NDRG1基因与肿瘤的研究进展

NDRG1基因是1种新近发现的与细胞分化相关的基因，本文就NDRG1与肿瘤的研究现状做一综述。1 NDRG1基因的分子生物学特征     

分化相关基因NDRG1的研究进展

目的:总结分化相关基因NDRG1的研究进展,探讨NDRG1在肿瘤等疾病治疗中的应用价值.方法:应用PubMed和CNKI期刊全文数据库检索系统,以"NDRG1、肿瘤转移、细胞分化"为关键词,共检索到1997-2010年相关文献159篇,纳入标准:1)NDRG1的表达及调控;2)NDRG1在肿瘤中的表达及临床意义.根据标准纳入分析30篇参考文献.结果:NDRG1属NDRG家族成员,受p53、PTEN和缺氧等多种因素调控,主要参与细胞的生长发育和分化、成熟,近年发现,NDRG1与人类肿瘤的发生发展、侵袭及转移密切相关,是影响恶性肿瘤预后的新指标.结论:有关NDRG1的研究可能为肿瘤预后判断及分化治疗提供新的依据.     

NDRG1/3在肿瘤中的作用研究进展

摘 要：N-myc下游调节基因（N-myc downstream regulated gene,NDRG）家族由NDRG1-4 4个成员组成,相互之间具有很高的氨基酸同源性。NDRG家族成员在不同物种间表达具有高度保守性,而在不同组织间分布有较大差异。近年来,研究发现NDRG家族成员在多种肿瘤中表达异常,并与肿瘤进展和预后相关,是潜在的肿瘤诊断、预后评价标志物和治疗靶标。     

分化相关基因NDRG1在恶性肿瘤中的研究进展

恶性肿瘤是危害人类健康的重要疾病之一,其发生发展是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象。随着人癌基因和抑癌基因的发现,人们已认识到恶性肿瘤是一种基因分子疾病。近年来,恶性肿瘤发病率逐年升高,发病年龄年轻化,在全球范围内,其防治仍是当今生命科学研究领域的一个难点。因此,如果能找出有预警作用的标志物,在癌变早期准确预报;找到促进肿瘤细胞分化,逆转其恶性表型,减少其侵袭转移的基因,肿瘤的防治就会有战略性突破。NDRG1基因是近年来新发现的一种分化相关基因,本文以NDRGI基因在恶性肿瘤发生发展过程中的作用为基础,对该基因的结构、功能和作用机制进等行如下综述：     

沉默NDRG1基因与三氧化二砷对宫颈癌抑制作用的研究

目的 观察沉默细胞分化相关基因NDRG1在三氧化二砷（As2O3）抑制宫颈癌HeLa细胞生长过程中的作用,探讨As2O3对宫颈癌的抑制作用与NDRG1基因的相关性。方法 构建NDRG1基因的miRNA干扰载体,稳定转染人宫颈癌HeLa细胞,半定量RT-PCR检测转染后HeLa细胞中NDRG1 mRNA的表达;不同浓度As2O3分别作用于转染及未转染HeLa细胞,MTT比色法检测细胞的生长和凋亡情况。结果 半定量RT PCR检测表明,构建NDRG1基因的miRNA干扰载体成功地转染HeLa细胞,并能够有效抑制NDRG1 mRNA表达。As2O3能够抑制转染及未转染HeLa细胞的生长,其抑制作用均呈浓度依赖性（P＜0.05）,且随时间延长,抑制作用亦增强。12.0μmol／L As2O3 作用HeLa细胞72h的细胞抑制率最大,未转染HeLa细胞组为（49.9±0.6）％,转染HeLa细胞组为（43.1±0.8）％;任一浓度As2O3对转染HeLa细胞的抑制作用较未转染HeLa细胞明显减弱（P＜0.05）。结论 沉默NDRG1基因后,As2O3对宫颈癌HeLa细胞生长的抑制作用减弱,表明As2O3对宫颈癌Hela细胞生长的抑制作用与NDRG1基因相关。     

