XIAP与慢性粒细胞白血病耐药的研究进展

XIAP是凋亡抑制蛋白(IAPs)家族中最重要的抗凋亡蛋白,可以通过抑制Caspases活性,参与调节受体介导的信号转导和蛋白泛素化等细胞功能活动,从而对抗细胞凋亡。抗凋亡机制的增强可以使肿瘤细胞产生凋亡逃逸现象,从而诱导多药耐药的发生。慢性粒细胞白血病的靶向药物是研究热点,但随着药物的广泛应用,耐药基因型也逐渐增多。本文综述XIAP在慢性粒细胞白血病耐药过程中的作用及相关机制,为通过调节XIAP表达靶向治疗耐药型慢性粒细胞白血病患者提供理论依据。     

药物治疗慢性粒细胞白血病成本-效果的系统评价

比较并评价治疗慢性粒细胞白血病(CML)药物的成本-效果,为临床合理用药提供依据.     

CIP2A、β—catenin和C-myc在慢性粒细胞白血病中的表达及意义

目的 探讨蛋白磷酸酶2a癌性抑制因子（cip2a）在慢性粒细胞白血病（cml）中的表达及意义。方法 采用免疫组织化学sp法同时测定cip2a、βcatenin和cmyc在对照组和cml各期中的表达,并分析cip2a、βcatenin和cmyc表达的关系。结果 ①cip2a、βcatenin和cmyc在cmlap/bp组的表达显著高于cmlcp组和对照组（p005）,cip2a、βcatenin和cmyc在cml的表达均成正相关关系（p〈005）。②cip2a在未缓解组的表达显著高于缓解组（p〈005）。结论 cip2a高表达可能是cml发生急变的机制之一,这个过程可能是通过上调C-myc实现的,而且CIP2A高表达与化疗疗效密切相关。     

干扰素α-2b联合羟基脲治疗慢性粒细胞白血病的临床观察

目的探讨慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)患者使用干扰素α-2b(IFNα-2b),联合羟基脲(Hu)治疗,达血液学缓解的有效方法.方法采用IFNα-2b(300万u·d-1)联合应用Hu治疗CML慢性期(CP)13例.结果IFNα-2b+Hu治疗4～6个月完全血液缓解(CHR),减少了CML加速期和急变期,生存率明显提高.结论CML(CP)患者采用IFNα-2b+Hu治疗显著提高CML患者的CHR率,延长CML生存期.     

Ph~+急性淋巴细胞白血病与慢性粒细胞白血病急淋变的比较研究

目的探讨Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)与慢性粒细胞白血病急淋变的临床特点。方法对21例Ph+ALL患者及31例慢粒急淋变患者的临床资料进行回顾性对比分析。结果 Ph+ALL与慢粒急淋变有以下区别:①慢粒急淋变肝脾肿大发生率(80.65%)比Ph+ALL(14.28%)高(P<0.05);②起病时慢粒急淋变外周血白细胞数比Ph+ALL高(P<0.05);③Ph+ALL完全缓解率(76.19%)比慢粒急淋变(48.39%)高(P<0.05)。Ph+ALL的中位生存期为(10.76±6.91)个月,而慢粒急淋变的中位生存期为(7.06±6.03)个月,差异有统计学意义(P<0.05)。慢粒急淋变者完全缓解后Ph染色体持续存在,Ph+ALL患者完全缓解后Ph染色体消失。两组患者年龄、性别、骨髓中原始加幼稚细胞数差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 Ph+ALL与慢粒急淋变具有不同的临床特点及治疗反应。     

慢性粒细胞白血病不同药物治疗后树突细胞的变化

目的探讨干扰素α(IFN-α)、伊马替尼、羟基脲3种药物治疗慢性粒细胞白血病后树突细胞(Dendritic cells,DC)的含量变化。方法采用流式细胞仪检测不同药物治疗后26例慢性粒细胞白血病患者及9例正常人外周血树突细胞的含量。结果羟基脲组外周血树突细胞含量较正常人明显下降(P<0.05)。伊马替尼组和TNF-α组外周血树突细胞含量比羟基脲组明显增加(P<0.05),但和正常人相似(P>0.05)。伊马替尼和TNF-α两组之间树突细胞含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论慢性粒细胞白血病患者体内DC含量明显减少,抗肿瘤作用下降。而伊马替尼和IFN-α可促使体内DC的增殖,从而达到抗肿瘤的作用,两者间促使DC增殖的作用无显著差异。     

