胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展

胃肠间质瘤是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤．获功能性突变的KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶异常活化是多数胃肠间质瘤发病的关键因素。伊马替尼和舒尼替尼等分子靶向药物是晚期或不可切除胃肠间质瘤患者疗效确切的一线及二线治疗选择,但伊马替尼耐药是临床中的棘手问题及研究热点。本文对伊马替尼耐药的分子机制和耐药后治疗策略的选择以及靶向治疗的新进展进行讨论。未来分子生物学指导下的个体化治疗有望进一步提高胃肠间质瘤疗效,改善患者生存。     

胃肠间质瘤20例诊治体会及文献复习

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor．GIST）是一种来源于Cajal间质干细胞的胃肠道肿瘤,相对少见,我院2003年3月-2010年10月共收治GIST20例,其中胃间质瘤13例,小肠间质瘤5例,直肠间质瘤2例,给予综合治疗,总结报告如下。     

原发胃肠间质瘤1027例诊治分析

目的 分析和探索华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科13年间原发胃肠间质瘤（GIST）的诊治情况。方法 回顾分析2005年1月至2017年12月华中科技大学同济医学院附属协和医院诊治的1027例原发GIST病人临床病理及随访资料。结果 本研究共纳入1027例GIST病人,男性563例（54.8%）,女性464例（45.2%）,中位年龄为57（19～90）岁。13年间新诊治的病例数分别为13、27、28、64、66、79、67、81、85、100、134、145、138例,逐年增长。肿瘤原发部位位于食管9例（0.9%）,胃548例（53.4%）,十二指肠102例（9.9%）,空回肠216例（21.0%）,结直肠51例（5.0%）,胃肠道外（肠系膜、腹膜后、腹盆腔等）101例（9.8%）。根据改良美国国立卫生研究院（NIH）分级,其中极低危223例（21.7%）,低危292例（28.4%）,中危113例（11.0%）,高危399例（38.9%）。512例中高危病人中,284例（55.5%）接受了基因检测。1027例病人均接受手术切除,其中630例（61.3%）为传统开放手术,295例（28.7%）为腹腔镜手术,102例（10.0%）为内镜切除。849例（82.7%）病人获得有效随访,中位随访时间42（3～150）个月;中高危病人中284例（55.5%）术后接受伊马替尼辅助治疗,中位辅助治疗时间为36（6～120）个月。1、3、5年总体无复发存活率分别为99.9%、92.7%、83.4%;1、3、5年总存活率分别为100.0%、97.6%、90.1%。根据危险度分级,极低危、低危、中危及高危病人其5年无复发存活率分别为100.0%、95.2%、85.2%、62.5%;5年总存活率分别为100.0%、96.5%、89.3%、78.4%。结论 本研究是目前我国原发GIST病例数最多的单中心回顾性研究。13年间GIST诊治例数逐年增长,但基因突变检测率、术后辅助治疗率及总体疗效仍有待进一步提高。大宗样本资料可为进一步开展多中心回顾性及前瞻性研究提供可靠数据。     

217例胃肠间质瘤临床分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）的临床特征、诊治及影响预后的因素。方法回顾性分析2005年1月至2010年9月华中科技大学同济医学院附属协和医院经手术治疗的217例GIST患者的临床病理资料。比较不同因素对患者预后的影响。结果217例患者中男性103例,女性114例,中位年龄55岁。除4例患者因广泛浸润未完整切除外,其余213例均行完整切除,其中35例行腹腔镜手术;48例术后EI服伊马替尼。178例（82．0％）患者获得术后随访,随访时间3。74个月。随访期间有16例（9．0％）发生术后复发和（或）转移,Logistic回归分析显示．肿瘤部位（OR=2．547,95％CI：1．466～4．424）和核分裂像（OR=6．556,95％CI：2．974。14．449）是影响根治术后复发和（或）转移的独立危险因素。随访患者中带瘤生存者5例,11例死于GIST,其中小肠GIST7例,肠道外GIST4例。Cox回归分析显示,核分裂像（RR=2．654,95％CI：1．094～6．438）与复发和（或）转移（RR=32．988,95％CI：3．879～280．529）是GIST患者的独立预后因素。结论肿瘤部位与核分裂像是影响GIST根治术后复发和（或）转移的独立因素,核分裂像与术后复发和（或）转移是影响GIST预后的独立因素。外科手术完整切除联合靶向治疗可使GIST患者获得满意疗效。     

