5-溴甲基-2,1,3-苯并噻二唑的合成工艺改进

以4-甲基-1,2-苯二胺为原料,经环合、溴化两步反应合成目标化合物.将其中间体亚硫酰苯胺的合成改在甲苯中进行,并采用"一勺烩"法合成5-甲基-2,1,3-苯并噻二唑;5-甲基-2,1,3-苯并噻二唑的溴化改在低毒性的1,2-二氯乙烷中进行,革除了高毒性的四氯化碳.该法简化了操作过程,缩短了反应时间,提高了目标物的总收率.     

4＇-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯的合成

目的:合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯.方法:以2-氰基-4′-甲基联苯为原料,经水解,酯化,溴代3步反应合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯.结果:合成了4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯,总收率70%.结论:本合成方法提高了反应收率,简化了操作,降低了成本.     

6-甲基-3-硝基-2-氯苯酚的合成及其副产物分析

目的以5-硝基-2-甲基苯酚为原料合成6-甲基-3-硝基-2-氯苯酚。方法利用盐酸条件下滴加次氯酸钠法制备产品,考察盐酸浓度、反应温度及反应时间对产率的影响;进行了副产物物质结构的综合分析,并以FTIR-8400型傅立叶交换红外分光光度计、NMR-200型核磁共振渡谱仪进行结构表征。结果产品收率为61％,确定了主要副产物的分子结构为邻对位氯苯酚。结论确定的初步反应条件有利于改进工艺,进一步提高产品收率。     

6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成

6-溴甲基 - 3,4-二氢 - 2 -甲基 - 4-氧代喹唑啉 ( 1 )是治疗结直肠癌一线药物 [1]雷替曲塞的重要中间体。本文参考文献以间甲苯甲酸 ( 2 )为原料经硝化 [2 ] 、还原[3 ] 、成环 [4 ] 和溴代 [5] 反应制得 1。硝化反应中产物 2 -硝基 - 5-甲基苯甲酸 ( 3)和副产物 3-甲基 -4-硝基苯甲酸 ,难于分离。我们根据两者在水中的溶解度不同 ,摸索出精制条件 ,并以苯重结晶两次 ,得精制品 3,产率 2 0 %。然后经还原反应得 4,收率75%。参考文献[4 ] ,用硫代乙酰胺与 4直接环合得5,反应条件温和、时间短、产率高。 5以 NBS进行溴代反应得 1 ,收率 65%…     

4,5-二溴-3,6-二异辛基邻苯二甲腈的合成

目的：为了筛选4，5-二溴-3，6-二异辛基邻苯二甲腈最佳合成工艺。方法：以3，6-二羟基邻苯二甲腈和溴代异辛烷为原料在不同条件下经溴化、烷基化反应合成标题化合物，考察不同因素(温度、溶剂种类和用量等)对产物收率的影响。结果：溶剂的种类和用量、反应温度及脱氧剂的种类对产物收率的影响较大。结论；最佳合成工艺条件为：溶剂CH3COOH／CH3COOK，温度100℃，脱氧剂NaH。     

4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯的合成

目的:合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯。方法:以2-氰基-4′-甲基联苯为原料,经水解,酯化,溴代3步反应合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯。结果:合成了4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯,总收率70%。结论:本合成方法提高了反应收率,简化了操作,降低了成本。     

4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯的合成

目的：合成4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯。方法；以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，经水解，酯化，溴代3步反应合成4’-溴甲基-2联苯甲酸甲酯。结果：合成了4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯，总收率70％。结论：本合成方法提高了反应收率，简化了操作，降低了成本。     

4-[(4,4-二甲基-7-甲氧基-1,3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺的合成

以2-羧基-4-甲氧基苯乙酸为原料经环合、二甲基化两步反应合成目标产物4-[(4,4-二甲基-7-甲氧基-1,3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺,研完了反应时间、温度、物料配比等因素对各步反应产率的影响,找到了最佳工艺条件,并通过核磁谱图表征了目标产物的结构,在上述优化条件下,两步反应的总收率可达到70％以上.     

