靶向肝星状细胞的抗肝纤维化治疗新进展

众所周知,肝纤维化（HF）是对各种病因所至的慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是肝内细胞外基质（ECM）合成大于降解导致大量ECM过度沉积。研究证实,肝星状细胞（HSC）是ECM的主要来源,在HF的形成、发展和恢复过程中发挥着关键的作用。近年来,众多国内外学者以HSC为靶点的实验性干预和治疗研究已取得了可喜的突破,现就靶向HSC的抗HF治疗进展作一综述。     

肝星状细胞在肝纤维化中的作用

众所周知,肝纤维化（HF）是对各种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是肝内细胞外基质（ECM）合成大于降解导致大量ECM过度沉积。研究证实,肝星状细胞（HSC）是ECM的主要来源,在HF的形成、发展和恢复过程中发挥着关键的作用。现就近年来有关HSC在肝纤维化中的作用作一综述。     

肝星状细胞与肝纤维化

慢性肝脏疾患是一类世界性的严重危害人们健康的主要疾病,其中肝纤维化（HF）是这个过程的中间及关键环节。肝景状细胞（HSC）是启动整个事件的开端,在HF过程中扮演着重要的角色。在进展期的HF中,活化HSC在肝损伤部位移行、增殖,表达各种细胞外信号转导通路蛋白,产生大量以胶原为主的细胞外基质（ECM）成分和细胞因子（CK）,是HF形成的中心环节;但在HF的恢复期,     

肝纤维化药物治疗进展

肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织异常增生,是一个慢性、渐进性的过程,是一切慢性肝病共同病理学基础,是发展到肝硬变的必经阶段,且与肝癌发生有一定关系.其实质是由于细胞外基质(ECM)合成和降解失衡,导致在肝内过量沉积.积极治疗肝纤维化,可以延级或阻断肝硬变的形成,甚至逆转其病理进程.抗肝纤维化药物的分类,目前尚未统一,有人将其分为抑制间质合成、分泌、沉积和促进间质降解四类.现就肝纤维化药物治疗进展作扼要综述.     

抗血小板药物与肝纤维化

肝纤维化的实质是肝组织内细胞外基质的生成和降解失衡,是各种慢性肝病进展到肝硬化必经的阶段,早期抑制肝纤维化的发生发展在肝病治疗中至关重要。而血小板会释放多种细胞因子,在促进肝细胞增殖和肝实质再生的同时激活肝星状细胞与内皮细胞、诱导白细胞招募、加重微血管功能障碍,参与肝纤维化的进程。本文介绍了当前抗血小板药物在肝纤维化研究中的进展,以期为肝纤维化提供新的诊疗思路。     

抗肝纤维化药物治疗近况

抗肝纤维化药物治疗近况杨敏１陈应平２（１．南昌市中西医结合医院，南昌３３０００３２．南昌市职业病防治所）肝纤维化是指肝内不同部位有不等量胶原纤维增生。代表了肝损伤后不完全修复过程，亦是慢性肝病发展至肝硬化的可逆转的最后阶段。病理特征是：汇管区大量纤维...     

血吸虫病肝纤维化小鼠中肝星状细胞迁移功能改变的实验研究

目的探讨影响日本血吸虫病肝纤维化小鼠肝组织中肝星状细胞(HSCs)迁移运动功能变化的相关因素。方法 SPF级6⁸周龄Balb/c小鼠16只,随机分为模型组(8只)和对照组(8只),以血吸虫尾蚴腹部贴附法建立感染模型,正常组予以生理盐水代替。于感染后8周末处理小鼠,取部分肝组织石蜡包埋,进行病理学评估,免疫荧光染色检测HSCs(α-SMA,红光)运动蛋白Fascin(绿光)的表达;另取部分肝组织,采用Real-time PCR方法检测迁移诱导因子转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)以及单核细胞趋化因子1(MCP-1)的表达以及HSCs运动蛋白α-SMA、Fascin的表达。结果 8周末时,模型组小鼠肝组织中已形成明显肝纤维化。模型组小鼠肝组织中TGF-β1、PDGF以及MCP-1的基因表达水平分别是对照组的30倍、14倍及14倍,差异具有统计学意义(P=0.033、P=0.039以及P=0.037);同时,模型组中HSCs运动相关蛋白α-SMA和Fascin的基因表达水平分别是对照组的9倍和5倍,差异具有统计学意义(P=0.004、P=0.018);荧光共聚焦结果提示,模型组小鼠肝组织中α-SMA(红色)和Fascin(绿色)表达部位一致,集中在虫卵周围肝纤维化区域,较对照组二者表达明显增加,且红绿光分布多重叠。结论诱导HSCs运动迁移的因子表达增加和HSCs自身的运动相关蛋白表达增加均有利于HSCs运动迁移能力增强。     

肝纤维化相关因素的研究现状及进展

肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段,其中肝星状细胞在肝纤维化的发生和发展中起主导作用.该文综述了肝纤维化的病因、发病机制等,重点介绍通过抑制炎症反应,对抗氧化应激,调节相关细胞因子的活性,干扰细胞因子信号转导可以抑制肝星状细胞活化、增殖,诱导凋亡,具有较好的抗纤维化效果.     