胃肠间质瘤诊断与治疗进展

胃肠间质瘤是消化管少见的肿瘤,通常认为起源于肠管Cajal细胞,以酪氨酸激酶受体KIT蛋白(CD117)获得性突变为其特点.对于可切除肿瘤,目前手术仍是主要治疗手段.对于复发和转移的肿瘤,小分子酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼是目前主要的治疗手段.     

胃肠间质瘤治疗及预后的研究进展

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是消化管内少见的肿瘤,占全部胃肠管肿瘤的1%～3%,却是间质肿瘤中最常见的.目前,对于GIST的治疗仍然首选手术切除,外科手术的规范合理性成为影响疗效的重要方面.至于无法手术切除或术后复发患者,伊马替尼是目前主要的治疗手段.GIST没有明确的良恶性之分,影响其预后的因素很多,目前常用Fletcher分级评估GIST的危险程度.     

复发性胃肠间质瘤再次手术

外科手术目前仍是胃肠间质瘤（GIST）病人获得根治的最佳手段,但术后复发转移是GIST病人治疗失败及死亡的主要原因。对于复发性GIST,外科治疗并不是最佳选择,应联合酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼,结合病人的不同情况,个体化制定综合治疗方案,以提高病人总生存期。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤的耐药机制

伊马替尼是小分子激酶抑制剂,在治疗局部复发和转移的胃肠间质瘤患者中起着重要的作用.但是,有关伊马替尼耐药性的问题却十分严峻.本文综述了近年来有关胃肠间质瘤患者的耐药机制和将来的治疗方向.     

胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中的若干问题

随着对胃肠间质瘤的深入了解和认识，以及靶向药物伊马替尼等药物的引入，外科治疗胃肠间质瘤的作用在某些问题如复发或转移病例的处理方面又有所变化，因此外科治疗胃肠间质瘤的作用及其地位需重新评价。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤早期疗效评价研究

目的比较实体瘤疗效评价标准(RECIST)及Choi标准对伊马替尼治疗胃肠间质瘤(gastroIntestinal stromal tumor,GIST)CT早期疗效评价的应用价值。方法回顾性分析2003年4月至2008年1月北京大学临床肿瘤学院应用伊马替尼治疗175例复发转移性GIST的临床资料,其中26例行中短期(2～6个月)连续CT复查者纳入研究。采用Siemens plus4单排螺旋CT及GE64排MDCT。轴位图像测量肿瘤最长径线及最大层面强化CT值,按照RECIST及Choi标准要求累加并平均得到病例长径及CT均值。计算治疗前后长径及CT值变化率,按照RECIST及Choi标准划分为缓解和无缓解两组。用Kaplan-Meier法判断不同标准分组肿瘤进展时间的差异,比较两个标准的应用价值。结果根据RECIST标准评价治疗缓解7例,无缓解19例,缓解率27%;根据Choi标准评价治疗缓解19例,无缓解7例,缓解率73%。病人中位随访时间23.5个月,截至2008年1月26例病人的中位肿瘤进展时间为17.5个月。根据RECIST标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异无统计学意义(P=0.910);根据Choi标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异有统计学意义(P<0.001)。结论Choi标准用于评价伊马替尼治疗GIST的早期疗效优于RECIST标准。     