羟基脲联合α-干扰素与羟基脲联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效比较

目的研究羟基脲联合α-干扰素与羟基脲联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效,指导临床合理用药。方法慢性粒细胞白血病慢性期且临床随访资料完整的患者42例,将两组患者分别采用羟基脲联合α-干扰素和羟基脲联合阿糖胞苷治疗。结果羟基脲联合α-干扰素与羟基脲联合阿糖胞苷对于慢性粒细胞白血病血液学的总有效率,两种治疗方案无显著性差异(P=0.634)。对于遗传学疗效,羟基脲联合α-干扰素与羟基脲联合阿糖胞苷的总缓解率两者有显著性差异(P=0.028),因此羟基脲联合阿糖胞苷对于慢性粒细胞白血病的遗传学疗效要优于羟基脲联合α-干扰素组。结论羟基脲联合阿糖胞苷应作为临床常用的治疗慢性粒细胞白血病的治疗方案。     

伊马替尼与干扰素联合治疗慢性粒细胞白血病的疗效分析

目的:探讨伊马替尼与干扰素联合化疗治疗慢性粒细胞白血病(CM L)的疗效。方法:2004年6月—2009年7月新诊断的58例Ph染色体阳性CM L慢性期患者,随机分为伊马替尼组和干扰素联合化疗组,比较两组临床疗效。结果:两组总有效率差异无统计学意义(P>0.05);伊马替尼组完全血液学缓解率,完全细胞遗传学缓解率、完全分子学效应率、5年总生存率均明显高于干扰素联合化疗组(P<0.05)。结论:伊马替尼和干扰素联合化疗都可作为CM L慢性期的有效治疗方法,应依据不同情况实施个体化治疗。     

慢性粒细胞白血病bcr-abl融合基因克隆与真核细胞表达的研究

目的 为研究慢性粒细胞白血病(CML)的肿瘤基因疫苗，克隆和表达CML的bcr—abl融合基因片段。方法 根据bcr—abl(b3a2)融合基因序列自行设计一对寡核苷酸引物，以CML K562细胞株的总RNA为模板，通过RT—PCR扩增包含bcr-abl融合位点周围450bp的基因片段，并将其克隆进pGEM—T easy载体。经序列测定证实其阅读框架正确后，将bcr—abl融合基因片段正向插入真核细胞表达载体pcDNA3．1。以脂质体介导重组质粒pcDNAbcr—abl转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，用间接免疫荧光法(IFA)检测基因表达情况。结果 成功构建了包含融合位点基因片段的bcr—abl融合基因真核细胞表达载体pcDNAbcr—abl，pcDNAbcr—abl转染的CHO细胞的免疫荧光强度高于K562阳性对照细胞。结论 bcr—abl融合基因片段在真核细胞中能高效表达，pcDNAbcr—abl真核细胞表达载体的构建为进一步研究bcr—abl融合基因在CML防治中的作用奠定了基础。     

慢性粒细胞白血病骨髓间质干细胞NF-κB基因表达的变化及意义

目的 探讨慢性期慢性粒细胞白血病(CML)患者骨髓间质干细胞(BMMSCs)体外生长特性和核转化因子κB(NF-κB)mRNA表达的变化及意义.方法 选择5例慢性期CML患者为A组和6例健康人为B组,取骨髓单个核细胞行BMMSCs体外培养,观察BMMSCs体外生长形态并计数,绘制生长曲线.取第3、4代BMMSCs提取总RNA、逆转录RT-PCR检测NF-κB mRNA表达量.结果 CML患者BMMSCs生长活性较对照组无明显差别,但其NF-κB mRNA表达量较对照组升高(P<0.05).结论 CML患者BMMSCs中NF-κB基因高表达影响CML发病.     

血红素加氧酶-1对慢性粒细胞白血病细胞凋亡效应的研究

目的探讨HO-1在慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒）中的表达,研究其对抗细胞凋亡的效应,并研究抑制HO-1的表达对细胞凋亡的影响。方法探讨HO-1在慢性粒细胞白血病中的表达,研究其对抗细胞凋亡的效应,并研究抑制HO-1的表达对细胞凋亡的影响。结果RT-PCR结果显示骨髓血中HO-1的表达呈组成性,与对照组相比,诱导K562细胞HO-1的表达促进了细胞的生长（P＆lt;0.05）,并且这种表达成剂量依赖性,而抑制HO-1的表达促进了细胞的凋亡（P＆lt;0.05）,细胞的存活率只有对照组的30%。结论慢粒标本中HO-1的表达呈组成性,HO-1是一种可诱导型分子,并发挥抗凋亡效应,抑制HO-1的表达可能成为治疗慢粒的新方法。     

慢性重型肝炎患者血浆内毒素与内毒素结合蛋白的关系

目的探讨内毒素结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)在慢重肝肠源性内毒素血症患者中的作用.方法应用基质显色法和ELISA双抗体夹心法,检测24例慢重肝患者血浆中LPS和LBP的水平,并以10例献血员和16例慢性乙型肝炎患者作为对照.结果慢重肝患者在早期、中期、晚期,其血浆中LPS和LBP的水平均明显高于慢乙肝患者及献血员;慢重肝死亡者其LPS和LBP的水平也显著高于存活者.结论慢重肝患者伴肠源性内毒素血症时,血清中LBP的水平,可显著提高机体对内毒素的敏感性.在内毒素浓度较低时,仍可诱导Kupffer细胞释放TNF-α,从而加剧肝细胞损伤.     

