HER2/neu在肿瘤中研究进展及抗HER2/neu治疗

HER2/neu是酪氨酸受体家族成员之一,主要通过Ras/MAPK、PI3K/Akt等通路参与细胞的增殖及抗凋亡,通过促进基质金属蛋白酶(MMPs)分泌、激活VEGF的启动子,同时激活丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)及核因子KB(NF-KB)等,促进肿瘤的浸润及转移。HER2/neu蛋白的过表达和基因扩增存在于多种肿瘤中,包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、消化道肿瘤等。关系到肿瘤的发生、发展、转移、治疗及预后。目前抗HER2/neu治疗药物大体可分为4类:作用于受体细胞外区域的抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体-细胞毒分子耦合剂和伴侣蛋白拮抗剂。现对其与肿瘤的研究现状及抗HER2/neu的治疗作一综述。     

乳腺癌HER—2／neu基因检测与Herceptin治疗

研究发现ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因扩增或过表达的乳腺癌倾向于早期复发且患者生存期缩短 ,且化疗及三苯氧胺治疗效果不佳 ,这种基因对乳腺癌患者极为不利。人们希望能有 1种抗癌基因的药物问世 ,特别是抗ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因的药物 ,既具有下调ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因的作用 ,又可增强对化疗药物的敏感性 ,延长患者的生命。近年Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ的研制成功给乳腺癌治疗带来了希望 ,开辟了生物学靶向治疗的新时期。该药已于 1998年经美国ＦＤＡ批准 ,正式应用于乳腺癌的治疗中 ,并取得了明显疗效 ,令人鼓舞。现就ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因的检测及…     

肿瘤治疗靶点HER2／neu与骨肉瘤的关系

骨肉瘤是青少年最常见的骨原发性恶性肿瘤，恶性度高，早期易出现远处转移。近年来，由于治疗水平的不断提高，骨肉瘤患者的5年生存率提高到70％左右，但诊断时仍有30％-40％的患者出现远处转移，这些患者大部分保肢治疗无效，预后差。目前，通过对原癌基因和抑癌基因的研究，来阐明骨肉瘤的发生、转移机制以及判断预后，进而找出骨肉瘤治疗的生物学靶点，指导生物靶向治疗一直是临床研究的热点。     

HER2/neu受体酪氨酸激酶抑制剂SUCI02对乳腺癌细胞周期的影响及其分子机理

目的:探讨SUCI02对HER2受体过表达的乳腺癌细胞周期分布的影响及其分子机制.方法:采用免疫印迹法检测蛋白表达量和磷酸化蛋白量的变化;流式细胞术检测细胞周期的分布.RT-PCR检测mRNA的表达.结果:SUCI02处理MDA-MB-453细胞24h后,流式细胞仪分析可见在0、2.5、5、10、20μg/ml浓度下,MDA-MB-453细胞G0/G1期分别为:59.5%、65.8%、68.2%、70.0%、79.0%;S期分别为:38.1%、31.9%、29.4%、27.4%、18.3%;G2M期分别为:2.4%、2.3%、2.4%、2.6%、2.7%.不同浓度的SUCI02处理MDA-MB-453细胞24h后,细胞中p27上调,Rb的高磷酸化状态下降,Cvclin D1蛋白水平在10、20μg/ml SUCI02作用下显著下降.RT-PCR检测结果可见SUCI02对Cyclin D1的mRNA表达有明显的抑制作用.结论:SUCI02能诱导HER2/neu过表达的乳腺癌MDA-MB-453细胞停止于G1期,且与p27上调、Rb的高磷酸化状态下降、Cyclin D1 mRNA和蛋白水平下降有关.     

