外泌体对M2型巨噬细胞的调控及其在心血管疾病中的作用①

外泌体是一种脂质微囊泡,可携带多种脂质、蛋白质、核酸,参与细胞间通讯,是心血管疾病的新型标志物和潜在治疗靶点。M2型巨噬细胞可抑制血管炎症反应、促进组织修复,在心血管疾病中发挥保护作用,其功能受多种因素调控。外泌体是近年逐渐受到关注的细胞对话新方式。本文根据外泌体来源进行分类,总结外泌体内不同物质对M2型巨噬细胞的调节作用、相关信号通路及其与心血管疾病的潜在关系。     

肿瘤相关巨噬细胞的极化及其对肿瘤治疗的影响

可塑性和多样性是巨噬细胞的重要特征,根据其功能不同,巨噬细胞被分为经典活化型即M1型,替代活化型即M2型。诱导M1和M2型巨噬细胞分化的条件不同,M1和M2型巨噬细胞的表型及功能也存在差异。在多数肿瘤微环境中存在M2型的巨噬细胞,该细胞通过产生多种细胞因子及蛋白酶参与肿瘤血管形成,并促进肿瘤的增殖及转移。因此,靶向抑制M2型巨噬细胞分化、清除M2型巨噬细胞等措施已成为肿瘤治疗研究的重要领域。本文主要对巨噬细胞的极化、肿瘤微环境对肿瘤相关巨噬细胞极化的影响及靶向肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略进行综述。     

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

单核巨噬细胞是一种多功能细胞,对不同的微环境信号应答表现出不同的功能.而极化的M1和M2巨噬细胞是巨噬细胞功能表现的两个极端.其中侵润到肿瘤组织的巨噬细胞受肿瘤诱导产生的细胞因子的影响使巨噬细胞表现出巨噬细胞M2型表型,这些极化的巨噬细胞在破坏适应性免疫反应和促进肿瘤生长与进展方面具有重要作用.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以促进肿瘤进展包括促进肿瘤生长、侵润、转移,促进血管生长和免疫抑制等,因而研究TAM具有重要意义.     

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

单核巨噬细胞是一种多功能细胞,对不同的微环境信号应答表现出不同的功能.而极化的M1和M2巨噬细胞是巨噬细胞功能表现的两个极端.其中侵润到肿瘤组织的巨噬细胞受肿瘤诱导产生的细胞因子的影响使巨噬细胞表现出巨噬细胞M2型表型,这些极化的巨噬细胞在破坏适应性免疫反应和促进肿瘤生长与进展方面具有重要作用.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以促进肿瘤进展包括促进肿瘤生长、侵润、转移,促进血管生长和免疫抑制等,因而研究TAM具有重要意义.     

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

单核巨噬细胞是一种多功能细胞,对不同的微环境信号应答表现出不同的功能。而极化的MI和M2巨噬细胞是巨噬细胞功能表现的两个极端。其中侵润到肿瘤组织的巨噬细胞受肿瘤诱导产生的细胞因子的影响使巨噬细胞表现出巨噬细胞M2型表型,这些极化的巨噬细胞在破坏适应性免疫反应和促进肿瘤生长与进展方面具有重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可以促进肿瘤进展包括促进肿瘤生长、侵润、转移,促进血管生长和免疫抑制等,因而研究TAM具有重要意义。     

缺氧肿瘤微环境中外泌体参与免疫调控的研究进展

缺氧是实体恶性肿瘤微环境的重要标志,外泌体作为肿瘤微环境的一部分,它的形成、内容物负载、释放及其发挥的生物学作用都受到缺氧的调控.在缺氧微环境中,肿瘤细胞分泌的外泌体可以向不同免疫细胞传递其中携带的差异表达的分子货物,并通过诱导巨噬细胞向M2表型极化、刺激调节性T细胞扩增、促进髓源性抑制细胞活化以及抑制自然杀伤细胞的细...     

癌相关成纤维细胞与M2型巨噬细胞相互作用促进肿瘤发生发展的研究进展

癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境(TME)中主要成分之一。在TME中,肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间或非肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间的相互作用能促进肿瘤发生发展。CAF可与多种免疫细胞之间产生相互作用,通过抑制适应性免疫细胞功能,重塑TME中免疫微环境促进肿瘤的发生发展。其中CAF与巨噬细胞相互作用,并诱导巨噬细胞向M2型极化在促进肿瘤发生发展中起到重要作用。     

