MK-801对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)大鼠模型脑表达P-糖蛋白的影响

癫(癎)是神经科仅次于脑血管意外的常见疾病,其中大约有30%的患者对多种抗癫(癎)药物表现耐药,癫(癎)发作得不到有效控制,被称之为难治性癫(癎).难治性癫(癎)患者对药物产生耐药的机制还不明确.研究表明癫(癎)病灶内高度表达P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)[1],PGP是一种多药转运蛋白,能够分解ATP获能从而逆浓度梯度将抗癫(癎)药物转运出脑组织,减少了癫(癎)病灶内的药物浓度,降低了药物的疗效,上述机制可能参与了难治性癫(癎)患者对多种抗癫(癎)药物产生耐药.     

MK-801对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)大鼠模型脑表达P-糖蛋白的影响

癫(癎)是神经科仅次于脑血管意外的常见疾病,其中大约有30%的患者对多种抗癫(癎)药物表现耐药,癫(癎)发作得不到有效控制,被称之为难治性癫(癎).难治性癫(癎)患者对药物产生耐药的机制还不明确.研究表明癫(癎)病灶内高度表达P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)[1],PGP是一种多药转运蛋白,能够分解ATP获能从而逆浓度梯度将抗癫(癎)药物转运出脑组织,减少了癫(癎)病灶内的药物浓度,降低了药物的疗效,上述机制可能参与了难治性癫(癎)患者对多种抗癫(癎)药物产生耐药.     

脑内高表达多药转运体和难治性癫癎耐药关系的研究

癫癎是一种神经科常见病,尽管大多数患者经过正规治疗后,病情能够得到控制,但是仍有大约1/3的病人对抗癫癎药物(AEDs)不敏感,被称为难治性癫癎.目前国际上对难治性癫癎尚缺少一个确切的定义,临床一般将那些接受单一或联合的一线AEDs治疗,血药浓度已达到最大耐受剂量,但癫癎发作仍不能被有效控制者相对地划分为难治性癫癎[1].难治性癫癎预后差,常伴有智能障碍和/或神经缺损症状,致残率和致死率都很高,严重威胁了患者的身体健康和生活质量.癫癎患者对AEDs不敏感(或者称为癫癎耐药)的病理生理基础目前还不清楚,推测可能有内外环境中多种因素参与了这种机制.早先对肿瘤细胞的研究发现,细胞膜上多药转运体(multidrug transporter)如:p-糖蛋白(P-glycoprotein PGP)的表达和对化疗药物耐药密切相关[2].由此联想到癫癎耐药可能和病灶局部多药转运体的高度表达有关,如果这种假设成立,将对未来理解癫癎耐药的发生机理和临床治疗难治性癫癎提供有益的帮助,本文就近年来关于脑内多药转运体的表达和癫癎耐药之间关系的研究作一回顾.     

多药转运蛋白对匹罗卡品癫(癎)大鼠模型脑内拉莫三嗪浓度的影响

目的 观察多药转运蛋白[P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)和多药耐药相关蛋白(multi-drug resistance associated protein,MRP)]对匹罗卡品慢性癫(癎)大鼠模型海马内拉莫三嗪浓度的影响,探讨PGP和MRP在难治性癫(癎)多药耐药机制中的作用.方法 建立匹罗卡品慢性癫(癎)动物模型,在模型大鼠海马内安置微透析探针,腹腔注射拉莫三嗪(10mg/kg)后于不同时间点收集透析液,并用高效液相色谱检测其中的药物浓度.通过微透析探针局部分别给予PGP拮抗剂维拉帕米和MRP拮抗剂丙磺舒,观察维拉帕米和丙磺舒对模型鼠海马内神经元细胞外液拉莫三嗪浓度的影响.结果 维拉帕米明显升高了癫(癎)大鼠海马细胞外液拉莫三嗪的药物浓度,在给药后60、90、120、150 min(0.65±0.11、0.84±0.09、0.70±0.09和0.58±0.08)与模型组(0.41±0.10、0.50±0.04、0.39±0.09和0.30±0.06)比较差异有统计学意义(F=5.01、8.61、10.23、7.89,P<0.05),丙磺舒也提高了海马内拉莫三嗪的浓度,给药后90、120、150 min(0.75±0.09、0.58±0.10和0.49±0.07)与模型组比较差异有统计学意义(F=6.58、4.56、4.75,P<0.05).结论 PGP和MRP均能够限制拉莫三嗪通过癫(癎)大鼠血脑屏障,从而降低了海马内拉莫三嗪的药物浓度,上述机制可能参与了难治性癫(癎)耐药的发生.     