抗肝纤丸治疗肝纤维化临床疗效观察

目的 观察口服抗肝纤丸治疗肝纤维化的疗效.方法 将肝纤维化患者66例随机分为两组,所有患者分别于治疗前后检测谷丙转氨酸(ALT)与谷草转氨酶(AST)、血清透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(ⅣC)、Ⅲ型前胶原N末编肽(PⅢNP)、肝脏彩色多普勒超声.结果 抗肝纤丸治疗组有效率高;血清ALT、AST、HA、LN、ⅣC、PⅢ NP水平与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05),肝脏血流动力学明显改善.结论 抗肝纤丸具有保肝、抗纤维化作用,能改善肝纤维化程度.     

肝纤维化的治疗概况

肝纤维化是各种病因导致肝硬变的共同病理基础,是慢性肝病向肝硬变发展的必经病理阶段.积极治疗肝纤维化,可以延缓或阻断肝硬变的形成,甚至逆转其病理进程.近年来,随着对肝纤维化发生机制的深入了解,许多学者提出了不同的肝纤维化治疗手段及设想,但其共同机制都是抑制胶原合成、促进胶原分解.现就有关文献综述如下.     

肝星状细胞与肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,是一切慢性肝病的共同病理基础,不同病因导致肝纤维化共同途径是肝星状细胞的激活,转化为肌成纤维细胞,合成大量的细胞外基质（ECM）,ECM分泌增加,降解减少,以致其在肝内大量沉积,肝纤维化逐渐形成.故肝星状细胞活化是肝纤维化发生的细胞学基础.     

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展

肝纤维化是指慢性肝脏疾病发展过程中,肝细胞被反复破坏再生,导致细胞外基质在肝脏中过度沉积的结局。肝星状细胞（Hepatic Stellate Cell, HSC）是损伤肝脏的纤维化形成过程中主要的细胞类型,且有部分细胞因子参与。目前,临床中防治肝纤维化的重要途径就是抑制HSC的增殖、激活,促进HSC凋亡。本文就以HSC作为靶标的抗肝纤维化治疗方案展开综述。     

肝纤维化中肝星状细胞和肌纤维母细胞的形态学观察

目的：观察肌纤维母细胞和肝星状细胞在人慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化过程中的作用。方法：对69例肝穿刺活检组织标本行HE、Masson三色及Sweet网织纤维的染色，按照2000年新的病毒性肝炎病理分级分期标准，进行炎症活动度和纤维化程度评定，应用免疫组织化学方法，观察平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、vimentin、结蛋白（desmin)在肝星状细胞、肌纤维母细胞的表达。结果：在慢性肝炎肝纤维化过程中α－SMA阳性细胞不仅仅是肝星状细胞的活化。结论：在人的慢性肝炎肝纤维化过程中，并不排除肝星状细胞所起的作用，但随着肝组织炎症损伤的修复，以肌纤维母细胞为代表的间叶细胞在纤维化过程中可能起主要作用。     

软肝抗纤方治疗肝纤维化临床观察

<正>2007年1月～2008年4月,笔者采用软肝抗纤方治疗符合诊断标准的肝纤维化患者,以传统的具有扶正化瘀作用的大黄虫丸为对照,观察肝功能及肝纤维化四项指标的变化情况。     

肝星状细胞活化与肝纤维化分期和血清学指标的关系

目的 :了解肝星状细胞 (HSC)活化与肝维纤化分期的关系 ,初步探讨肝组织中HSC活化强度的临床意义。方法 :对 5 6例慢性乙型肝炎患者肝穿组织进行纤维化分期 ,采用EnVision免疫组织化学法检测肝组织中α 平滑肌肌动蛋白 (α SMA)的表达水平 ,放射免疫分析测定血清透明质酸 (HA)、层粘连蛋白 (LN)和IV型胶原 (IV C)含量。结果 :α SMA的表达与纤维化分期为正相关 (r =0 41,P <0 0 1)。α SMA表达的不同强度间患者血清HA、LN及IV C水平差异均无统计学意义 (P >0 0 5 )。结论 :HSC活化强度可用于反映肝纤维化的强度 ,而与血清HA、LN及IV C的含量无对应关系     