216例胃肠间质瘤预后分析

目的探讨不同部位胃肠间质瘤（GIST）患者的生存情况及手术治疗和药物治疗对患者生存时间的影响。方法回顾性分析2004年1月至2010年12月解放军总医院收治并具有完整病理及随访资料的216例原发GIST患者的临床及随访资料。结果216例患者术后随访1～83（中位22）个月。1、3、5年的生存率分别为90％、87％和82％。GIST位于胃、小肠和胃肠道外患者例数分别为103、45和41例,其5年生存率分别为93％、75％和30％,差异有统计学意义（P〈0．05）;而18例十二指肠GIST和9例直肠GIST随访期间无死亡病例。完整切除加药物（伊马替尼）治疗、完整切除未服用药物、未完整切除加药物治疗及未完整切除未服用药物患者的例数分别为26、155、22和11例．其3年生存率分别为100％、98％、49％和14％,差异有统计学意义（P〈O．05）。结论不同部位的GIST患者预后明显不同．手术完整切除肿瘤和术后服用伊马替尼可改善患者预后。     

胃肠道间质瘤诊治新进展

胃肠道间质瘤是消化道最常见的间叶细胞肿瘤.近年来,随着组织学的进展,人们对于间质瘤的认识取得了新的进步,对其治疗也提出了新的观点,随着抗肿瘤药物伊马替尼的临床应用,胃肠道间质瘤的治疗方法起了重大的变化,由原先单一的手术治疗转为手术、药物的联合治疗.本文回顾近几年来国内外学者的研究及经验,对胃肠道间质瘤的诊断和治疗作一综述.     

山东省胃肠间质瘤多中心回顾性调查

目的探讨山东省胃肠间质瘤（GIST）手术患者的临床病理学特征、预后及其影响因素。方法回顾性收集2001年1月至2013年6月山东省4家大学的教学医院GIST手术患者的临床病理学资料,对所有病例进行病理学复核及随访,对其预后影响因素进行单因素和多因素分析。结果共收集1039例GIST病例,其中男509例,女530例,年龄18。87（中位数58）岁。术后随访时间1—150（中位数34）月,期间93例因肿瘤进展死亡,1、3、5年生存率分别为94．6％、91．7％和87．8％。R0手术患者5年总体生存率高于R1手术患者（88．8％比69．0％,P〈0．叭）。中度复发风险患者术后是否服用伊马替尼,其5年总体生存率的差异无统计学意义（94．4％比89．2％,P〉0．05）;高复发风险患者术后服用伊马替尼,其5年总体生存率明显高于未服药者（76．8％比67．7％,P〈0．05）。预后因素分析结果显示,肿瘤大小（P〈0．01,RR=1．988,95％CI：1．497—2．641）、核分裂象（P〈0．01,RR=2．326,95％CI：1．686—3．208）和肿瘤是否破裂（P〈0．01,RR=3．032,95％CI：1．732～5．308）是GIST手术患者的独立预后因素。结论肿瘤大小、核分裂象和肿瘤是否破裂是GIST术后患者预后的独立影响因素;Ro手术是原发局限性GIST首选治疗方式;伊马替尼可改善术后高复发风险患者的预后。     

晚期胃肠道间质瘤靶向治疗后的外科治疗

目的探讨手术对于伊马替尼治疗后晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的临床疗效。方法回顾性分析13例术前予以伊马替尼治疗,然后接受手术切除的晚期GIST患者的临床资料。结果13例伊马替尼治疗后手术切除的患者中,有3例为局部晚期原发肿瘤,10例为复发或转移患者。治疗有效（RD组）的5例中有4例、疾病进展（PD组）的8例中有1例共计5例（38．5％）患者肿瘤获得完全切除。RD组无疾病进展生存（PFS）为24．8个月,PD组的PFS为2．8个月,两组比较,差异有统计学意义（P〈0．01）。RD组和PD组患者的总生存率比较,差异无统计学意义（P〉0．05）。结论在对伊马替尼治疗有效的晚期GIST患者中,伊马替尼治疗后再行外科手术切除是可行的。     