分化相关基因NDRG1在恶性肿瘤中的研究进展

恶性肿瘤是危害人类健康的重要疾病之一,其发生发展是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象.随着人癌基因和抑癌基因的发现,人们已认识到恶性肿瘤是一种基因分子疾病.近年来,恶性肿瘤发病率逐年升高,发病年龄年轻化,在全球范围内,其防治仍是当今生命科学研究领域的一个难点.因此,如果能找出有预警作用的标志物,在癌变早期准确预报;找到促进肿瘤细胞分化,逆转其恶性表型,减少其侵袭转移的基因,肿瘤的防治就会有战略性突破.     

肿瘤相关基因NDRG2的研究进展

NDRG2隶属于NDRG家族（N-myc down-stream regulated gene family）,是一种与细胞增殖和分化相关的基因,参与了肿瘤的发生、发展和转归,目前功能定位于抑癌候选基因。将NDRG2基因转染入U373和U138胶质瘤细胞系后,明显抑制了胶质瘤细胞的增殖;在结肠癌及高危腺瘤中,NDRG2mRNA表达量明显低于正常组织,同时随着Dukes′分级的增高,NDRG2表达有下降趋势。随着相关研究的不断深入,该基因的其他功能也逐渐被揭示：与组织胚胎的发育和细胞的分化密切相关,与神经系统的发育及其疾病的发生相关,参与了醛固酮对肾远曲小管和集合管的水钠代谢调节作用,以及多种应激反应例如：DNA损伤、缺氧等。目前其转录调控机制及其相互作用分子研究表明,NDRG2受c-Myc负调控且该调控需要Miz-1参与,同时NDRG2还是HIF-1的靶基因。维尔姆斯肿瘤基因（WT1）可以直接或间接诱导NDRG2表达等。但NDRG2生物学功能至今还尚未完全明确,值得进一步探索。     

喉鳞状细胞癌组织中 NDRG1、NDRG2 基因启动子区CpG岛甲基化状态及其蛋白的表达

目的：探讨喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC）组织中 N-myc 下游调节基因1（ N-myc downstream regulated gene 1, NDRG1）及NDRG2 基因启动子甲基化状态和蛋白表达情况及其临床意义。方法：应用甲基化特异性PCR（methylation specific polymerase chain reaction, MSP）技术及免疫组织化学(immunohistochemestry, IHC）法检测45例LSCC组织、18例癌旁组织中 NDRG1、NDRG2 基因启动子区CpG岛甲基化及蛋白表达情况,分析其与临床特征的关系。结果：LSCC组织中 NDRG1及NDRG2 基因启动子区的甲基化发生率显著高于癌旁正常组织\[66.7%（30/45） vs 33.3%（6/18）,53.3%（24/45） vs 22.2%（4/18）,均 P <0.05\],其高甲基化与淋巴结转移及临床分期有关( P <0.05),与病理分级、临床分型、吸烟史、年龄和性别无关( P >0.05)。在LSCC组织中,NDRG1及NDRG2蛋白的阳性表达率显著低于癌旁组织\[37.8% (17/45） vs 88.9% (16/18）,33.3%(15/45） vs 83.3%(15/18）,均 P <0.01\],其低蛋白表达与淋巴结转移及临床分期有关 ( P <0.05) ,与病理分级、临床分型、吸烟史、年龄和性别无关( P >0.05)。LSCC组织中 NDRG1及NDRG2 启动子区甲基化与其蛋白表达呈负相关(r1＝-0.713, P <0.01; r 2＝-0.472, P <0.01)。结论：在LSCC组织中 NDRG1及NDRG2 基因均呈高甲基化及低蛋白表达状态,这可能与喉癌的发生和发展有关, NDRG1及NDRG2 基因启动子区CpG岛的异常甲基化可能是抑制它们蛋白表达的机制之一。     