4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备工艺研究

目的对4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制备工艺进行优化。方法选择甲苯作为反应溶剂,氧氯化磷稍过量,反应毕直接用氢氧化钠中和,分层萃取,蒸出溶剂即得产品。结果通过对4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶制备工艺的优化,减少了氧氯化磷的用量,缩短反应时间至2 h,降低反应pH值至接近中性。结论本工艺有效地减少了对环境的污染,降低了生产成本,有利于提高经济效益。     

2-甲基-3-硝基苯乙腈的新合成路线

目的改进2-甲基-3-硝基苯乙腈（合成罗匹尼罗所需的重要中间体）的合成路线。方法以2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料,经还原、氯化和氰代等3步反应制取2-甲基-3-硝基-苯乙腈,新路线对文献报道的氯化和氰代进行了改进,用异丙醇/异丙醇铝代替了NaBH4,用二氯亚砜代替了三氯化磷或三溴化磷。结果 2-甲基-3-硝基苯乙腈单晶的结构经X-衍射得到确认,产率有了很大提高。结论采用新合成路线,原料易得,操作简便,成本低廉。     

芎冰微乳不同给药方式的兔体内药动学研究

目的:研究芎冰微乳中川芎嗪(TMP)以ig、iv2种不同给药方式在兔体内的药动学特性。方法:芎冰微乳分别ig和iv给药后,采用高效液相色谱法测定不同时间点TMP的血药浓度,用DAS2.1数据处理软件计算药动学参数。结果:TMP对照品检测浓度在0.062～6.200μg·mL-1范围内与其峰面积积分值呈良好线性关系。ig、iv给予TMP在体内药动学过程均符合二室模型,其主要药动学参数如下:t1/2α分别为7.618、2.842min,t1/2β分别为56.417、20.318min,V分别为3.161、0.411L·kg-1,Cl分别为0.069、0.027L·min-1·kg-1,AUC(0～∞)分别为55594.712、149207.814μg·min·L-1,MRT(0～∞)分别为76.356、24.805min;ig给药绝对生物利用度为37.26%。结论:芎冰微乳ig给药消除较慢,在体内滞留时间较长,但绝对生物利用度较低;而iv给予TMP分布迅速,但代谢也较快,体内作用时间较短,不利于药物的疗效发挥。     

庆大霉素耳中毒后血管纹HSP70 mRNA的表达及川芎嗪的保护作用

目的研究川芎嗪(TMP)对庆大霉素(GM)中毒豚鼠耳蜗血管纹热休克蛋白HSP70 mRNA表达的影响。方法应用原位杂交、图像分析技术并结合听脑干反应(ABR)的测试,观察TMP对GM耳中毒豚鼠耳蜗血管纹HSP70 mRNA表达的影响。结果GM组耳蜗血管纹ABR阈值为(36.55±6.13)dB,TMP+GM组对应值为(21.09±4.50)dB,二组之间差异有显著意义(P<0.01);GM组耳蜗血管纹HSP70 mRNA表达的平均灰度值为(89.31±1.47)dB,TMP+GM组对应值为(94.16±2.15)dB,二组之间差异有显著意义(P<0.01)。各组HSP70 mRNA表达与ABR阈值高度相关(r=-0.8734~-0.9841,P<0.001)。结论HSP70在耳蜗血管纹细胞的转录和翻译是不同的,TMP减少耳蜗血管纹HSP70 mRNA表达,改善听功能。     