早幼粒细胞白血病蛋白在髓系白血病中的表达及其对慢性粒细胞白血病增殖的影响分析

目的 探讨早幼粒细胞白血病(PML)蛋白在髓系白血病中的表达情况及其对慢性粒细胞白血病细胞增殖的抑制作用.方法 收集髓系白血病患者(髓系白血病组)60例,非肿瘤性血液病患者(对照组)15例,患者骨髓制备石蜡切片,采用免疫荧光技术观察PML在细胞内的分布和表达;提取骨髓单核细胞总RNA,采用逆转录聚合酶链反应观察PML mRNA的表达情况;提取骨髓总蛋白,采用蛋白质印迹法(Western Blot)观察PML蛋白的表达情况;K562细胞分别转染空质粒(MSCV组)、截短失活PML(DN组)和野生型PML(Wt组),测定PML基因对K562细胞增殖和集落产生的影响.结果 非肿瘤性血液病患者的PML表达聚集在细胞核内,而髓系白血病患者的PML分散表达在细胞核和胞质内;髓系白血病组PML mRNA水平0.356±0.092显著低于对照组的表达0.536±0.066(t=7.11,P<0.01);髓系白血病组PML蛋白相对表达水平0.189±0.032显著低于对照组0.323±0.025(t=16.10,P<0.01);DN(转染截短失活PML)组,MSCV(转染空质粒)组和Wt(转染野生型PML)组在450 nm波长下吸光度值(Optical Density450,OD450)和集落生成单位(Colony-Forming Units,CFU)的数据均差异有统计学意义(F=34.28,25.39,P<0.05),q检验结果显示,均为Wt组的数值低于DN组和MSCV组.结论 髓系白血病患者中PML蛋白表达水平下降导致细胞异常增殖可能是其发病机制.     

二代TKI治疗慢性粒细胞白血病的预后影响因素研究

目的 研究二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性粒细胞白血病的预后影响因素。方法 回顾性分析2016年9月—2019年9月我院收治的45例慢性粒细胞白血病患者的临床资料,根据2年随访后的生存情况分为生存组（n=34）和死亡组（n=11）,所有患者均因伊马替尼耐药或不耐受而采取二代TKI治疗。比较不同分期患者TKI的治疗效果［完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要分子生物学反应（MMR）］及生存情况,分析患者治疗过程中出现克隆演变的类型,比较两组患者临床相关特征,将有差异的信息纳入COX回归分析模型,进行量化赋值,明确引起患者死亡的危险因素。结果 慢性期患者CHR、CCyR、MMR的发生率均显著高于进展期患者（P<0.05）,慢性期患者2年生存率（91.67%）明显高于进展期患者（57.14%）（P<0.05）。细胞遗传学检验显示,染色体克隆演变发生率为35.56%,染色体克隆演变类型主要以+8为主、-7/7q-次之,发生率分别占染色体克隆演变发生总数的20.00%和6.67%,均为单体克隆演变。死亡组年龄≥60岁、二代TKI治疗时慢性粒细胞白血病处于进展期、乳酸脱氢酶（LDH）≥1 000 U·L^-1、染色体克隆演变患者的比例均显著高于生存组,差异有统计学意义（P<0.05）。年龄≥60岁、二代TKI治疗时慢性粒细胞白血病进展期、LDH≥1 000 U·L^-1、染色体克隆演变是引起慢性粒细胞白血病患者二代TKI治疗后死亡的危险因素。结论 慢性粒细胞白血病患者在使用二代TKI治疗时染色体克隆演变类型主要以+8为主,可能缩短患者生存期,年龄、二代TKI治疗时进展期、LDH水平等因素均可能影响患者的死亡率。     

血清VEGF、TGFβ1及PDCD4在慢性粒细胞白血病患者中的表达及相关性分析

目的 探讨血清血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β1(TGFβ1)及程序性细胞死亡因子4(PDCD4)在慢性粒细胞白血病（CML）患者中的表达及相关性。方法 回顾性分析2014年5月至2017年5月阳江市人民医院收治的63例CML患者（作为研究组）的临床资料,另选同期于阳江市人民医院体检的健康者30例作为对照组。比较研究组与对照组入院24 h内血清VEGF、TGFβ1及PDCD4水平,分析CML患者血清VEGF、TGFβ1及PDCD4水平与临床病理指标的关系,比较死亡组与存活组CML患者血清VEGF、TGFβ1及PDCD4水平,分析CML患者预后影响因素以及CML患者无病生存期（DFS）。结果 研究组患者血清VEGF水平明显高于对照组,而血清TGFβ1、PDCD4水平均明显低于对照组,差异有统计学意义（P <0.05）。有无髓外浸润、不同疾病分期与危险度分型的CML患者血清VEGF、TGFβ1及PDCD4水平比较,差异有统计学意义（P <0.05）。死亡组患者血清VEGF水平明显高于存活组,而血清TGFβ1、PDCD4水平均明显低于存活组,差异有统计学意义（P &l...     