P-糖蛋白对卡马西平和苯妥英钠通过大鼠血脑屏障影响的研究

目的观察P糖蛋白(Pglycoprotein,PGP)拮抗剂维拉帕米对卡马西平和苯妥英钠通过大鼠血脑屏障的影响,探讨PGP在难治性癫癎多药耐药机制中的作用。方法在健康大鼠大脑皮质内安置微透析探针,腹腔注射卡马西平(20mg/kg)和苯妥英钠(50mg/kg),在给药后不同时间点收集透析液,并用高效液相技术检测其中的药物浓度,通过微透析探针局部给予维拉帕米,观察后者能否提高大鼠皮质脑细胞外液中抗癫药物的浓度。结果维拉帕米升高了脑细胞外液中卡马西平[60min:(1.74±0.28)μg/ml,90min:(1.87±0.31)μg/ml]和苯妥英钠[30min:(1.08±0.30)μg/ml;60min:(1.54±0.22)μg/ml;150min:(0.91±0.19)μg/ml]的药物浓度,前者在给药后60～90min显著增高(P<0.05),后者在给药后30～150min显著增高(P<0.05)。结论PGP限制卡马西平和苯妥英钠顺利通过血脑屏障,降低脑皮质细胞外液抗癫癎药物浓度,难治性癫时PGP表达增加可能是引起患者对抗癫癎药物产生多药耐药的原因。     

难治性癫癎患者外周血中MDR1基因的表达及临床意义

目的 研究难治性癫癎患者外周血中多药耐药1(MDR1)基因的表达以及抗癫癎药物和癎性发作在难治性癫癎多药耐药发生中的作用.方法 采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)半定量检测120例研究对象外周血中MDR1基因mRNA的表达.根据析因设计分癎性发作和抗癫癎药物两个因素,共分为A组(难治性癫癎组)、B组(癫癎治疗有效组)、C组(癎性发作未用药组)和D组(健康正常对照组),各30例.结果 4组的外周血中MDR1基因的表达水平明显不同(F=4.456,P=0.005),其中癎性发作引起MDR1mRNA的表达明显增高(F=10.005,P=0.002),抗癫癎药物的作用则不明显(F=0.919,P=0.340),抗癫癎药物与癎性发作两者之间没有交互作用(F=2.445,P=0.121).结论 难治性癫癎患者外周血中MDR1基因mRNA的表达上调是癎性发作而非使用抗癫癎药物的结果,外周血中MDR1基因mRNA表达水平的监测可以作为评价癫癎耐药的一项指标.     

大鼠难治性癫(癎)模型的建立和P-糖蛋白表达规律的探讨

P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是多药物耐药基因编码的能量依赖性药物外排泵,近来发现其于难治性癫(癎)(refractory epilepsy,RE)致(癎)灶呈现过度表达[1],提示P-gp可能促进癫(癎)耐药.由于临床处理因素可控性差,本实验旨在建立RE动物模型,研究癫(癎)持续状态(status epilepticus,SE)和抗癫(癎)药对P-gp表达的影响,探讨P-gp的表达规律和癫(癎)耐药机制.     

耐药性癫癎与耐药相关基因

癫癎是人类的常见病、多发病,目前主要的治疗手段是应用抗癫癎药物(AED)控制发作,约有20%~30%的癫癎患者对传统AED反应较差,尽管近年来不同作用机制的新型AED不断问世,但仍有部分患者对AED耐药,发作得不到有效控制。目前,对耐药性(drug-resistant or pharmacoresistant)癫癎的定义尚无一个统一的标准,多数学者认为如果经过几种适当的AED长期正规治疗,药物已经用至最大耐受剂量,患者不能达到12个月无发作,排除神经系统进行性病变,则可以定为耐药性癫癎或药物难治性(medically intractability or refractory)癫癎[1]。国内将难治性癫癎…     