长链非编码RNA(lncRNA)对巨噬细胞极化转录调控的研究进展

经典活化型巨噬细胞(M1型)和替代活化型巨噬细胞(M2型)是两种具有不同表型和功能的巨噬细胞亚群。巨噬细胞能响应微环境信号,迅速从一种极化状态转换到另一种极化状态。巨噬细胞极化受核因子κB(NF-κB)、信号转导子和转录激活子(STAT)、干扰素调节因子(IRF)等转录因子调控,进而参与多种炎症相关性疾病的发生发展。长链非编码RNA(lncRNA)可调控NF-κB抑制蛋白(IκB)磷酸化改变NF-κB核移位,或通过与p65/p50形成复合物抑制NF-κB与其靶基因启动子结合,进而调控巨噬细胞极性; lncRNA可直接调控Janus激酶2(JAK2)/STAT通路,或间接通过细胞因子信号传送阻抑物(SOCS)调控STAT表达参与巨噬细胞极化调控; lncRNA通过调控多梳抑制复合物2(PRC2)等间接影响IRF的转录,调控巨噬细胞极化。深入了解lncRNA对巨噬细胞极化转录调控的作用机制,有助于为这些疾病的诊断和治疗提供新的策略。     

M2型巨噬细胞来源外泌体对乳腺癌细胞系4T1干性特征的影响

目的探讨M2型巨噬细胞来源的外泌体对乳腺癌细胞系4T1细胞肿瘤干性特征的影响。方法用超速离心法分离M2型巨噬细胞来源的外泌体;用透射电子显微镜、纳米粒子追踪技术,Western blot等对其进行鉴定;然后以乳腺癌细胞系4T1为肿瘤模型,使用Dil染料标记M2型巨噬细胞来源的外泌体,通过免疫荧光技术观察其能否进入4T1细胞。此外,用流式细胞计量术、共培养体系和Transwell实验探究在M2型巨噬细胞来源的外泌体影响下的4T1细胞的干性特征。结果 M2型巨噬细胞在体外被成功诱导,分离并鉴定了M2型巨噬细胞来源的外泌体。通过免疫荧光,看到Dil标记的外泌体可成功进入4T1细胞。M2型巨噬细胞来源的外泌体与4T1细胞共孵育后,可明显增强4T1细胞的迁移能力(P0.001)和成球能力(P0.05);外泌体抑制剂GW4869可明显抑制4T1细胞的成球能力(P0.05)。同时,M2型巨噬细胞来源的外泌体可明显增加4T1细胞中CD44~(high)CD24~(low)细胞的比例(P0.001)。结论 M2型巨噬细胞来源的外泌体能够促进4T1肿瘤细胞的迁移和成球能力,并明显增加4T1细胞中肿瘤干细胞的比例。     

M2型巨噬细胞外泌体诱导骨髓间充质干细胞的成骨分化北大核心

背景:目前研究表明,M2型巨噬细胞能够促进成骨分化并呈网络状调控,外泌体可携带大量信息参与细胞间的信号传导,M2型巨噬细胞来源外泌体是否能促进骨髓间充质干细胞的成骨分化,有待研究。目的:探究M2型巨噬细胞来源外泌体对骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。方法:培养鼠源性巨噬细胞系RAW264.7与鼠骨髓间充质细胞系CP-M131,培养至第3代,应用白细胞介素4诱导巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞,从M2型巨噬细胞培养上清中提取外泌体,然后用终质量浓度为0,30,60,90 mg/L的外泌体与骨髓间充质干细胞共培养72 h后收集样本,以及60 mg/L M2型巨噬细胞来源外泌体与骨髓间充质干细胞共培养24,48,72 h后收集样本,Western blot检测骨髓间充质干细胞中成骨相关因子RUNX2和碱性磷酸酶蛋白表达,茜素红染色检测矿物质沉积情况。结果与结论:①成骨相关因子RUNX2及碱性磷酸酶的表达水平与巨噬细胞外泌体质量浓度密切相关,与空白对照组比较,60 mg/L外泌体组RUNX2、碱性磷酸酶表达明显升高(P<0.05),干预72 h RUNX2、碱性磷酸酶表达明显升高(P<0.05);②茜素红实验结果表明,与空白对照组比较,60 mg/L外泌体组钙结节含量较高(P<0.05),干预72 h钙结节含量较高(P<0.05);③结果表明,M2型巨噬细胞分泌的外泌体能够诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。     

