH1)和遗传学和生理学实验室蛋白2(LGP2/DHX58)。它们参与多种机体生理和病理过程,如抗病毒反应、自身免疫性疾病、肿瘤,其主要功能是识别病毒的寡聚核糖核苷酸,激活线粒体抗病毒信号蛋白[MAVS(IPS-1/VISA/cardif)]等关键接头分子,最终导致转录因子干扰素诱导因子3(IRF3)和核因子κB(NF-κB)活化,诱导1型干扰素和炎性细胞因子,从而介导宿主抗病毒免疫。本文重点阐述RLR在抗病毒免疫反应中识别RNA机制的研究进展。     

模式识别受体视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体及信号通路研究进展

视黄酸诱导基因-I样受体(RLRs)是近年来发现的一类重要的模式识别受体。它能够通过识别病毒核酸如5’-三磷酸化的ssRNA和与长度相关的dsRNA,激活IPS-1、MITA等一系列信号分子,通过NF-kB和IRF-3/7两条通路引起I型干扰素等细胞因子的表达,进而发挥抗病毒效应。机体可通过多种调控因子对RLRs信号通路进行精细调控。RLRs信号通路对于理解机体抗病毒固有免疫应答具有重要价值。     

巨细胞病毒的模式识别受体研究进展

人类巨细胞病毒(HCMV)属疱疹病毒β亚科,为线状双链DNA病毒,在世界范围内普遍感染.在免疫正常的个体,CMV感染大多表现为无症状或亚临床型感染,但在一些免疫低下或免疫抑制人群如胎儿、婴儿、免疫功能不全或缺陷个体则可引起严重疾病.病毒入侵机体,天然免疫应答在第一时间做出反应.天然免疫应答之所以能如此迅速的做出反应,主要依赖细胞表面的模式识别受体.模式识别受体通过识别病毒的病原相关分子模式(如病毒蛋白、核酸),从而引起细胞内信号通路的激活,最终引起转录因子的活化,进而使I型干扰素和炎性因子表达增加,产生免疫和炎性反应.天然免疫是机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线,病毒有效的复制首先要躲过天然免疫应答的清除,而病毒感染的最终结局取决于宿主与病毒之间的“力量”角逐.机体多种天然模式识别受体能够识别巨细胞病毒,从而启动机体的天然免疫应答,发挥抗病毒的效应.     

病毒固有免疫识别受体研究进展

固有免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线,其前提则是病毒固有免疫识别受体对病毒感染相关模式分子的识别.目前病毒固有免疫识别受体主要是Toll样受体家族和RIG样受体家族的成员.现就这些受体的特征及其在识别病毒感染相关模式分子过程中的作用作一综述.     

cGAS-STING信号通路和疾病

在宿主抵抗病毒感染和细菌入侵的过程中,cGAS-STING通路发挥着重要作用.在这一过程中胞质游离DNA作为危险信号被DNA感受器环GMP-AMP合酶(cGAS)所识别.cGAS可识别双链DNA,催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成非经典环二核苷酸2'5'-cGAMP.其下游的干扰素刺激基因(STING)作为衔接分子,既可直接识别细菌产生的第二信使——环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP),也可作为信号受体,识别cGAS感受胞质DNA产生的cGAMP;随后激活下游信号,促进Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的产生,从而产生相应的免疫应答.不仅外源细菌或病毒DNA,自身胞质DNA的异常沉积也会激活该通路,从而导致自身炎症和自身免疫疾病.后续研究发现,这一通路在肿瘤放射治疗和化学治疗中同样发挥重要作用,通过激活cGAS-STING通路产生或增强对肿瘤的治疗.研究结果表明,特异性干扰cGAS-STING通路的激活可能对肿瘤、感染、免疫疾病的治疗提供依据.对cGAS-STING通路激活机制及其与疾病治疗的关系作了全面概述,并对cGAS-STING通路的调节作了详细介绍.     

