奈玛特韦片/利托那韦片药物相互作用与用药指导

目前治疗新型冠状病毒感染的药物奈玛特韦片/利托那韦片已在临床开始应用。由于此药与其他药物的相互作用较多,临床应用中有较多的疑虑。本文参考多个国内国外文献资料,筛选了有临床指导意义的药物相互作用,旨在为临床用药提供参考。     

奈玛特韦片/利托那韦片与心血管药物相互作用实用药学建议

新型冠状病毒感染治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片（简称奈/利片）在我国应用日益广泛,但其药物相互作用复杂。尽管说明书、国内外指南提供了奈/利片与心血管药物合用处置建议,但直接用于指导我国临床实践仍有一定局限性,包括国内外药品品种不完全一致、部分推荐意见无法实施等。为此,北京药学会和首都医科大学附属北京安贞医院联合发起,组织医学和药学专家,在系统整理相关资料的基础上,充分考虑我国药品品种情况,结合临床实践经验制定《奈玛特韦片/利托那韦片与心血管药物相互作用实用药学建议》,涉及奈/利片与临床常用心血管药物间相互作用机制、相互作用结果、相互作用级别和实用药学建议,旨在为我国临床实践提供参考。     

奈玛特韦/利托那韦相关不良反应文献分析

目的:分析奈玛特韦/利托那韦相关药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)的特点,为临床合理用药提供参考。方法:检索建库起至2023年1月中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、Web of Science数据库,收集奈玛特韦/利托那韦相关ADR个案报道,提取文献资料进行统计分析。结果:共纳入文献17篇,共计18例患者。其中男性6例,女性12例,患者年龄为14～80岁,其中71～80岁年龄段比例最高。2例怀疑为奈玛特韦/利托那韦导致的ADR,累及神经系统和心脏器官;16例为与其他药物相互作用导致的ADR,相互作用药物为免疫抑制剂11例,钙通道阻滞剂2例,抗肿瘤药物、抗精神病药、血脂调节剂各1例。经停药或对症支持治疗均治愈。结论:奈玛特韦/利托那韦的安全性仍需要进一步监测与研究,临床使用中需重点关注可能的药物相互作用,减少ADR的发生。     

1例新型冠状病毒感染患者奈玛特韦片/利托那韦片与心血管药物相互作用分析

国内外权威指南推荐奈玛特韦片/利托那韦片用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者,能减少住院风险和死亡率。心血管疾病是轻中度COVID-19进展为重症/危重症的高风险因素之一,奈玛特韦片/利托那韦片常需和心血管药物同时使用。本文分析1例COVID-19伴心血管疾病患者所用的降血脂、抗血小板、降血压和抗凝等常用药物与奈玛特韦片/利托那韦片间的药物相互作用,以期为临床安全使用奈玛特韦片/利托那韦片提供药学专业参考。     

门急诊新冠病毒感染者使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的用药合理性评价及潜在药物相互作用分析

目的 评价某院门急诊新冠病毒感染者使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）的用药合理性,分析潜在药物相互作用,制定用药指导,保障用药安全。方法 对某院2022年12月～2023年1月门急诊670张Paxlovid处方进行点评分析,从药物适应证、用法用量、用药疗程、联合用药等方面评价用药合理性。结果 670张Paxlovid处方中,存在354张用药不合理,用药不合理率52.84%;并且从处方分析中发现中老年患者居多,占总人数50.75%,其中以合并心血管疾病患者最多。结论 Paxlovid门急诊用药存在不合理情况,应加强监管和干预。同时,分析整理Paxlovid药物相互作用,为门急诊患者提供用药指导,保障患者用药安全。     

326例奈玛特韦片/利托那韦片治疗新型冠状病毒感染安全性分析

目的 探讨奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）治疗新型冠状病毒感染（COVID-19）的安全性,为临床用药提供参考。方法 通过电子病历系统收集2022年12月15日至2023年2月15日在某院住院并应用Paxlovid治疗COVID-19的成年患者病历资料,对Paxlovid的不良反应发生情况（发生时间、临床表现、严重程度、处理措施和转归）进行回顾性分析,并比较有不良反应组和无不良反应组患者的临床特征。结果 纳入患者326例,男性225例（69.02%）,女性101例（30.98%）。55例患者出现56例次药品不良反应,发生率16.87%;消化系统损害29例次,肝功能异常17例次,神经系统损害4例次,呼吸系统损害3例次,其他3例次;其中有1例患者同时出现呼吸系统损害和消化系统损害。药品不良反应严重程度为1级18例（32.73%）,2级37例（67.27%）,无严重（≥3级）。大部分药品不良反应经对症治疗或停药后症状均能缓解,28例（50.91%）治愈,24例（43.64%）好转,3例（5.45%）不详,转归良好。有不良反应组和无不良反应组的患者临床特征（性别、年龄以及各种合并疾病...     