芒果苷通过MMP9调控巨噬细胞M2极化对胰腺癌的作用及其机制研究

目的：探讨芒果苷通过MMP9调控M2型巨噬细胞极化治疗胰腺癌的作用及机制。方法：在体内水平绘制肿瘤生长曲线,免疫组化染色评价芒果苷对胰腺癌的治疗效果;免疫荧光、ELISA检测芒果苷对胰腺癌中M2型巨噬细胞表达的影响;免疫荧光、ELISA、Western blot及qRT-PCR检测芒果苷对MMP9以及下游M2型巨噬细胞极化相关信号通路表达的影响。在体外水平利用MTT检测M2型极化巨噬细胞对胰腺癌的作用及芒果苷对胰腺癌的治疗效果;ELISA检测芒果苷对M2型极化巨噬细胞的影响;免疫荧光及Western blot检测芒果苷对MMP9及下游M2巨噬细胞极化相关信号通路表达的影响。结果：小鼠胰腺癌模型中,芒果苷可抑制胰腺癌生长,且可抑制胰腺癌中M2极化巨噬细胞表达;同时芒果苷可抑制胰腺癌中MMP9及下游M2巨噬细胞极化相关信号通路表达。在M2型极化巨噬细胞-胰腺癌细胞共培养模型中,芒果苷抑制胰腺癌细胞增殖,抑制巨噬细胞M2型极化,同时抑制MMP9及下游M2巨噬细胞极化相关信号通路表达。结论：芒果苷可通过抑制MMP9及下游M2巨噬细胞极化相关信号通路抑制巨噬细胞M2极化治疗胰腺癌。     

外泌体在肿瘤微环境中的免疫抑制作用

外泌体(exosome)作为一种纳米级囊泡,在细胞间的信息传递中起着重要作用。越来越多的研究表明,肿瘤细胞来源外泌体(tumor-derived exosomes,TEXs)携带有与亲代肿瘤细胞相似的免疫抑制性分子,介导了肿瘤细胞与NK细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞、巨噬细胞、效应性T细胞、调节性T细胞和调节性B细胞的通讯,从而抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答。此外,近年来研究发现免疫细胞来源的外泌体在免疫抑制性肿瘤微环境的形成过程中也起一定作用。现针对外泌体的生物学特征及其在免疫抑制性肿瘤微环境形成过程中的作用进行综述。     

巨噬细胞与肿瘤细胞关系的研究进展

巨噬细胞不仅是机体固有免疫应答的第一道防线,而且是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁.针对巨噬细胞活化效应的研究已成为肿瘤免疫治疗的热点.近几年大量可靠体内外研究表明,活化的巨噬细胞可以选择性杀伤肿瘤细胞.但是,肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)却通过分泌EGF、TNF-β、MMP等细胞因子来刺激肿瘤的生长、侵袭和转移.因此进一步阐明巨噬细胞和肿瘤细胞的相互作用关系,找到其促癌和抑癌作用的平衡点,并促使其向肿瘤细胞毒方向分化,将对癌症的治疗有重大意义.     

调节性T细胞外泌体对肿瘤调节作用的研究进展

外泌体是由细胞分泌的异质性纳米级胞外囊泡,富含多种RNA、DNA片段、脂质和蛋白质等生物活性物质,能参与细胞间的物质交换与信息交流转送。作为细胞间交流和传递信息的一种新媒介,其在免疫应答、血管生成、炎症反应、细胞凋亡及肿瘤发生发展等过程中均有重要的调节作用。调节性T细胞分泌外泌体参与调节免疫应答、器官移植、自身免疫病以及肿瘤的发生发展与转移等过程。本文主要综述调节性T细胞来源外泌体的研究进展和生物学特征,与肿瘤细胞来源外泌体的异同点及其在肿瘤微环境的形成维持、肿瘤诊断与治疗方面的潜在应用价值。     

Notch信号通路在肿瘤免疫中对巨噬细胞的调控作用

巨噬细胞依据不同的肿瘤微环境发挥促癌或抑癌作用,肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs往往与大部分肿瘤的不良预后相关。巨噬细胞如何成为TAMs以及TAMs如何与肿瘤细胞相互作用并影响肿瘤的发生发展是肿瘤研究中的热点问题之一。已证实Notch信号通路参与调控TAMs的分化和功能,但Notch信号如何调控TAMs并使其发挥促癌或抑癌的功能仍有待挖掘。因此,本综述总结了目前Notch信号通路对TAMs分化和功能调控以及对肿瘤微环境的影响,讨论了TAMs、肿瘤细胞以及肿瘤微环境中其他细胞之间通过Notch信号介导的直接或间接的相互作用。对巨噬细胞中Notch信号通路的深入研究将有助于研发出更有效的治疗肿瘤的免疫干预方法。     

肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤微环境中扮演重要角色。根据功能表型不同,将巨噬细胞大致分为M1型(经典活化巨噬细胞)和M2型(替代活化巨噬细胞)。根据活化因子类型的不同,M2型TAM又分为M2a、M2b、M2c三个亚型。M1型巨噬细胞参与炎症反应,清除体内病原体,参与抗肿瘤免疫。而M2型巨噬细胞具有抗炎症反应,修复损伤的功能并促进肿瘤形成。TAM接近于M2型巨噬细胞,它能为肿瘤的进展提供有利的微环境。临床研究表明TAM在肿瘤中的浸润与预后不良密切相关。靶向TAM可能成为一种新的治疗肿瘤的方法。文章对巨噬细胞的募集及巨噬细胞浸润与肿瘤血管侵袭、转移、免疫抑制等的关系进行综述。     