接头蛋白STING介导信号通路在抗病毒感染中的研究进展

干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)是一种介导胞内DNA诱导固有免疫应答的重要接头蛋白,在机体抗病毒免疫反应中起关键作用。宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别入侵病原体的DNA,将信号传递给STING,导致TANK连接激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)和干扰素调控因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)磷酸化,从而促进Ⅰ型IFN的上调表达,进而抑制病毒复制。文章介绍了STING分子的结构、转导通路以及分子调控机制,重点概述STING介导的信号通路在抗病毒感染中的作用以及病毒对该信号通路的调控机制,以期为抗病毒药物的研究提供新的靶点和思路。     

DFF和CIDE介导细胞凋亡的分子机制

DNA裂解因子 (DFF)是由分子量分别为 4 5 k D和 4 0 k D两个亚单位组成的异源二聚体。在细胞凋亡信号启动的 caspase级联活化过程中作为下游 caspase的底物被活化并形成脱氧核糖核酸酶 (DNase) ,从而介导并调节 DNA断裂和染色质凝聚。 DFF作为细胞凋亡信号传递的主要途径在细胞凋亡中起着关键作用。诱导细胞死亡的 DFF4 5样效应因子 (CIDE)是与 DFF同源的诱导凋亡因子 ,CIDE与 DFF在结构、功能和作用上有很大的相似性 ,可发挥诱导凋亡的作用。本文阐述了 DFF和 CIDE在诱导细胞凋亡过程中担当的角色和它们相互作用的机制 ,从而揭示 DFF和 CIDE在细胞凋亡过程中作为传递凋亡信号—— caspase级联反应的下游因子在诱导凋亡时所处的关键地位和重要功能     

p200家族蛋白人AIM2及小鼠Aim2介导的新型炎性复合体

人AIM2及小鼠Aim2属干扰素诱导蛋白p200家族成员。AIM2的突变和黑色素瘤、大肠癌等肿瘤进程密切相关。2009年以来一系列的研究表明其作为一种新的DNA识别受体(DNA sensor),其对内源性及病原体双链DNA(dsDNA)同样敏感。AIM2介导的天然免疫应答通过识别并结合胞质中的dsDNA,进而启动caspase-1炎性复合体(inflammasome)通路相关的免疫反应。本文通过介绍p200家族蛋白(尤其是AIM2、Aim2、p202)的结构及表达定位特点,综述了AIM2调节自身免疫应答的机制及最新进展,并对其临床意义做出展望。     

Toll样受体介导的抗病毒感染效应及其机制

Toll样受体(Toll Like Receptors,TLRs)在天然免疫中发挥着重要的作用。近年,越来越多的证据表明TLRs也参与了天然免疫系统对病毒的识别,同时它在病毒感染及其转归中也扮演了重要的角色。TLR3、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9等TLRs可识别特异性蛋白、DNA和RNA等病毒源性分子,启动胞内抗病毒信号传导机制,通过一系列转接蛋白和转录因子,介导了以干扰素反应为主要机制的固有免疫防御机制,同时也参与调控针对病毒的特异性免疫应答。此外,某些病毒具有针对TLRs的免疫逃逸机制。     

视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体与抗病毒固有免疫的研究进展

机体的固有免疫应答在抵抗病毒感染方面发挥着重要作用,该应答的前提是参与固有免疫的细胞通过模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)对病毒的病原体相关分子模式(Pathogen-asso-ciated molecular patterns,PAMPs)进行识别,发生受体配体反应,进而诱导干扰素和促炎症细胞因子的表     

炎症复合体中的 ASC 与气道炎症

固有免疫作为机体的第一道防御系统，对外来病原体的非特异性清除及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有重要的作用。固有免疫通过模式识别受体（ pattern recognition receptors ， PRRs ）来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式（ patho-gen-associated molecular patterns ， PAMPs ）及通过危险相关分子模式（ danger associated molecular pat-terns，DAMPs）识别自身的危险信号。机体对PAMP的识别主要通过3种受体：Toll 样受体（ Toll-like re-ceptors，TLRs）、RIG-I 样受体（ RIG-I like receptors， RLRs）和NOD样受体（ NOD-like receptors，NLRs）。NLR主要感受胞内病原微生物产物及代谢性应激，其被激活后，可形成多蛋白复合物即炎症复合体（ inflammasomes ）［1］。 NLRP将信号传递至接头蛋白（ the apoptotic speck-like protein containing a caspase recruitment domain ，ASC），激活天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶-1（ caspase-1），进而对白细胞介素（ IL）-1β、IL-18及IL-33等炎症因子的前体形式进行切割，促进其成熟并释放，能够使机体对感染和损伤产生全身或局部的反应，在慢性和急性炎症反应中起着重要的作用。     