维拉帕米对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)模型大鼠电生理和行为的影响

目的 观察P-糖蛋白(PGP)拮抗剂维拉帕米对耐苯妥英钠(PHT)和卡马西平(CBZ)癫(癎)大鼠电生理指标和行为学的影响.方法 建立慢性杏仁核点燃癫(癎)大鼠模型,筛选出耐药组和治疗有效组,给予维拉帕米,观察其对各组大鼠后放电阈值(after discharge threshold,ADT)、后放电时程(after discharge duration,ADD)等电生理指标和行为学的影响.结果 相对于耐药对照组,耐药组大鼠在预先给予维拉帕米后,使用抗癫(癎)药物后ADT[(238.0±32.2)μA]明显高于耐药对照组[(177.0±23.3)μA,P＜0.05];ADD时程明显缩短,Racine行为分级明显下降(P＜0.05).结论 维拉帕米可以协助抗癫(癎)药物(AEDs)改善耐药大鼠的电生理活动,降低点燃后发作分级,提示有效抑制PGP有助于改善多药转运体高表达导致的癫(癎)耐药.     

癫癎耐药机制的分子生物学研究进展

癫癎是神经科常见病,难治性癫癎约占癫癎的30%.其耐药机制包括许多方面,目前认为早期发病、症状性癫癎、特殊的临床发作类型等是难治性癫癎的重要相关因素[1].近年来,对肿瘤耐药机制的研究使人们逐渐认识到多药耐药基因(multiple drugs resistance,MDR)及其表达产物与难治性癫癎的相关关系.     

多药耐药相关蛋白与难治性癫(癎)

难治性癫癎占癫癎的20％～30％。一般指癫癎频繁发作，至少每月发作4次以上，应用一线抗癫癎药物正规治疗且血药浓度在有效范围内，至少观察2年仍不能控制发作且影响正常生活，但无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。难治性癫癎可造成患智力及躯体损害，并带来一系列的心理、社会问题，目前已成为癫癎研究的重点课题。癫癎耐药的重要特征是对不同化学结构和作用机制的抗癫癎药物耐药．说明其可能存在某种非特异性机制。[第一段]     

难治性癫(癎)的研究进展

癫(癎)是神经系统最常见的疾病之一,估计我国约有癫(癎)患者900万,其中的75%通过抗癫(癎)药物治疗可以获得满意疗效.约25%为难治性癫(癎)(intractable epilepsy或refractory epilepsy),全国的难治性癫(癎)患者至少有250万人以上.     

丙种球蛋白佐治小儿难治性癫(癎)疗效分析

目的 探讨丙种球蛋白佐治小儿难治性癫(癎)的疗效.方法 对30例难治性癫(癎)在原用抗癫(癎)药物(AEDs)不变的基础上,加用丙种球蛋白0.4mg/(kg·d),3～5d辅助治疗.主要观察治疗前后发作频率的改变情况,不良反应及其对原用抗癫(癎)药物血药浓度的影响.结果 显效8例,有效10例,无效12例.不良反应较少 .结论 加用丙种球蛋白可提高小儿难治性癫(癎)的疗效,且不影响其他抗癫(癎)药物的血药浓度.     

丙种球蛋白佐治小儿难治性癫痫疗效分析

目的 探讨丙种球蛋白佐治小儿难治性癫(癎)的疗效.方法 对30例难治性癫(癎)在原用抗癫(癎)药物(AEDs)不变的基础上,加用丙种球蛋白0.4mg/(kg·d),3～5d辅助治疗.主要观察治疗前后发作频率的改变情况,不良反应及其对原用抗癫(癎)药物血药浓度的影响.结果 显效8例,有效10例,无效12例.不良反应较少 .结论 加用丙种球蛋白可提高小儿难治性癫(癎)的疗效,且不影响其他抗癫(癎)药物的血药浓度.     

颅内电极脑电图对难治性癫(癎)患者致(癎)灶定位的作用

目的 研究颅内电极脑电图(EEG)对难治性癫(癎)患者致(癎)灶的定位作用.方法 对10例难治性癫(癎)患者行颅内深部和/或皮质电极置入术及颅内电极EEG监测4～14 d,并与常规EEG、MRI、PET对致(癎)灶定位及手术中所见比较;观察颅内电极置入术的并发症及癫(癎)手术治疗结果.结果 10例患者经颅内电极EEG监测后均明确了致(癎)灶,其中与常规EEG一致2例,不同8例;与MRI、PET病灶一致4例,不同6例;电极置入术后出现脑脊液漏3例,硬膜下血肿、电极折断及颅内感染各1例.10例患者在致(癎)灶切除术中发现的致(癎)灶与颅内电极EEG所示部位吻合;术后随访7～17个月,所有患者抗癫(癎)药物减量,癫(癎)发作控制.结论 颅内电极EEG对难治性癫(癎)患者的致(癎)灶具有准确的定位作用.     

