疟疾防治药物的研究——ⅩⅢ.3-取代氨基喹唑酮-4衍生物的合成

Twenty-five compounds of N³-amino substituted quinazolone-4 have been synthesized and screened for activities against Plasmodium berghei and P yoelii in mice. No activity was found in these compounds.     

疟疾防治药物的研究——Ⅻ.2,4-二取代-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

2,4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物有较强的抗疟作用,其中2,4-二氨基-6-[(3,4-二氯苄基)-N-亚硝基-氨基]喹唑啉(Ⅰ,硝喹)经国内研究已用于临床,对抗氯喹恶性疟也有较好的作用。为了进一步探讨其构效关系,作者合成了一系列2,4-二氨基2-氨基-4-羟基和2,4-二羟基-6-取代氨基喹唑啉类化合物。     

疟疾防治药物的研究——Ⅶ.2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用。该类化合物经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗和约氏鼠疟原虫(P.yoelii)病因性预防筛选,发现有16个化合物对感染约氏鼠疟原虫的小鼠有病因性预防作用,其中以Ⅵ₁₁,Ⅷ₁,Ⅸ₂及Ⅸ₄四个化合物效果最好,每天口服2.5 mg/kg,连续三天,可使小鼠得到完全保护。此类化合物的合成,是以2,4-二氯-6-硝基喹唑啉与哌啶或吡咯啶缩合,经还原得2,4-二哌啶(或吡咯啶)基-6-氨基喹唑啉,然后与相应的取代苯甲醛缩合成席夫氏碱,再经还原和亚硝化而制得。     

抗心肌缺血药3-{4-[(2-羟基-3-烷氨基)丙氧基]苯基(苄基)}-取代4(3H)-喹唑酮的合成

β-受体阻断药在心血管病的治疗中占有相当重要的地位,对缺血性心脏病有肯定的疗效。但也存有不良反应或禁忌症,其中有的是由于其选择性不高所致。因此,寻找特异性的β_1受体阻断药是目前研究抗心肌缺血药的一个重要方面。据报道,在β-受体阻断药的基本有效结构的苯环的对位与4(3H)-喹唑酮环的2位     

抗心肌缺血药3-{4-[(2-羟基-3-烷氨基)丙氧基]苯基(苄基)}-取代4(3H)-喹唑酮的合成

In order to search for effective antimyocardial ischemic agents, fourteen new 3 4-[(3-alkylamino-2-hydroxy)propoxy] phenyl(benzyl)]-substituted 4(3H)-quin zolinones (Ⅱ) were synthesized. Substituted o-aminobenzoic acids used as the starting materials were allowed to react with acetic anhydride and then p-aminophenol (method A), or with N- (4- hydroxyphenyl)formamide (method B), or with thionyl chloride and then N - (4 - hydroxybenzyl) formamide (methode C) to form 3-[(4-hydroxyphenyl(benzyl)]-substituted 4(3H)-quinazolinones (Ⅲ). The intermediate Ⅲ reacted with epichiorohydrin to form the epoxides (Ⅳ). The reaction of Ⅳ with an excess of isopropylamine or tert-butylamine in boiling chloroform gave the desired products. Of all the compounds synthesized, Compounds Ⅱ_3～5 and Ⅱ₁₃ were found to increase the tolerance of mice to hypoxia. Further evaluation is in progress.     

板蓝根中4(3H)-喹唑酮的抗内毒素作用

目的 研究板蓝根中4(3H)-喹唑酮(QZO)的抗内毒素作用.方法 鲎试验法测定抗内毒素;内毒素致家兔发热实验检测其体内抗内毒素作用;脂多糖致小鼠死亡实验测定QZO的保护作用及其对脂多糖致小鼠过度释放肿瘤坏死因子(TNFα)和一氧化氮(NO)的影响,研究QZO的抗内毒素作用.结果 0.832 mg·ml-1QZO可使4 EU内毒素降解为1.19 EU,破坏率71.31%;0.5%QZO溶液可使内毒素引起的家兔体温升高显著降低,使同剂量脂多糖引起的小鼠死亡率从70%降为30%;板蓝根中的QZO可抑制脂多糖致小鼠血清中TNFα和NO的过度释放,抑制率呈剂量依赖性.结论 从板蓝根中提取分离出的QZO有抗内毒素作用.     