Spectrophotometric determination of diaminopyrimidines using benzoquinone

The diaminopyrimidine derivatives trimethoprim (TMP), pyrimethamine (PMA) and 2,4-diaminopyrimidine (2,4-DAP) are found to react readily and efficiently in an aqueous solution with p-benzoquinone (p-BQ) to form a colored product with an absorption optimum wavelength of about 500 nm. The optimum reaction time, pH, temperature, solvent, and [p-BQ] are determined by separate trials. These conditions are confirmed by a MultiSimplex optimization method. The molar absorptivities of the TMP, PMA, and 2,4-DAP reaction products at 500 nm are 10,830, 10,650, and 9660 l mol(-1) cm(-1), respectively. TMP shows a linear range between 5 and 100 mg/l while PMA and 2,4-DAP exhibit linearity between 15 and 75 mg l(-1) and 5 and 30 mg l(-1), respectively. There is some specificity to this reaction; 2-aminopyrimidine does not react. Under the optimum conditions, sulfamethoxazole (SM) reacts rather poorly with a molar absorptivity of about 110 l mol(-) cm(-1). Using p-BQ, TMP in a pharmaceutical sample can be determined in the presence of SM using derivative spectrophotometry. The TMP-p-BQ reaction is adaptable for flow injection analysis.     

HPLC测定大鼠血浆中盐酸川芎嗪及其代谢物

目的建立川芎嗪(TMP)及其代谢物2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(HTMP)大鼠血浆中的高效液相色谱测定方法。方法血浆碱化后用氯仿-1-氯正丁烷(3∶1)萃取,采用HPLC检测,色谱柱为Hypersil BDS C18(4.6 mm×250 mm,5 m),流动相为20 mmol.L 1磷酸二氢钾缓冲液(pH 5.6)-甲醇(72∶28),2-甲基吡嗪为内标,流速:1.0 mL.min 1。检测波长为285 nm,柱温为室温。结果 TMP大鼠血浆浓度测定方法在0.031 25～50 g.mL 1内线性良好(r=0.999 5);HTMP线性范围为0.031 25～5 g.mL 1(r=0.999 8)。TMP、HTMP的定量下限均为0.031 25 g.mL 1,提取回收率为86.2%～93.0%(TMP)、73.8%～95.1%(HTMP),相对回收率为96.9%～117.7%(TMP)、97.5%～104.9%(HTMP),批内和批间RSD均<9%(n=5)。结论该方法简便、准确,重复性好,灵敏度高,适合于TMP及其主要代谢产物HTMP血药浓度测定及药动学研究。     

川芎嗪对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231侵袭黏附能力的影响

目的观察不同浓度川芎嗪干预后乳腺癌细胞侵袭、黏附能力的改变及MMP-2/MMP-9的表达。方法用细胞黏附实验,检测川芎嗪对MDA-MB-231细胞黏附力的抑制作用;用Transwell小室检测不同浓度川芎嗪干预后MDA-MB-231细胞体外侵袭能力的改变;用半定量逆转录-聚合酶联反应(RT-PCR)检测川芎嗪对MDA-MB-231细胞MMP-2/MMP-9 mRNA表达的抑制作用。结果川芎嗪对MDA-MB-231细胞黏附力有明显抑制作用,对MDA-MB-231细胞的MMP-2 mRNA的表达有明显抑制作用;但对MMP-9mRNA的表达无明显影响。结论川芎嗪能显著抑制MDA-MB-231细胞的黏附和侵袭能力,其抑制效应与药物的浓度呈正相关。川芎嗪可能通过下调MDA-MB-231细胞MMP-2mRNA的表达而抑制细胞的黏附、侵袭能力。     

川芎嗪联合丹参酮ⅡA对缺血再灌注大鼠肺损伤的保护作用研究

目的:研究川芎嗪联合丹参酮ⅡA对缺血再灌注大鼠肺损伤的保护作用。方法:实验分为空白对照(等容生理盐水)、假手术(等容生理盐水)、模型(等容生理盐水)、地塞米松(5mg.kg-1)和川芎嗪+丹参酮ⅡA高、中、低剂量(40+12、20+6、10+3mg.kg-1)组。于肺缺血前3d灌胃给药,每天1次。测定大鼠血浆丙二醛(MDA)含量、肺匀浆髓过氧化物酶(MPO)活性、湿重/干重比值(W/D)和肺通透指数。结果:与空白对照组比较,模型组大鼠血浆MDA含量显著增加(P<0.01),肺匀浆MPO活性显著增强(P<0.01),W/D、肺通透指数显著增加(P<0.01)。与模型组比较,川芎嗪+丹参酮ⅡA高、中剂量组大鼠血浆MDA含量显著减少(P<0.01或P<0.05),肺匀浆MPO活性显著减弱(P<0.01或P<0.05),W/D、肺通透指数显著减小(P<0.01或P<0.05)。结论:川芎嗪+丹参酮ⅡA联合用药对肺缺血再灌注大鼠有一定的保护作用,其机制与降低过氧化物代谢产物、减少中性粒细胞生成、增加肺和毛细血管的通透性有关。     