信号转导及转录激活因子家族分子在巨噬细胞极化调控中的作用研究进展

巨噬细胞在调控炎症及免疫反应,维持免疫稳态中发挥关键的作用.不同微环境条件下,巨噬细胞功能出现异质性.其可以极化为经典活化(M1)或替代活化(M2)两种不同的极化类型,分别发挥促炎或抑炎的功能.众所周知,许多调控分子参与了巨噬细胞的极化调控过程.在众多的极化调控分子中,信号转导及转录激活因子(Stats)家族是一类最主要的调控分子.Stats家族有7个成员,即Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b和Stat6.它们结构相似,但功能不同.目前已经明确,Stats分子在机体炎症应答中发挥重要的作用,调控着巨噬细胞的极化进程.     

肿瘤相关巨噬细胞及其在肿瘤中的作用

肿瘤微环境中聚集着大量白细胞,其中主要成分为巨噬细胞,称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM)。TAM主要由血液循环中的单核细胞募集进入肿瘤微环境后分化而为成熟的巨噬细胞,具有不同于炎症环境中的巨噬细胞的特定表型及功能。TAM可分泌多种细胞因子,促进肿瘤生长、侵袭、转移以及血管新生;TAM也具有免疫抑制性,抑制适应性免疫应答,促进肿瘤免疫逃逸;TAM还可通过促进异常血管新生、影响药物在血液中的运输以及削弱肿瘤细胞凋亡信号等途径诱导肿瘤细胞耐药。抑制TAM的功能或清除TAM,可作为肿瘤免疫治疗的新方法。本文对肿瘤相关巨噬细胞及其在肿瘤中的作用进行综合阐述。     

多种代谢物与巨噬细胞极性调节研究进展

巨噬细胞是最重要的一类固有免疫细胞,功能多样性和极化可塑性是其重要特征。从极化角度,巨噬细胞可大致分为具有杀伤病原体和肿瘤细胞,并具有较强促炎因子生成能力的M1型;或以表达抑炎因子、促进组织修复和血管生成为主要特征的M2型。并且,巨噬细胞能够根据生理变化或疾病演进过程主动调节自身信号,使其向不同方向极化或重塑,从而趋向形成不同功能和不同表型的巨噬细胞。代谢物是最重要的基本生理病理活动特征的外部因素之一,然而生理变化或疾病演进过程中,代谢物对巨噬细胞极性重塑的影响还有待归纳总结。因此,本综述以外泌代谢物或外泄的胞内代谢物为切入点,系统地总结不同代谢物对巨噬细胞极化的影响和作用机制,并梳理出多种疾病病理微环境存在的代谢物变化对巨噬细胞极化的影响及其对疾病进展的作用,旨在从多因素、多维度角度探讨细胞代谢物、巨噬细胞极化信号和疾病发生之间的联系。     

低氧对巨噬细胞外泌体的表达及其对骨肉瘤细胞的化疗抗性影响的体外研究

目的在体外探究低氧对巨噬细胞外泌体分泌的影响及对骨肉瘤细胞顺铂耐药性的改变。方法Transwell侵袭实验检测不同氧浓度(1%O2的低氧与常氧)条件下骨肉瘤细胞MG63对巨噬细胞的趋化能力;在低氧与常氧条件下将MG63与巨噬细胞进行共培养,流式细胞术及RT-PCR检测巨噬细胞的分化;分离纯化来源于不同氧浓度条件下培养的M2型巨噬细胞外泌体,利用透射电镜、纳米粒径、Western blot进行鉴定,双免疫荧光进行示踪MG63对外泌体的摄取;克隆形成实验及流式细胞术检测来源于不同氧浓度下的巨噬细胞外泌体对MG63的增殖、凋亡影响;CCK-8检测来源于不同氧浓度下的巨噬细胞外泌体对MG63顺铂耐药性的影响。结果低氧能够促进骨肉瘤细胞对巨噬细胞的趋化能力,并进一步诱导巨噬细胞向M2型分化;成功分离不同氧浓度下培养的M2巨噬细胞外泌体,且低氧能够显著上调巨噬细胞对外泌体的分泌;低氧能够明显上调巨噬细胞外泌体对骨肉瘤细胞增殖能力的促进作用,抑制骨肉瘤细胞发生凋亡,并上调骨肉细胞对顺铂的耐药性。结论在体外低氧能够促进骨肉瘤细胞对巨噬细胞的趋化能力,并进一步通过诱导巨噬细胞向M2型分化及提高M2型巨噬细胞外泌体的分泌,进而上调骨肉瘤细胞的增殖能力,抑制其凋亡,最终导致骨肉瘤细胞产生顺铂耐药性。