乳腺癌组织TOP2A和HER2/neu扩增与临床病理因素相关性研究

目的 拓扑异构酶Ⅱ(typeⅡtopoisomerase,TOP2A) DNA是常见的化疗疗效预测因子,HER2是与乳腺癌相关的重要的原癌基因之一.本研究探讨乳腺癌组织中人类表皮生长因子受体HER2/neu和TopoⅡ之间的关系,及其与临床病理因素之间的相关性.方法 收集广西医科大学附属肿瘤医院2010-02-01-2012-09-30手术治疗的96例乳腺浸润性导管癌标本,实时定量聚合酶链式反应(real time polymerase chainreaction,RQ-PCR)检测和评估基因扩增水平,免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)微阵列(n=76)检查基因扩增和蛋白质表达水平之间是否存在相互关系.结果 根据RQ-PCR或IHC微阵列取得的HER2/neu基因状态,TOP2A基因的扩增水平差异无统计学意义,P值分别为0.481和0.935.在HER2/neu(-)基因型患者中,29.1％(14/48)的患者显示出TOP2A基因水平高于第三四分位值,然而22.9％(11/48)的HER2/neu(+)基因型患者的数值处于第一四分位值(log TOP2A＜0.62),因此表明存在低水平的扩增.采用IHC以及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)方法确定具有HER2/neu-基因型的60例患者中,22.9％(11/48)的患者在IHC微阵列上被归类为TOP2A(+)基因型患者.同时,采用IHC以及FISH法将患者视为HER2/neu(+)基因型患者的14例患者中,大多数患者(n=10)被归类为TOP2A(+)基因型患者.结论 乳腺癌组织中TOP2A基因的扩增并不局限于带有HER2/neu(+)基因型的患者,并且很大比例的HER2/neu(-)基因型患者表现出具有高水平的TOP2A基因.     

胃癌中的微卫星DNA及HER—2／neu癌基因的研究及其与治疗的关系

世界范围内,我国是一个胃癌的高发区,而西北地区又是我国的胃癌高发区之一。因此,胃癌研究的进展是我们的关注点之一。本文仅将胃癌中微卫星DNA序列及表皮生长因子家族中的HER-2/neu癌基因的研究进展及其给治疗带来的启示予以简要阐述。     

HER2阳性结直肠癌研究进展

表皮生长因子受体2（HER2）是肿瘤发生、发展过程中的癌基因,在7%的结直肠癌患者中表达,与表皮生长因子受体单克隆抗体的耐药相关。随着CRC治疗困境的出现,以及靶向HER2为乳腺癌、胃癌患者带来生存获益,HER2在CRC中的意义及抗HER2治疗的预后价值被广泛关注,围绕HER2阳性CRC的临床研究亦不断开展。目前,CRC中HER2阳性的诊断标准已逐渐统一,HER2靶向治疗如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、抗体-药物耦联物及HER2相关免疫治疗的单独或联合治疗策略在HER2阳性CRC中显示出较好的疗效,能为患者带来生存获益,本文就此方面的研究进展作一综述。     

计算机辅助设计HER2/neu酪氨酸激酶小分子抑制剂及其生物活性研究

目的：用计算机辅助设计法寻找HER2/neu受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法：用MODERLAR软件模拟出HER2/neu和EGFR受体酪氨酸激酶的三维(three dimensional,3D)空间结构;根据HER2/neu酪氨酸激酶ATP结合区的空间结构,搜索数据库,找出候选化合物;用Westernblot方法检测化合物对HER2/neu受体酪氨酸激酶磷酸化的影响;MTT法检测细胞增殖抑制作用。结果：比较HER2/neu和EGFR（靶蛋白）与胰岛素受体酪氨酸激酶、FGFR1受体酪氨酸激酶和Src酪氨酸激酶（模板蛋白）的氨基酸序列发现有35％～41％的相同和52％～55％的相似,用MODELLER程序模拟出HER2/neu和EGFR激酶区域的3D结构。根据HER2/neu受体酪氨酸激酶结构模型,3D数据库的搜索,获得潜在HER2/neu酪氨酸激酶抑制剂化合物,经筛选、优化发现ST2325对HER2/neu磷酸化有明显的抑制作用,其IC50值为6.6μmol/L,且抑制作用是可逆的,对EGFR受体磷酸化没有抑制作用。ST2325对HER2/neu受体表达没有影响。ST2325对HER2/neu过表达的肿瘤细胞MDA MB 453m1的抑制作用更强,而对EGFR过表达的肿瘤细胞MDA MB 468抑制作用相对较弱,其IC50值分别为29.05μmol/L和60.40μmol/L。结论：基于HER2/neu的结构设计,筛选出对HER2/neu酪氨酸激酶有明显选择性抑制作用的ST2325。     