胃癌细胞中NDRG2的表达及诱导分化研究

目的 研究分化相关基因NDRG2在胃癌细胞中的表达及与细胞分化的关系。方法 采用RT-PCR及Western blot检测胃永生化粘膜上皮细胞GES1及6株胃癌细胞株中NDRG2 的mRNA及蛋白的表达情况,进一步采用分化诱导剂TPA处理胃癌细胞株,分析NDRG2的表达水平及恶性表型是否可逆转。结果 与胃永生化粘膜上皮细胞GES1相比,NDRG2在6株胃癌细胞中不同程度的表达下调,未分化胃癌细胞株HGC27 中表达最低（P<0.05）。不同浓度的分化诱导剂TPA（0、10、50、100nmol/l）处理胃癌细胞株HGC27后,随TPA浓度升高,NDRG2表达上调,100nmol/l组表达最高（P<0.05）,Transwell实验显示TPA干预组胃癌细胞的侵袭力明显减弱。 结论 分化诱导剂干预可上调胃癌细胞NDRG2表达水平,逆转细胞恶性表型,且与细胞分化成正相关,故NDRG2可能是胃癌中一种候选的肿瘤抑制基因。     

肿瘤转移相关基因MTA1与肿瘤关系的研究进展

转移是恶性肿瘤致死的主要原因之一，它是一系列有序事件的复杂演进过程，受着多种基因正负作用的调控。因此了解肿瘤转移所涉及的基因和基因产物是目前国内外一项重要的研究课题，并取得了一定进展。本文就目前已经成功分离出的肿瘤转移相关基因MTA1（metastasis—associated 1，MIA1）的结构与功能、MTA1基因家族及其与肿瘤的关系等方面研究进展进行综述。     

三氧化二砷对宫颈癌的抑制作用与ＮＤＲＧ１基因的相关性

目的　探讨三氧化二砷（Ａｓ_２Ｏ_３）对人宫颈癌ＨｅＬａ细胞株生长的影响及其机制,以及ＨｅＬａ细胞株ＮＤＲＧ１基因的表达变化情况。方法　采用不同浓度Ａｓ_２Ｏ_３作用于人宫颈癌ＨｅＬａ细胞,光镜和电镜观察细胞形态改变,ＭＴＴ比色法和流式细胞仪检测细胞生长和凋亡情况,半定量ＲＴ-ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测Ａｓ_２Ｏ_３对ＨｅＬａ细胞ＮＤＲＧ１基因表达的影响。结果　Ａｓ_２Ｏ_３能够抑制宫颈癌ＨｅＬａ细胞的生长,呈浓度和时间依赖性（Ｐ＜０.０５）。半定量ＲＴ-ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测表明,Ａｓ_２Ｏ_３能够使宫颈癌ＨｅＬａ细胞ＮＤＲＧ１基因的表达上调。结论　Ａｓ_２Ｏ_３能够抑制宫颈癌ＨｅＬａ细胞生长,该抑制作用与ＮＤＲＧ１基因的表达上调相关。     

NDRG1在乳腺癌中的表达及意义

目的:探讨NDRG1在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法:对82例乳腺癌组织进行切片,采用SP免疫组化技术对NDRG1表达情况进行检测。结果:NDRG1蛋白在年龄≥60岁患者中的阳性率明显高于年龄<60岁者(P=0.002),淋巴结转移>3枚组阴性率显著高于淋巴结转移≤3枚(P=0.031),早期乳腺癌组阳性率显著高于晚期乳腺癌组(P=0.014),而不同肿物大小和病理类型之间无明显差异(P>0.05)。结论:NDRG1的表达与乳腺癌的某些临床病理因素有关,具有一定的临床意义。     