银染核仁形成区异型颗粒和骨髓染色体畸变与慢性粒细胞白血病的相关研究

目的 进一研究银染核仁形成区异型颗粒和骨髓染色体畸变与慢性粒细胞白血病的相关性。方法 采用银染核仁形成区(Ag—NOR)染色技术和骨髓细胞短期培养制备染色体技术的两项指标、分析60例慢性粒细胞白血病(CML)慢性期、加速期、急变期 Ag-NOR 和染色体变异的情况。结果 CML不同时期 Ag-NOR 染色计数颗粒总面积(GA)、Ag-NOR 颗粒数(GN)、GA/细胞核面积(NA)的比率均随病情进展而增加。急变期 Ag-NOR 颗粒平均值明显高于慢性期(P<0.05)。各期Ag—NOR 颗粒总面积明显高于正常对照组。组间比较 p<0.05。60例 CML 骨髓染色体核型分结果表明58例有典型t(9:22)(q34;q11)易位,即(Ph~ )、加速期、急变期均伴有其它变异。结论 CML与 Ag-NOR 变异和染色体畸异具有相关的重要性。     

锌指蛋白ZNF185对粒细胞白血病细胞增殖的影响及表达调控研究

目的检测锌指蛋白ZNF185对粒细胞白血病细胞增殖的影响,探讨调控ZNF185表达的分子机制。方法采用Western-blot检测ZNF185的表达。克隆ZNF185编码序列,转染粒细胞白血病细胞,检测细胞增殖。采用甲基化特异PCR检测ZNF185基因的甲基化。结果 ZNF185在人正常中性粒细胞中高表达,而在粒细胞白血病细胞中表达显著降低;过表达ZNF185显著抑制白血病细胞增殖;ZNF185在粒细胞白血病细胞中的甲基化显著增加。结论 DNA甲基化抑制ZNF185在白血病细胞中的表达进而促进细胞增殖。     

干扰素α-2b、低剂量阿糖胞苷联合羟基脲对慢性粒细胞白血病的疗效及预后影响

目的：研究干扰素α-2b、低剂量阿糖胞苷联合羟基脲对慢性粒细胞白血病的疗效及预后影响。方法：选取2012年2月～2014年11月,于我院进行治疗的慢性粒细胞白血病患者86例,以数字法随机分为观察组以及对照组各43例。两组均给予干扰素α-2b联合羟基脲进行治疗,观察组在此基础上加用低剂量阿糖胞苷。对比两组疗效以及预后。结果：观察组显效人数占比以及总有效率分别为46.51%（20/43）、74.42%（32/43）,均显著高于对照组的23.26%（10/43）、53.49%（23/43）。观察组复发率为25.58%（11/43）,显著低于对照组的55.81%（24/43）,存活率为90.70%（39/43）,明显高于对照组的72.09%（31/43）,差异均有统计学意义（均P＜0.05）。结论：干扰素α-2b、低剂量阿糖胞苷联合羟基脲治疗慢性粒细胞白血病疗效显著,预后较好,值得临床推广。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果研究

目的：观察伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床效果及安全性。方法慢性期（CML-CP）患者IM中位剂量为400 mg/d,加速期（CML-AP）患者中位剂量为600 mg/d,对于急变期（CML-BP）患者采用IM＋HAG联合治疗方案即IM 600 mg/d联合高三尖杉酯碱2 mg/d,阿糖胞苷25 mg,1次/12 h,粒细胞集落刺激因子200μg/m2。治疗过程中根据患者血常规和药物不良反应严重程度及时调整药物剂量或暂停用药。治疗初期每周复查血常规,治疗3个月后每月复查,治疗期间3~6个月复查髓细胞形态学、染色体核型及BCR-ABL融合基因。结果CML-CP患者治疗3、12个月后的完全血液学缓解率、完全细胞遗传学缓解率、主要细胞遗传学缓解率、完全分子学缓解率与CML-AP,CML-BP比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。 CML-CP患者1、2、4年疾病无进展生存率及总体生存率与CML-AP、CML-BP比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 IM治疗CML具有较好的效果及安全性,特别对于CML-CP患者的治疗可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解,总体生存期得到延长,而对于CML-AP、CML-BP患者的治疗远期疗效不甚理想。