视黄酸诱导基因-I样受体与抗病毒固有免疫的研究进展

机体的固有免疫应答在抵抗病毒感染方面发挥着重要作用,该应答的前提是参与固有免疫的细胞通过模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)对病毒的病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)进行识别,发生受体配体反应,进而诱导干扰素和促炎症细胞因子的表达,发挥抗病毒免疫效应.     

TLR接头蛋白研究进展

Toll样受体(TLR)是近年来备受关注的一类病原体识别受体,能选择性地识别侵入机体的病原微生物所携带的病原相关分子模式(PAMPs),继而激活信号级联放大,产生免疫应答.目前研究发现,TLR识别相应配体后,由一类包含TLR结构域的接头蛋白MYD88、MAL、TRIF、TRAM和SARM通过MYD88依赖途径或MYD8...     

Toll样受体9及其与动物疾病的研究进展

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是免疫细胞表面的识别受体,参与病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)的识别,包括微生物鞭毛、肽聚糖、脂多糖、 CpG基序、单链和双链RNA等.从而诱导机体的防御系统,如屏障、杀菌、吞噬作用以及细胞因子等.TLR9是TLRs家族成员之一,作为细胞表面的天然模式识别受体,其主要参与病原体CpG基序激活免疫细胞的信号转导,引起大量炎性因子的产生,从而在天然抗感染免疫以及联系天然免疫和获得性免疫中发挥重要作用.     

CD14参与固有免疫应答抵御感染的研究进展

CD14是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,作为细胞表面和内体中Toll样受体(TLR)的辅受体,在细菌、病毒、真菌等感染过程中具有关键作用。CD14主要通过髓样分化因子88(My D88)依赖型信号通路、β干扰素诱导的含TIR结构域接头蛋白(TRIF)依赖型信号通路、Ca2+/活化T细胞核因子(NFAT)信号通路参与机体固有免疫应答。CD14与多种疾病相关,在宿主抵御感染中具有双重作用。如在实验性脓毒症中,抑制CD14具有保护作用,但在肠道感染模型中,抑制CD14增加组织损伤。本文主要围绕CD14表达调控及其参与机体固有免疫应答抵御感染中的信号转导机制进行综述。     

Toll样受体9与自身免疫性疾病

Toll样受体9(TLR9)可识别细菌和病毒DNA中未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG DNA)序列,激活固有免疫应答和适应性免疫应答,促进宿主抵抗感染性疾病.近年的研究显示,TLR9活化在自身免疫性疾病发生发展中起重要作用,干预或操控TLR9介导的免疫反应有望成为治疗自身免疫性疾病的新策略.     

TLR2和TLR4的TLR/IL-1 receptor结构与功能

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是架接固有免疫和适应性免疫的桥梁。迄今为止,已鉴定的人TLR有10种,分别命名为TLR1~TLR10,TLR是一种Ⅰ型跨膜蛋白,由胞外富含亮氨酸重复序列(LRR)结构域,胞内保守的Toll/IL-1受体(TIR)结构域和跨膜结构域构成。TLRs在识别病原体相关分子模式后,其信号的特异转导主要取决于TLRs的TIR功能域与下游接头分子的TIR功能域的特异相互作用。然而,TLR2和TLR4的TIR功能域在其与下游接头分子Mal和MyD88相互作用、以及TLRs同源或异源二聚化方面的作用模式存在明显的差异。本文就TLR2和TLR4的TIR结构与功能进行简要综述,有助于我们进一步了解TLR TIR功能域与下游接头分子的相互作用。     

RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展北大核心CSCD

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

病毒的病原相关分子模式研究进展

病毒的病原相关分子模式主要指能够刺激特定Toll样受体的病毒核酸以及蛋白产物,二者通过活化相应的信号转导途径,分别诱导产生Ⅰ型干扰素或前炎症反应细胞因子和趋化因子,可促进宿主抗病毒免疫应答或诱发致病性炎症反应.