NDRG1在宫颈癌中的表达及其临床意义

0引言宫颈癌发病呈年轻化趋势[1],严重威胁着女性健康。NDRG1(N-Myc downstream regulated gene1,NDRG1)是近年发现的一种基因,研究表明其在多种恶性肿瘤中高表达,参与多种肿瘤的发生发     

Cellular differentiation determines the expression of the hypoxia-inducible protein NDRG1 in pancreatic cancer

N-myc downstream-regulated gene-1 (NDRG1) is a recently described hypoxia-inducible protein that is upregulated in various human cancers. Pancreatic ductal adenocarcinoma, called pancreatic cancer, is a highly aggressive cancer that is characterised by its avascular structure, which results in a severe hypoxic environment. In this study, we investigated whether NDRG1 is upregulated in these tumours, thus providing a novel marker for malignant cells in the pancreas. By immunohistochemistry, we observed that NDRG1 was highly expressed in well-differentiated cells of pancreatic cancer, whereas the poorly differentiated tumour cells were negative. In addition, hyperplastic islets and ducts of nonquiescent pancreatic tissue were positive. To further explore its selective expression in tumours, two well-established pancreatic cancer cell lines of unequal differentiation status were exposed to 2% oxygen. NDRG1 mRNA and protein were upregulated by hypoxia in the moderately differentiated Capan-1 cells; however, its levels remained unchanged in the poorly differentiated Panc-1 cell line. Taken together, our data suggest that NDRG1 will not serve as a reliable marker of tumour cells in the pancreas, but may serve as a marker of differentiation. Furthermore, we present the novel finding that cellular differentiation may be an important factor that determines the hypoxia-induced regulation of NDRG1.     

NDRG1在乳腺癌中的表达及意义

目的：探讨NDRG1在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法：对82例乳腺癌组织进行切片,采用SP免疫组化技术对NDRG1表达情况进行检测。结果：NDRG1蛋白在年龄≥60岁患者中的阳性率明显高于年龄〈60岁者（P=0.002）,淋巴结转移〉3枚组阴性率显著高于淋巴结转移≤3枚（P=0.031）,早期乳腺癌组阳性率显著高于晚期乳腺癌组（P=0.014）,而不同肿物大小和病理类型之间无明显差异（P〉0.05）。结论：NDRG1的表达与乳腺癌的某些临床病理因素有关,具有一定的临床意义。     

颗粒蛋白前体的生理功能及其与肿瘤发生的关系

颗粒蛋白前体(PGRN)在调节生长发育、损伤修复和促进细胞增殖等方面发挥重要作用。PGRN能促进肿瘤细胞过度增殖、增强细胞向外周侵袭的能力以及促进肿瘤组织血管新生,提示它可能是肿瘤治疗的一个非常重要的靶标。     

直肠腺癌中NDRG1蛋白的表达意义

目的 通过检测直肠腺癌中NDRG1蛋白的改变,探讨其在直肠腺癌演进中的作用。方法 应用免疫组织化学法检测80例直肠腺癌和12例直肠腺瘤组织中NDRG1和E-cadherin蛋白的表达情况,应用免疫印迹技术（Western blot）检测NDRG1基因编码蛋白在上述组织中表达水平的变化。结果 （1）免疫组织化学结果：NDRG1和E cadherin蛋白在直肠腺癌组织中的阳性率分别为77.5％和53.8％,而直肠腺瘤组织中阳性率分别为50.0%和91.7%,差异均有统计学意义（P＜0.05)。NDRG1蛋白表达在TNMⅢ～Ⅳ期组和淋巴结转移组阳性率均为95.0％,明显高于TNMⅠ～Ⅱ期组和无淋巴结转移组（60.0％）;在浆膜浸润组为82.8％,高于肌层以内浸润组（63.6％）,差异有统计学意义（P＜0.05)。E-cadherin蛋白阳性率在高 中分化直肠腺癌组为58.8％,明显高于低分化组（25.0％）;而在TNMⅢ～Ⅳ期组和淋巴结转移组（32.5％）低于TNMⅠ～Ⅱ期和无淋巴结转移组(75.0％),差异有统计学意义（P＜0.05)。（2）Western blot定量检测NDRG1基因编码蛋白结果与免疫组织化学结果基本一致。结论 NDRG1蛋白可能作为潜在癌基因在直肠腺癌进展过程中起一定作用,联合检测NDRG1和E-cadherin蛋白的表达有助于判断直肠腺癌生物学行为。     