两种值得注意的耐药性癫(癎)的病因

难治性癫(癎)亦称为耐药性癫(癎),系指使用目前的抗癫(癎)药物在有效治疗期间内经过合理用药仍不能终止其发作,或已被实践证实为难治的癫(癎)及癫(癎)综合征.     

脑内局部用药治疗癫(癎)的动物实验研究现状

尽管近20年来新型抗癫(癎)药物不断出现并且癫(癎)外科快速发展,难治性癫(癎)的治疗仍是目前临床上并未完全解决的问题.成功的外科手术治疗可使患者的发作得到控制,然而部分患者由于癫(癎)灶定位困难或癫(癎)灶位于功能区而限制了手术治疗.     

抗癫(癎)药物应用指南Ⅱ:新型抗癫(癎)药物的药力和耐受性:难治性癫(癎)的治疗美国神经病学学会治疗学和技术评定分委会和质量标准分委会及美国癫(癎)协会报告

目的 对有关7种用以治疗儿童和成人部分性和全面性难治性癫(癎)的新型抗癫(癎)药物(AEDs):加巴喷丁(gabapentin,GBP)、拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)、托吡酯(topiramate,TPM)、噻加宾(tiagabine,TGB)、奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)、左乙拉西坦(1evetiracetam,LEV)和唑尼沙胺(zonisamide,ZNS)的药力(efficacy)、耐受性和安全性进行评估.方法 由23位成人神经病学家、小儿神经病学家、癫(癎)病学家和药理学家组成的专家组,依据从1987年到2002年9月Medline,Current Contents和Cochrane上发表的相关文献和2003年以前的指南提供的证据进行循证医学评估.结果 所有新型抗癫(癎)药物都适用于成人难治性部分性癫(癎)的添加治疗,加巴喷丁对混合性(癎)性发作有效,加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯和奥卡西平对儿童难治性部分性癫(癎)有效.有限的证据还表明,拉莫三嗪和托吡酯对成人和儿童特发性全面性发作和Lennox-Gastaut综合征的添加治疗也有效.结论 抗癫(癎)药物的选择要考虑癫瘌发作和/或癫(癎)综合征的类型、患者的年龄、合用的药物、药物的耐受性、安全性和药力等因素.循证医学评估结果提供了难治性癫(癎)患者的抗癫(癎)药物应用指南,但尚需更为有力的证据用以鉴定其在癫(癎)型或综合征中疗效.     

难治性癫癎患者外周血中多药耐药相关蛋白1的表达

难治性癫癎，指经过2年以上的正规抗癫癎治疗，试用所有主要的抗癫癎药物（AED）单独或联合应用，且已达到患者所能耐受的最大剂量，血药浓度在正常范围之内，每月仍有4次以上发作，我们对癫癎患者外周血中多药耐药相关蛋白（MRP1）的表达进行检测，探讨与其与癫癎耐药的关系。     

大鼠马桑内酯点燃癫癎模型P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白1的表达

耐药性癫癎约占癫癎患者的30%,耐药癫癎动物模型是研究其耐药机制和探讨治疗方法的重要工具.马桑内酯(coriaria lactone,CL)是从植物马桑中提取的一种致癎物质,对动物反复肌注阈下剂量的CL可以建立化学点燃模型,并具有一定的耐药性[1].P-糖蛋白(P-glycorprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)是近年在耐药性癫癎患者脑组织中发现的两种与耐药性产生相关的膜蛋白[2,3].我们通过建立大鼠CL点燃模型,观察其对卡马西平(carbamazopine,CBZ)、丙戊酸钠(valproate,VPA)及托吡酯(topiramate,TMP)等抗癫癎药物(AED)的治疗反应和大鼠脑部P-gp和MRP1的表达,探讨该模型的耐药性及其可能机制.