胃肠间质瘤术后247例预后分析

目的探讨胃肠间质瘤（GIST）手术患者的预后影响因素。方法回顾性分析2003年1月至2012年11月青岛大学医学院附属医院收治的247例GIST术后患者的临床病理资料,采用Log．rank检验和Cox比例风险模型分别对其预后影响因素进行单因素和多因素分析。结果随访1～113（中位26）个月,26例出现复发或（和）转移,18例死亡,1、3、5年生存率分别为94％、91％和83％。单因素预后分析显示,年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂像及肿瘤是否破裂与患者预后有关（均P〈0．01）。对于中、高风险患者,术后服用伊马替尼者5年总体生存率明显高于未服用者（85．7％比81．0％。P〈0．05）。多因素预后分析显示,肿瘤大小（P-0．030,RR=2．248,95％CI：1．081-4．677）、核分裂像（P=0．041,RR=2．220,95％C1：1．032—4．776）和肿瘤是否破裂（P=0．004,RR=5．183,95％CI：1．677—16．017）是影响术后患者预后的独立因素。结论肿瘤大小、核分裂像及肿瘤是否破裂是G1sT术后患者预后的独立影响因素：伊马替尼可改善GIST术后中、高风险患者总体生存。     

伊马替尼在进展期胃肠间质瘤的应用分析

目的探讨伊马替尼治疗进展期胃肠间质瘤（GIST）患者的临床疗效及其影响因素。方法回顾性分析2004年4月至2010年1月间在中山大学附属第一医院接受伊马替尼治疗的73例成人进展期GIST患者的临床资料。分析其治疗效果和影响疗效的因素。结果73例GIST患者接受伊马替尼治疗后完全缓解1例,部分缓解53例,疾病稳定14例,疾病进展5例。全组均获随访,随访时间12～76（中位随访32）个月,中位无进展生存期45．0个月（95％CI：34．2～55．8个月）,1、3、5年无进展生存率（PFS）分别为87．7％、63．6％和39．6％。多因素分析显示,基因突变情况和治疗前体力状态评分是伊马替尼治疗疗效的独立影响因素：c-kit外显子11突变患者PFS优于外显子9突变者;治疗前体力状态低评分者优于高评分者（均P〈0．01）。结论伊马替尼治疗进展期GIST疗效肯定,c-kit外显子9突变和体力状态不良的患者接受伊马替尼治疗效果不佳。     

我国胃肠间质瘤诊治中的困惑与对策

作为胃肠外科研究的热点之一,胃肠间质瘤（GIST）在临床诊治的多个环节仍存在一些困惑。面对这些困惑,外科医生在临床决策中需要注意以下几个方面：避免不必要的术前活检;排除高危因素后,非直肠来源的小GIST可随访;选择微创技术治疗GIST须谨慎;靶向药物术前治疗必须严密随访病人对药物的反应并据此选择治疗时间;术后辅助治疗时间依赖于危险度分级;理性评价GIST复发风险评估标准;在复发转移GIST的治疗中,应以靶向药物为主,而以手术为辅。     