铁调素在肝纤维化中的表达特点及对肝星状细胞的作用

目的 观察铁调素在肝纤维化过程中的表达特点,评估铁调素对肝星状细胞(HSC)的作用及其机制。方法腹腔注射四氯化碳与橄榄油混合物诱发肝纤维化,于第0、4、8、12周后处死大鼠,动态观察铁调素在血清和肝组织中的表达特点。用不同浓度的铁调素-25多肽刺激大鼠星状细胞系(HSC-T6) 48 h,检测纤维化相关指标如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)和I型胶原在基因和蛋白质水平的表达。数据比较采用单因素方差分析与Tukey检验。结果 成功建立四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型。对铁调素的检测发现,随着纤维化进展,肝组织中铁调素的基因水平在四氯化碳注射后逐渐降低(P 0. 05);四氯化碳混合物注射后第4、8、12周铁调素的相对表达分别为0. 75±0. 12、0. 52±0. 20、0. 20±0. 10。血清中铁调素在四氯化碳混合物注射0、4、8、12周分别为(351. 45±51. 12) pg/ml、(254. 24±49. 41) pg/ml、(211. 45±42. 28) pg/ml、(189. 23±30. 24) pg/ml。体外实验表明,外源性补充铁调素(10 ng/ml、100 ng/ml)可以直接抑制HSC中纤维化相关基因(α-SMA,TIMP-1和I型胶原)的表达,且具有剂量依赖性。进一步我们发现铁调素可以通过抑制TGFβ1信号中SMAD4的表达阻断TGFβ1诱导的星状细胞活化和I型胶原的分泌。结论 铁调素水平与纤维化进展负相关,体外补充铁调素能够抑制HSC的活化并减少I型胶原的分泌。     

结缔组织生长因子在肝纤维化发生中的作用机制初探

目的:观察结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)在人及大鼠纤维化肝组织中的表达,探讨CTGF及其介导的生物学信号在肝纤维化发生中的作用机制。方法:雄性SD大鼠32只,皮下注射CCl_4制备大鼠肝纤维化模型,分别于注射后1、4、8用处理动物并收集肝组织标本;44例人肝组织(12例正常肝组织、32例慢性病毒性肝炎和肝硬化组织)来自外科手术切除的诊断明确的病理存档标本。采用免疫组化方法对检测肝组织中CTGF的表达及分布。结果:免疫组化显示．CTGF主要表达于大鼠肝星状细胞(HSC)及肝细胞胞质中。CCl_4注射诱导后,大鼠肝组织中CTGF的表达较正常对照明显增强(P＜0．01或P＜0．05),且CCl_4注射1、4、8周组肝组织中CTGF的表达强度呈明显递增的趋势(P＜0．01或P＜0．05)。在人肝纤维化组织中,CTGF亦主要表达于HSC胞质及部分肝细胞胞质中,CTGF表达水平显著高于人正常肝组织(P＜0．01)。结论:CTGF作为一种促纤维化因子,其过表达主要促进HSC的增殖活化,促进细胞外基质的形成,从而参与肝纤维化的发生、发展。     

肝纤维化临床治疗新进展

肝纤维化是由于多种损肝因素引起肝脏星状细胞(HSC)的激活,细胞外基质(ECM)过多生长而致细胞转化生长因子β1(TGF-β1)、TNF等促胶原降解减少而大量堆积所致,它持续发展的中心环节在于肝细胞损伤或坏死对周围非实质细胞的不断刺激,从而导致ECM大量合成与沉积,超过其降解速度,由此造成肝细胞结构的改建与破坏,并逐渐演变成肝硬化,故抗肝纤维化治疗十分重要。西药对肝纤维化的治疗尚缺乏理想的药物和方法,目前认为有一定疗效的药物,不良反应大,费用高,疗效尚不确切。近年来,有文献报道中药具有保肝抗肝纤维化的作用[1]。目前尚无特效的治疗方法,但最近几年临床治疗不断取得了新的进展。     

肝性黄疸的药物治疗进展

以Ducci分类法,黄疸分为肝前性、肝性和肝后性黄疸三大类。肝性黄疽包括肝细胞性(肝小叶内性)和肝内小胆管性(肝小叶外性)黄疸,是临床最常见的黄疽类型,其治疗手段主要为药物治疗。本文就肝性黄疸的药物治疗作一综述。 1 导泻通便药物 1.1 硫酸镁 硫酸镁是常用的导泻药和利胆药。有容积泻下作用和通过反射性引起胆囊收缩素-促胰酶素释放细胆管内胆汁流增加和胆囊收缩加速胆汁排除的作用。临床主要用于胆石症,胆囊炎的治疗,亦可用于肝性黄疸的退黄治疗。用法:5～15g/次,每日2～3次,餐前服。     

细胞因子与肝纤维化相关的靶向治疗进展

肝纤维化是对慢性肝损伤的愈合反应,为一个可逆的过程。鉴于肝星状细胞(HSCs)在肝纤维化发病机制中的主导作用,大多数抗肝纤维化研究都以HSCs为靶标。本文着重对近年来与激活HSCs相关的细胞因子及其与肝纤维化关系的研究新进展作一综述,并回顾了当前以这些相关细胞因子为靶向治疗肝纤维化的方法。