HER2／neu基因介导的信号传递及其在肿瘤免疫中的作用

ＨＥＲ２／ｎｅｕ是一种跨膜生长因子受体基因，编码的１８５ｋＤ糖蛋白具有肥体酪氨酸激活性，ＨＥＲ２／ｎｅｕ基因的扩增或蛋白的过度表达可通过活化信呈传递系统而诱导的细胞恶变，针对ＨＥＲ２／ｎｅｕ蛋白的单克隆抗体可模拟或阻断配体的生物学功能而发挥促进或抑制肿瘤生长效应。对细胞生长的信号传递系统的深入了解不但有助于肿瘤发生机理的研究，而且为寻找有效的抗肿瘤方法提供了一条新的思路。     

原癌基因 HER -2/neu 在恶性肿瘤中的研究进展

分子肿瘤学的发展和对癌基因及其表达研究的深入,为肿瘤的诊断和治疗开辟了新途径。HER-2／neu原癌基因编码的HER-2蛋白在细胞信号传导中发挥了重要作用,是细胞增殖、分化和存活的重要调节因子。HER-2蛋白的过度表达与许多有害细胞特性有关,包括细胞生长、血管形成以及细胞生存能力的增强。HER-2蛋白在多种肿瘤组织中的过表达为抗肿瘤治疗提供了理想靶点,成为近年来临床医师和病理学家关注的热点。本文就HER-2／neu基因与恶性肿瘤的研究现状作-综述。     

HER2在胃癌中的研究进展

胃癌病理发展过程复杂,预后较差,化疗效果欠佳。人类表皮生长因子受体2（HER2）与胃癌的相关性、分子靶向治疗是近年来研究的热点,可为探索胃癌的发病机制、临床治疗及预防提供依据。本文就HER2家族的结构、功能、信号转导、针对HER2的靶向药物在胃癌治疗中的研究进展做一综述。     

腺病毒E1A下调HER2/neu原癌基因表达及其抗瘤效应研究

目的　研究腺病毒E1A基因对HER2 /neu高表达肿瘤细胞生长的抑制作用及增强其化疗敏感性的作用。方法　以腺病毒Ⅴ型为载体 ,经体、内外对HER2 /neu高表达及低表达的肿瘤细胞株转染腺病毒E1A基因后 ,观察E1A基因对肿瘤细胞生长抑制作用 ;用MTT法检测E1A增强肿瘤细胞化疗敏感性作用。结果　E1A能显著抑制HER2 /neu高表达的肿瘤细胞在体内外的生长 ,延长荷瘤裸鼠的生存期。免疫印迹及免疫组织化学分析显示 ,转染E1A的HER2 /neu高表达肿瘤细胞 ,其HER2 /neu基因产物p185蛋白表达明显降低 ;经AdE1A 处理的HER2 /neu高表达的乳腺癌细胞株能明显增强对TaxotereTM的化疗敏感性。结论　E1A通过下调HER2 /neu原癌基因的表达 ,抑制HER2 /neu高表达的肿瘤细胞生长 ,增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性。     

HER2基因突变在乳腺癌治疗中的研究进展

人表皮生长因子受体2(HER2)是一种酪氨酸激酶受体,是乳腺癌治疗的主要药物靶点和临床生物标志物。大约2%的乳腺癌存在HER2突变。无论HER2表达水平或扩增状态如何,有HER2突变的乳腺癌都可能对靶向HER2治疗有反应,因此本文对HER2基因突变在乳腺癌治疗中的研究进展进行梳理和综述。     