奈玛特韦片/利托那韦片与心血管药物合用情况及潜在用药风险干预

目的 了解首都医科大学附属北京安贞医院患者奈玛特韦片/利托那韦片联合心血管药物应用特征,为规范临床合理用药提供参考。方法 选取2022年12月至2023年1月该院使用奈玛特韦片/利托那韦片同时合用心血管系统药物的患者,对联合用药、相互作用等进行统计分析。结果 共纳入147例患者,合并心血管系统药物13类,共48种药物,其中与奈玛特韦片/利托那韦片存在潜在相互作用的药物25种,临床药师为其中90例患者提供个体化药物调整建议。结论 心血管疾病患者使用的心血管药物种类比较广泛,且普遍与奈玛特韦片/利托那韦片存在潜在相互作用,潜在用药风险高,医师和药师应重视并及时调整治疗方案,加强监测。     

口服抗新型冠状病毒肺炎药物奈玛特韦/利托那韦潜在的药动学相互作用

奈玛特韦/利托那韦是抗新型冠状病毒肺炎的口服新药。由于利托那韦是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)酶的强效抑制剂,所以作为药动学增强剂可以提高奈玛特韦的生物利用度。此外,利托那韦还可以抑制P-糖蛋白（P-gp）及CYP2D6,长期应用还会诱导一些CYPs。以利托那韦为切入点,对奈玛特韦/利托那韦临床应用中可能与其他药物发生的药动学相互作用进行综述,以期为临床联合用药方案选择及剂量调整提供参考。     

奈玛特韦片/利托那韦片治疗新型冠状病毒感染的临床应用情况及合理性分析

目的 分析奈玛特韦片/利托那韦片治疗新型冠状病毒感染的临床应用情况及合理性。方法 收集2022年12月9日至2023年1月16日首都医科大学附属北京安贞医院奈玛特韦片/利托那韦片的门急诊处方及住院医嘱,分析该药的临床使用情况。药师于2023年1月5日开展奈玛特韦片/利托那韦片处方或医嘱药学会诊,比较药师会诊前后用药合理情况。结果 共收集429例患者的奈玛特韦片/利托那韦片处方或医嘱,使用该药前3名的科室为感染科、急诊科、呼吸内科,其中感染科处方占总处方数的52.0%(223/429);合并用药患者信息191例,主要涉及调脂、抗栓、降压、平喘化痰、降糖等药物。不合理处方或医嘱占30.5%(131/429),不合理原因主要为适应证不适宜[11.4%(49/429)]和用法用量不适宜[24.9%(107/429)]。药师会诊后该药处方合理率与给药剂量的合理率均明显提高[90.0%(63/70)比65.5%(235/359)、94.3%(66/70)比71.9%(258/359),均P<0.001]。结论 奈玛特韦片/利托那韦片使用较多的科室为感染科、急诊科和呼吸内科。药物使用早期存在较...     

基于微信小程序的奈玛特韦/利托那韦片药学会诊模式探索

目的:探索利用微信小程序开展奈玛特韦/利托那韦片药学会诊的模式。方法:制定奈玛特韦/利托那韦片临床使用规范,临床医生通过微信小程序提交奈玛特韦/利托那韦片处方申请以及患者诊断、检查、合并用药信息,临床药师对申请进行审核,给予会诊意见和个体化给药建议。结果:临床药师共审核了101例用药申请,拒绝13例,累计给予处方调整建议161条。干预后奈玛特韦/利托那韦片处方不合理率降低具有显著性(32.01%vs. 12.87%,P<0.01)。结论:临床药师借助微信小程序对奈玛特韦/利托那韦片开展药学会诊,提高了奈玛特韦/利托那韦片的使用合理性,说明了此种模式具有可行和推广性。     

Tacrolimus Drug–Drug Interaction with Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid™) Managed with Phenytoin