川芎嗪致30例不良反应文献分析

目的:探讨川芎嗪致不良反应的一般规律及特点,为临床合理用药提供参考。方法:对国内医药期刊报道的30例川芎嗪不良反应病例进行分类统计分析。结果:川芎嗪致不良反应与性别无关,多发生于>50a年龄组,其出现时间可发生于用药后的各个时间段。不良反应累及机体多个器官系统,临床表现复杂多样,主要表现为变态反应,严重者可出现过敏性休克。结论:临床医师、药师应了解川芎嗪所致不良反应的规律和特点,加强其应用的监测,以减少不良反应的发生。     

反相高效液相色谱法测定磷酸川芎嗪片的含量

目的建立测定磷酸川芎嗪片含量的反相高效液相色谱法。方法采用XDB-C18分析柱(150.0 mm×4.6 mm,6μm),流动相为甲醇-1%醋酸溶液(35∶65),流速1.0mL/min,检测波长295nm;并用紫外分光光度法做对比试验。结果磷酸川芎嗪的保留时间为6.82min,其质量浓度在5～40μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9998,n=6),平均回收率为99.02%,RSD为0.46%(n=6)。结论所用方法简单、准确,重复性好,可作为磷酸川芎嗪片的含量测定方法。     

川芎嗪对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

目的探讨川芎嗪对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制。方法将64只健康雄性SD大鼠随机分为四组：（1）假手术组;（2）缺血再灌注组;（3）川芎嗪20 mg/kg处理组;（4）川芎嗪40 mg/kg处理组。每组各16只,8只用于脑梗死体积测定,8只用于mRNA和蛋白的测定。采用线栓法制备大鼠局灶性大脑中动脉栓塞模型,缺血2 h再灌注24 h。术后对大鼠神经功能进行评分;2,3,5-氯化三苯四氮唑染色观察脑梗死体积;酶联免疫吸附法测定脑组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和核因子-κBp65（NF-κBp65）水平;实时定量聚合酶链反应和蛋白质印迹法分别检测Toll样受体4（TLR4）mRNA和蛋白的表达。结果与假手术组比较,缺血再灌注组大鼠的神经功能缺陷评分和脑梗死体积明显增加;脑组织中TNF-α、IL-1β和NF-κBp65水平以及TLR4的表达也显著升高,差异均有统计学意义（P〈0.05）。川芎嗪处理组上述指标,与缺血再灌注组比较,差异有统计学意义（P〈0.05）;不同剂量川芎嗪处理组间比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论川芎嗪可抑制脑缺血再灌注诱导的损伤,其机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路,进而减少炎症因子的产生有关。     

回流提取无梗五加根总木脂素的正交试验研究

研究不同提取溶剂提取无梗五加根中总木脂素的最佳工艺。方法：采用紫外-可见分光光度法,以芝麻脂素为对照品,测定样品溶液在558nm波长处的吸光度。采用正交试验法,以木脂素的含量为考察指标,对提取时间,提取次数及提取溶剂用量等影响因素进行研究。结果：对照品芝麻脂素取样量在10．6—53.0μg·ml^-1范围内吸光度与浓度呈良好的线性关系（r=0．9997）。平均回收率102．2％（RSD=1．6％,n=6）。以芝麻脂素计,无梗五加根中总木脂素含量为10．0mg·g^-1。最佳提取条件确定为无梗五加根药材粉末50％甲醇40倍量回流提取1次。结论：采用紫外分光光度法测定总木脂素含量方法简便、准确、可靠,最佳提取工艺可行。