HER2与乳腺癌靶向治疗的研究进展

乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一,全世界每年约有135万妇女发生乳腺癌,约33万妇女死于乳腺癌。研究发现HER2基因在25％-30％乳腺癌患者中扩增,其过度活化与乳腺癌的发生发展有着重要关联。针对乳腺癌HER2的分子靶向治疗是近年来出现的继化疗和内分泌治疗后的又1种有效的治疗手段。本文就以HER2为靶点的抗乳腺癌分子靶向治疗研究最新进展进行综述。     

HER-2/neu肿瘤疫苗的研究进展

摘 要　原癌基因HER-2/neu在多种恶性肿瘤中有扩增及过表达,近30%的原发性乳腺癌患者有HER-2/neu过表达。针对HER-2靶点的特异性人源化抗体曲妥株单抗（trastuzumab;又名赫赛汀,Herceptin）在上世纪90年代已用于临床治疗。目前针对HER-2的肽疫苗、蛋白疫苗、细胞疫苗、DC相关疫苗、以及DNA疫苗等的研究,均已取得一定进展,如小肽E75（p369-399）与GM-CSF联合应用,在HLA-A2(+)/A3(+)乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验中显示出一定疗效;针对编码HER-2的DNA疫苗已经进入临床试验阶段,这些疫苗均有可能成为乳腺癌治疗的又一个重要手段。但这些疫苗距临床实际使用尚有一定的距离,有许多问题有待解决和需要进一步的临床验证。     

HER2/neu肽诱导BALB/c小鼠产生特异性CTL及其抑瘤作用的研究

目的：探讨来源于ＨＥＲ２／ｎｅｕ原癌蛋白的多肽诱导特异性细胞免疫应答及其在体内的抗癌效应。方法：利用合成的２个具有小鼠Ｈ－２Ｋ＾ｄ分子结合基序的ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽作为肿瘤排斥抗原,在体外刺激小鼠淋巴细胞以及皮下免疫小鼠,观察淋巴细胞的增殖能力、ＣＴＬ的杀伤活性以及ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽的抑瘤作用。结果：ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽在体内和体外对ＢＡＬＢ／ｃ小鼠淋巴细胞的增殖都有显显的促进作用。ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽免疫ＢＡＬＢ／ｃ小鼠后,可以从小鼠淋巴细胞中诱导出肽特异性ＣＴＬ,这些ＣＴＬ可以特异地杀伤ＨＥＲ２／ｎｅｕ阳性ＳＰ２／０细胞,而对ＨＥＲ２／ｎｅｕ阴性ＳＰ２／０细胞却无明显的杀伤活性。ＳＰ２／０ＨＥＲ２细胞在ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽免疫小鼠体内的生长受到抑制。结论：研究结果表明ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽可以起到一定的抑瘤保护作用,提     

α1，2-岩藻糖转移酶基因转染对卵巢癌细胞中HER2/neu表达及活性的影响

目的:探讨α1,2-岩藻糖转移酶（α1,2-fucosyltransferase,FUT1）基因转染对人卵巢癌细胞中HER2/neu表达及活性的影响。方法:分别应用Real time PCR、免疫细胞化学染色和Western blot方法检测转染前后卵巢癌细胞中HER2/neu在基因、蛋白水平上的表达和磷酸化情况,利用免疫共沉淀方法检测HER2/neu蛋白上是否有Lewis(y) 结构。结果:Real time PCR结果显示转染后细胞中HER2/neu mRNA表达明显增高。免疫细胞化学染色、免疫共沉淀结合Western blot检测到转染后卵巢癌细胞中HER2/neu蛋白和Lewis(y)抗原的表达均较转染前显著增加,HER2/neu蛋白上有Lewis(y)抗原结构。Western blot结果显示基因转染后HER2/neu的酪氨酸磷酸化水平显著升高。结论:Lewis(y)抗原是HER2/neu结构上的一部分,其表达增加不但促进卵巢癌细胞中HER2/neu的表达,还激活了HER2/neu受体酪氨酸激酶。     