IntroductionThe novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2 or COVID-19) pandemic has had a significant impact on communities and health systems. The Federal Drug Administration (FDA) authorized Pfizer’s nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid™) through an EUA for the treatment of mild to moderate cases of COVID-19 at high risk for progression to severe disease. Patients with a history of transplant who test positive for COVID-19 are considered high risk because of their immunosuppression and are therefore candidates for nirmatrelvir/ritonavir.Case ReportThis is a case of a 67-year-old female with a past medical history of orthotopic heart transplant who received tacrolimus as part of her immunosuppressive regimen. She originally presented with complaints of dyspnea and cough for several days in the setting of COVID-19. The patient was started on nirmatrelvir/ritonavir due to her high risk for progression to severe disease. Four days after starting nirmatrelvir/ritonavir, she presented to the ED for slowed speech, fatigue, weakness, and loss of appetite. Upon admission she was found to have a supratherapeutic tacrolimus level of 176.4 ng/mL and an acute kidney injury. In this case, phenytoin was used as a CYP3A4 inducer to quickly decrease the tacrolimus level to within therapeutic range.ConclusionThis case highlights the strong and important drug–drug interaction between tacrolimus and nirmatrelvir/ritonavir leading to toxic levels of tacrolimus. It also demonstrates the utility and effectiveness of phenytoin as a “rescue” medication for tacrolimus toxicity.     

Metabolism and Disposition of the HIV-1 Protease Inhibitor Lopinavir (ABT-378) Given in Combination with Ritonavir in Rats, Dogs, and Humans

PURPOSE: The objective of this study was to examine the metabolism and disposition of the HIV protease inhibitor lopinavir in humans and animal models. METHODS: The plasma protein binding of [14C]lopinavir was examined in vitro via equilibrium dialysis technique. The tissue distribution of radioactivity was examined in rats dosed with [14C]lopinavir in combination with ritonavir. The metabolism and disposition of [14C]lopinavir was examined in rats, dogs, and humans given alone (in rats only) or in combination with ritonavir. RESULTS: The plasma protein binding of lopinavir was high in all species (97.4-99.7% in human plasma), with a concentration-dependent decrease in binding. Radioactivity was extensively distributed into tissues, except brain, in rats. On oral dosing to rats, ritonavir was found to increase the exposure of lopinavir-derived radioactivity 13-fold. Radioactivity was primarily cleared via the hepato-biliary route in all species (>82% of radioactive dose excreted via fecal route), with urinary route of elimination being significant only in humans (10.4% of radioactive dose). Oxidative metabolites were the predominant components of excreted radioactivity. The predominant site of metabolism was found to be the carbon-4 of the cyclic urea moiety, with subsequent secondary metabolism occurring on the diphenyl core moiety. In all the three species examined, the primary component of plasma radioactivity was unchanged lopinavir (>88%) with small amounts of oxidative metabolites. CONCLUSIONS: Lopinavir was subject to extensive metabolism in vivo. Co-administered ritonavir markedly enhanced the pharmacokinetics of lopinavir-derived radioactivity in rats, probably due to inhibition of presystemic and systemic metabolism, leading to an increased exposure to this potent HIV protease inhibitor.     

洛匹那韦/利托那韦致12例新冠肺炎患者不良反应分析

目的探讨洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者药品不良反应(ADR)的临床特征、发生机制及一般规律,为临床合理用药提供参考。方法回顾性分析医院2020年1月1日至3月15日14例接受LPV/r治疗的COVID-19患者的临床资料,采用Excel软件分析患者的一般资料、用药情况、ADR及其转归。结果 14例患者中,12例患者发生ADR,男女比例相当;发生人群集中在41~50岁;平均用药疗程为(13.8±4.45) d。ADR中高三酰甘油血症构成比最高,其次为腹泻、胆红素血症、恶心呕吐、肝药酶升高等,无新发或严重ADR。ADR处理包括停药、药物干预、停药并药物干预,83.33%的患者在出院前治愈或好转,58.33%的患者在10 d内治愈或好转。12例患者中,11例有联合用药情况,联用最多的药物为抗感染药物。结论 LPV/r易发生ADR,但转归较好,很少出现停药情况。其所致ADR存在个体差异,多数为营养代谢异常、胃肠功能紊乱和肝胆损伤。密切监护、及时处理、用药疗程尽量不超过10 d是安全用药的有效手段。     