61例直肠胃肠间质瘤临床分析

目的探讨直肠胃肠间质瘤（GIST）的临床特征和治疗及其预后因素。方法对中山大学肿瘤防治中心1990年1月至2012年10月收治的61例直肠GIST患者的临床资料和随访资料进行回顾性分析,并对病理标本进行复核;应用Kaplan。Meier法计算生存率,分别应用Log．rank检验和Cox回归模型对影响预后的因素进行单因素和多因素分析。结果61例直肠GIST患者中,男42例,女19例,中位年龄59岁。18例（29．5％）为术前活检确诊为GIST;46例首次病理诊断为GIST,另15例（24．6％,15／61;其中14例原诊断为平滑肌瘤或肉瘤,1例诊为神经鞘膜瘤）经复核病理标本后修正为GIST。肿瘤位于腹膜反折以上12例（19．7％）,反折以下49例（80．3％）。经手术治疗52例．其中扩大切除术（同时作淋巴结清扫或联合脏器切除）21例,局部切除术（肿瘤剔除或直肠壁部分切除）31例。11例术前予以伊马替尼400mg／d新辅助治疗,41例患者术后或活检诊断后以伊马替尼治疗,其中25例为术后复发姑息治疗。中位随访时间为55（6～391）月,52例手术者1、2、3和5年生存率分别为98．0％、95．6％、86．0％和73．7％;扩大切除术组5年生存率为82．6％,局部切除术组则为77．3％,两组差异无统计学意义（P=0．947）;单因素分析结果显示,生存率仅与复发转移相关（辟0．038）。多因素cox回归分析显示,各项因素均与术后生存率无关（均P〉0．05）。但术后复发及远处转移患者口服伊马替尼治疗者的3年生存率优于未服药者（82．7％比71．4％）。结论直肠GIST多见于直肠下段。外科手术仍是治疗的核心,原则上施行局部完全切除即可,广泛切除或扩大淋巴结清扫不能提高生存率。伊马替尼有助于改善复发转移患者的预后。     

瑞派替尼治疗肝、肺和骨转移性胃肠间质瘤一例

报告1例男性、66岁的小肠胃肠间质瘤（GIST）伴肝、肺和骨转移患者的治疗经过。在先后经过口服伊马替尼400 mg/d、舒尼替尼37.5 mg/d、瑞戈非尼80 mg/d和120 mg/d以及放疗后,疾病仍在复发进展,并由单一的基因突变出现了复杂的基因复合突变。即选择瑞派替尼150 mg/d口服,7周后评效达部分缓解,...     

局限进展期胃肠间质瘤行伊马替尼术前辅助治疗23例疗效分析

目的 探讨局限进展期胃肠间质瘤（GIST）行伊马替尼术前辅助治疗的有效性和安全性。方法 回顾性分析中山大学附属第一医院2008年1月至2013年12月确诊为局限进展期GIST并接受伊马替尼术前辅助治疗的23例病人的临床病理资料。结果 术前伊马替尼治疗中位时间为6（1～18）个月,22例400 mg/d,1例600 mg/d持续口服。22例获得有效的影像学评价,其中,19例（86.4%）影像学评价为部分缓解［1例术后证实病理学完全缓解（4.5%）;实际部分缓解18例（81.8%）］;疾病稳定3例（13.6%）。无原发耐药进展的病人。经过术前治疗,肿瘤缩小中位数为4（0～9）cm。伊马替尼术前停药时间为7（5～14）d。伊马替尼术前治疗期间,3级或以上不良反应发生率26.1%（6/23）,其中3级粒细胞减少2例,4级药疹1例,消化道出血3例（1例死亡）。手术完整切除22例。术后发生3级以上手术相关并发症2例（9.1%）,均为术后延迟性胃排空,均经保守治疗后治愈。22例病人中,KIT基因外显子11突变18例（81.8%）,KIT基因外显子9突变3例（13.6%）,KIT和PDGFRA野生型1例（4.5%）。20例病人术后接受辅助治疗,辅助治疗中位时间25（4～74）个月。随访中位时间为50（39～105）个月。预计术后5年无病存活率和总存活率分别为65.6%和80.5%。但单因素及多因素Cox回归分析显示,术后无进展生存及总生存时间与各种因素无相关性。结论 伊马替尼术前辅助治疗局限进展期GIST总体耐受良好,有助于缩小手术范围,严重不良反应发生率低,治疗期间应注意观察和合理处理药物副反应。伊马替尼术前辅助治疗能否改善GIST病人总生存期尚待进一步大样本研究。