计算机辅助设计HER2／neu酪氨酸激酶小分子抑制剂人生物活性研究

目的：用计算机辅助设计法寻找HER2／neu受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法：用MODERLAR软件模拟出HER2／neu和EGFR受体酪氨酸激酶的三维（three-dimensional,3D)空间结构;根据HER2／neu酪氨酸激酶ATP结合区的空间结构,搜索数据库,找出候选化合物;用Western blot方法检测化合物对HER2／neu受体酪氨酸激酶磷酸化的影响;MTT法检测细胞增殖抑制作用。结果：比较HER2／neu和EGFR（靶蛋白）与胰岛素受体酪氨酸激酶、FGR1受体酪氨酸激酶和Src酪氨酸激酶（模板蛋白）的氨基酸序列发现有35％－41％的相同和52％－55％的相似,用MODELLER程序模拟出HER2／neu和EGFR激酶区域的3D结构,根据HER2／neu受体氨酸激酶结构模型,3D数据库的搜索,获得潜在HER2／neu酪氨酸激酶抑制化合物,经筛选、优化发现ST2325对HER2／neu磷酸化有明显的抑制作用,其IC50值为6．6μmol／L,且抑制作用是可逆的,对EGFR受体磷酸化没有抑制作用。STS2325对HER2／neu受体表达没有影响。ST2325对HER2／neu过表达的肿瘤细胞MDA－MB－453ml的抑制作用更强,而对EGFR过表达的肿瘤细胞MDA－MB－468抑制作用相对较弱,其IC50值分别为29．05μmol/L和60．40μmol/L。结论：其于HER2／neu的结构设计,筛选出对HER2／neu酪氨酸激酶有明显选择性抑制作用的ST2325。     

HER2低表达乳腺癌的靶向治疗研究进展

乳腺癌是全球女性的第一大恶性肿瘤,发病率在逐年增加。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)在乳腺癌的生物学行为及发病机制中起着重要作用。乳腺癌HER2低表达是指HER2免疫组织化学染色1+或2+且原位杂交（in situ hybridization,ISH）阴性,占全部类型的45%～55%。尽管在目前的临床实践中,HER2低表达大多数仍被报告为HER2阴性或三阴性乳腺癌,但HER2低表达与HER2未检出乳腺癌不仅在HER2蛋白表达水平上不同,在雌激素受体（estrogen receptor,ER）状态、原发肿瘤体积、淋巴结受累情况、新辅助治疗后的病理学完全缓解率（pathologic complete response,pCR）以及无病生存期（disease-free survival,DFS）等方面也存在差异。在针对早期HER2低表达乳腺癌靶向治疗的临床试验中,NSABP B-31及N9831试验表现出乳腺癌患者受益于曲妥珠单抗辅助治疗的可能性,然而,在Ⅲ期前瞻性随机对照研究NSABP B-47中,曲妥珠单抗并...     

HER2阳性胃癌的治疗研究进展

抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）的靶向治疗显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的生存期,抑制HER2通路已成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的基础策略。ToGA研究中的曲妥珠单抗联合5-Fu/卡培他滨及顺铂的化疗方案是HER2阳性晚期胃癌一线化疗的标准方案。后ToGA时代,曲妥珠单抗联合其它的多个化疗方案不仅在晚期胃癌的二线治疗和转化性治疗中有突出的疗效,而且在局部进展期胃癌的新辅助治疗中有望发挥更大的作用。目前胃癌抗HER2治疗的研究方向是开发新的抗HER2药物,以及与其它信号通路的靶向药物联合。动态的基因检测有助于明确抗HER2治疗耐药的分子生物学机制,目前的临床研究在克服耐药性方面已取得进展。本文就HER2阳性晚期胃癌治疗方面的最新进展及今后的研究方向进行综述,以期指导临床实践。