抗菌药物与洛匹那韦/利托那韦相互作用研究进展

口服抗病毒药洛匹那韦/利托那韦的抗病毒作用受很多因素的影响,如患者性别、种族、合并症、用药依从性等。与其他药物的相互作用也是影响洛匹那韦/利托那韦抗病毒的重要因素之一,其中一些抗菌药物对洛匹那韦/利托那韦的影响较大且机制复杂,作用持续时间也较长,对于联用洛匹那韦/利托那韦合并细菌或真菌感染的患者,抗菌药物的选择与监测更为重要。本文通过综述国内外相关研究,探讨和总结洛匹那韦/利托那韦与抗菌药物的相互作用机制和应对策略,比较不同抗菌药物的药动学特性及与洛匹那韦/利托那韦相互作用的差异,从而为抗菌药物的选择和相应剂量的调整提供参考,降低患者用药风险,提高安全性。     

Mechanism for the Reduced Dissolution of Ritonavir Tablets by Sodium Lauryl Sulfate

Sodium lauryl sulfate (SLS) is an anionic surfactant widely used in pharmaceutical research as a dissolution enhancer for poorly soluble drugs. When SLS was used in ritonavir (RTV) tablet formulation to improve wetting, dissolution of RTV was surprisingly deteriorated in acidic media. To understand this unexpected phenomenon, a systematic investigation, including solubility determination, intrinsic dissolution rate measurement, dissolution in an artificial stomach and duodenum apparatus, and solid-state characterization, revealed the formation of a poorly soluble salt, [RTV²⁺][LS^?]₂, in an acidic environment. Solubilization of the poorly soluble RTV salt was observed when the concentration of SLS exceeded the critical micelle concentration. Thus, precipitation of [RTV²⁺][LS^?]₂ at a low pH and in presence of a low SLS concentration can lead to deteriorated bioavailability. This unintended negative effect on dissolution should be carefully considered when using SLS in a tablet formulation of a basic drug that can be ionized in gastric fluid.     

360例严重药品不良反应和药物相互作用的分析

目的 通过对真实世界中严重药品不良反应(serious adverse drug reaction,SADR)和药物-药物相互作用(drug-drug interactions,DDIs)的分析与评价,获得DDIs相关SADR的临床证据,为临床合理用药提供参考。方法 收集2011年1月—2020年12月上报至国家药品不良反应监测中心的SADR报告,采用UpToDate中的Lexi-Interaction^®软件对SADR中≥2种药物进行分析,评判是否存在潜在DDIs,并对可能由其导致的药品不良反应进行统计分析。结果 360例SADR中男性稍多于女性(50.83% vs 49.17%),平均年龄(65.27±14.71)岁,≥65岁患者占56.39%。构成比最高的药物为心血管系统用药,累及器官以胃肠系统损害为主,而阿司匹林是导致SADR例次最多的药物。在含≥2种可疑药物的150例SADR中,存在潜在DDIs的有64例,占42.67%;而发生实际DDIs有42例,占28%,其中2例属于X级,16例属于D级,且多数(71.43%)报告是由相加的药效学相互作用所致。阿司匹林是潜在DDIs和实际DDIs中最常见的药物,而实际DDIs中最常涉及的药物组合为阿司匹林/氯吡格雷,其中胃肠道出血是最常见的SADR。结论 应关注药物相互作用对SADR的影响,优化处方用药,特别是老年人群,依据潜在DDIs的结果,合理选用治疗药物,同时加强心血管系统药物和重点人群的监测,保障用药安全。     

川东北地区洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎不良反应分析

目的探讨川东北地区使用洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)所致药品不良反应(ADR)的规律及特点,为临床安全、有效用药提供参考。方法收集川东北地区确诊新冠肺炎患者的病历资料,采用回顾性分析法对洛匹那韦/利托那韦所致ADR的临床表现、处理措施及预后进行分析。结果截至2020年2月22日,南充、广安、巴中3个地区累计收治确诊患者92例,其中84例使用了洛匹那韦/利托那韦治疗,各地区患者ADR发生率分别为52.94%,58.62%,66.67%,无明显差异(P>0.05);ADR临床表现主要为腹泻、恶心、皮疹等,其中腹泻、恶心的发生率与治疗获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的发生率差异显著(P<0.05)。结论川东北地区应用洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎的ADR发生率均较高,其中腹泻、恶心的发生率及总ADR发生率在不同疾病间的差异显著。洛匹那韦/利托那韦用于治疗新冠肺炎的安全性和有效性有待进一步确认,临床用药需谨慎。     