NDRG1与MMP-7在胰腺导管腺癌中的表达及意义

目的:检测胰腺导管腺癌中NDRG1及MMP-7的表达,探讨其与临床病理特征的关系,并分析二者在胰腺癌诊断及治疗中的意义。方法:胰腺导管腺癌标本86例,胰腺导管腺癌癌旁正常胰腺组织86例,应用免疫组化法检测NDRG1和MMP-7蛋白的表达情况,检测其表达水平与临床病理特征的关系及二者的统计学相关性。结果:NDRG1和MMP-7表达于胰腺导管腺癌导管内皮细胞膜及细胞质,平均光密度值分别为0.1934±0.0327及0.1876±0.0249,在癌旁正常胰腺组织中NDRG1、MMP-7平均光密度值分别为0.1323±0.0243及0.1156±0.0297,二者差异有统计学意义（P<0.01;P<0.05）。NDRG1高表达与肿瘤直径、肿瘤TNM分期、淋巴结转移呈正相关性（P<0.05;P<0.01;P<0.05）。MMP-7高表达与肿瘤直径、肿瘤TNM分期、淋巴结转移呈正相关性（P均<0.05）。Spearman rank相关分析结果显示,NDRG1及MMP-7呈统计学正相关性（r＝0.267,P<0.05）。结论:NDRG1和MMP-7蛋白表达增高与胰腺导管腺癌的发生、发展及侵袭转移有关。NDRG1和MMP-7在胰腺导管腺癌组织中的表达相关,二者联合检测可作为胰腺癌预后判断及治疗的靶向候选基因。     

The proto-oncogene c-Src and its downstream signaling pathways are inhibited by the metastasis suppressor,NDRG1

N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1) is a potent metastasis suppressor that plays a key role in regulating signaling pathways involved in mediating cancer cell invasion and migration, including those derived from prostate, colon, etc. However, the mechanisms and molecular targets through which NDRG1 reduces cancer cell invasion and migration, leading to inhibition of cancer metastasis, are not fully elucidated. In this investigation, using NDRG1 over-expression models in three tumor cell-types (namely, DU145, PC3MM and HT29) and also NDRG1 silencing in DU145 and HT29 cells, we reveal that NDRG1 decreases phosphorylation of a key proto-oncogene, cellular Src (c-Src), at a well-characterized activating site (Tyr416). NDRG1-mediated down-regulation of EGFR expression and activation were responsible for the decreased phosphorylation of c-Src (Tyr416). Indeed, NDRG1 prevented recruitment of c-Src to EGFR and c-Src activation. Moreover, NDRG1 suppressed Rac1 activity by modulating phosphorylation of a c-Src downstream effector, p130Cas, and its association with CrkII, which acts as a “molecular switch” to activate Rac1. NDRG1 also affected another signaling molecule involved in modulating Rac1 signaling, c-Abl, which then inhibited CrkII phosphorylation. Silencing NDRG1 increased cell migration relative to the control and inhibition of c-Src signaling using siRNA, or a pharmacological inhibitor (SU6656), prevented this increase. Hence, the role of NDRG1 in decreasing cell migration is, in part, due to its inhibition of c-Src activation. In addition, novel pharmacological agents, which induce NDRG1 expression and are currently under development as anti-metastatic agents, markedly increase NDRG1 and decrease c-Src activation. This study leads to important insights into the mechanism involved in inhibiting metastasis by NDRG1 and how to target these pathways with novel therapeutics.