LC-MS/MS同时测定人血浆中洛匹那韦和利托那韦浓度

目的建立一种快速、灵敏并同时测定人体血浆中洛匹那韦（LPV）和利托那韦（RTV）浓度的液相色谱.质谱联用检测方法。方法采用Agilent Eclipse Plus C18柱（4．6mm×l50mm,3.5μm）,流动相为乙腈－水（含0．005tool·L＾-1甲酸铵,0．1％甲酸）（90：10）;流速：0．5mL·min＾-1,柱温：40℃,以乙酸乙酯为提取剂。采用选择反应监测（SRM）LPV（m／z629．5→155．1）、RTV（m／z721．4→296．1）和内标茚地那韦（IDV）（m／z614．5→465．4）进行测定。结果LPVN（10000μg·L＾-1）、中（1000μg.L＾-1）、低（40lag·L＾-1）3个浓度的平均方法回收率RSD均〈15％;线性范围为：20～20000μg·L＾－1,回归方程为Y＝1．6699X-0．0013,r=O．9984（n=7）,定量下限为20μg·L＾-1。RTV高（2500μg·L＾-1）、中（250μg·L。）、低（10μg·L＾-1）3个浓度的平均方法回收率RSD均〈15％;线性范围为5～5000μg·L＾-1,回归方程为Y＝1．7237X-3．2748×10-4,r=0．9987（n=7）,分析方法的定量下限为5μg·L＾-1。结论该方法灵敏、准确、简单、快速,可用于LPV和RTV同时应用时两者的临床血药浓度监测和药动学研究。     

洛匹那韦/利托那韦抗新型冠状病毒治疗的可行性及临床评价

目的 评价洛匹那韦/利托那韦抗新型冠状病毒治疗的应用可行性、临床效果及安全性。方法 最近在中国暴发的新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)疫情,目前尚无针对性强的抗病毒药物,临床尝试"老药新用",以2003年严重急性呼吸综合征(SARS)和2012年中东呼吸综合征(MERS)疫情中使用的一线抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦来抗新型冠状病毒治疗。分析该药的抗病毒药理作用、临床应用可行性,评价其临床应用效果和安全性。结果 洛匹那韦/利托那韦治疗冠状病毒感染性疾病有一定临床基础,可重建宿主的免疫功能,抗新型冠状病毒有一定疗效,但有较高的耐药屏障。结论 洛匹那韦/利托那韦用于抗新型冠状病毒治疗可行,临床疗效较好,但应用期间要加强药学监护,尤其是合并用药和特殊人群应用时,注重安全、合理用药。     

基于FDA不良事件数据库对洛匹那韦/利托那韦安全信号的检测与分析

目的挖掘和评价新型冠状病毒肺炎(COVID-19)治疗方案中建议试用的抗病毒药"洛匹那韦/利托那韦"上市后的安全信号,为临床合理用药提供参考。方法检索美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)数据库2004年1月1日-2019年12月31日收录以"洛匹那韦/利托那韦"为首要怀疑对象的不良事件(Adverse drug events,ADEs)报告,采用报告比值比法和贝叶斯可信区间递进神经网络法检测该ADE信号,重点评估胃肠、肝肾、神经以及代谢等系统所涉及的安全信号。结果纳入分析的11170959份ADEs报告中,以洛匹那韦/利托那韦为首要怀疑药物的ADEs报告共10120份,发现该药不良反应信号累及多个系统,具有临床参考意义的高风险信号包括急性胰腺炎(ROR=4.32,IC-2SD=1.65)、细胞溶解性肝炎(ROR=20.90,IC-2SD=3.66)、高甘油三酯血症(ROR=27.80,IC-2SD=4.07)、脑室扩张(ROR=58.04,IC-2SD=4.26)、获得性脂肪营养不良(ROR=165.80,IC-2SD=6.10)等;另有高风险且说明书中未收录的安全信号包括呼吸急促(ROR=5.27,IC-2SD=1.79)、获得性范可尼综合征(ROR=122.34,IC-2SD=5.48)和线粒体毒性(ROR=225.12,IC-2SD=5.61),药物-不良事件组合的时间扫描图谱显示这3种安全信号与该药关联性较强。结论基于FAERS不良事件信号检测显示,COVID-19疫情中使用洛匹那韦/利托那韦除密切关注该药的急性胰腺炎、肝功能不全、高甘油三酯血症、脑室扩张、获得性脂肪营养不良等不良事件外,也应注意可能的呼吸急促、获得性范可尼综合征、线粒体毒性等风险。