2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤作用

本文报道2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤活性。这类化合物由5-甲基-2,4,6-三氨基喹唑啉与相应的取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原,甲酰化或亚硝化制得。经对伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,有三个化合物Ⅳ_(2,5,6)剂量5mg/kg×4d抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以Ⅱ_7和Ⅳ_8最强,对L1210白血病细胞株的IC_(50)分别为3.910×10~(-3)μg/ml和6.172×10~(-3)μg/ml,与MTX相当。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ_2、Ⅲ_4和Ⅲ_7能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ₂、Ⅲ₄和Ⅲ₇能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

In searching for new antimalarial agents ten new compounds of 2,4-diamino-6-[N-(substituted benzyl)-N-(substituted aminomethyl)-amino]-quinazoline have been synthesized. Preliminary screening results showed that only one (Ⅳ₆) of these compounds displayed a slight degree of antimalarial activity against plasmodium berghei in mice. The intermediate compound (Ⅰ₂) showed suppressive effect on plasmodium berghei in mice and prophylactic activity against plasmodium gallinaceum in chicken.     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

Thompson曾报道2,4-二氨基-6-(3,4-二氯苄基)-氨基喹唑啉PAM-1392 WR-9055(I_1)对伯氏鼠疟原虫,鸡疟原虫和食蟹猴疟原虫以及诺氏猴疟原虫均有较强的抗疟活性。并对伯氏鼠疟抗性株同样有明显作用。Peters报道PAM-1392对鼠疟原虫-斯氏按蚊系统Plas-     

2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹的合成及其抗疟活性

为寻找高效低毒的间日疟根治药,合成了7个2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹Ⅱ_1～7,以与强效的4-甲基取代类似物比较,探索构效关系。初步生物评价结果表明,化合物Ⅱ_1～7对鼠疟Plasmodium berghei的抑制性治疗作用及对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均明显弱于其4-甲基对应物,略低于伯氨喹。     

抗疟药的研究Ⅳ——2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉的合成

2,4-Diamino-6-substituted amino sulfonyl quinazolines generally were prepared by refluxing 2,4-diamino-6-chloro-sulfonylquinazoline sulfate with suitable amines in dilute ethanol. For 2,4-diamino-6-(2-pyridy) amino sulfonyl quinazoline, it was prepared in dry pyridine. Compounds Ⅰ₂, Ⅰ₉ and Ⅰ₁₀ were shown to be more active against chloroquine resistant strain of P. berghei than sensitive strain. Compounds Ⅰ₂, Ⅰ₁₂ and Ⅰ₁₃ showed prophylactic action against P. yoelii.     

抗疟药的研究Ⅳ——2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉的合成

2,4-二氨基喹唑啉类化合物为叶酸代谢拮抗剂,文献曾报道了许多具有较好抗疟作用的这类化合物,2,4-二氨基-6-取代氨基磺酰喹唑啉亦属此类。我们曾于1974年合成了这一类化合物,其中2,4-二氨基-6-吡咯烷基磺酰喹唑啉(I_(11))皮下给药20mg/Kg对感染鸡疟(P. gallinaceum)的小鸡有病因性预防作用。2,4-二氨基-6-环己氨基磺酰喹唑啉(I_9)对感染鼠疟(P. berghei)的小鼠皮F给药10mg/Kg有治愈作用。最近发现I_9对鼠疟抗氯喹株的效果优于敏感株,皮下给药SD_(50)分别为1.7mg/Kg和2.9mg/Kg。为了继续观察这类化合物对鼠疟(P. berghei)抗氯喹株的治疗作用和对鼠疟(P. yoelii)的病因性预防作用,以及进一步研究其构效关系,作者等又合成了具有下列通式的取代氨基磺酰喹唑啉类化合物。     

疟疾防治药物的研究——Ⅺ.2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

合成2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物33个,经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,剂量20mg/kg×3d,有10个化合物(1,2,5～8,14,20,21,26)抑制率在90%以上。经约氏鼠疟原虫(P.yoelii)斯氏按蚊系统的病因性预防筛选,剂量5mg/kg×3d,有26个化合物(1～12,14,20～22,24～33)使小白鼠全部得到保护;剂量下降到0.625mg/kg×3d,有14个化合物(5～12,14,20,21,26,31,33)使小白鼠全部得到保护(表1)。4个化合物(1,8,20,25,表2,3)进行了猴疟(P.cynomolgi)试验,效果不及伯喹和乙胺嘧啶。     

合成抗疟药研究 Ⅵ.三哌喹类化合物的合成及其抗疟活性

本文报道了根据羟基哌喹、12,278RP及M1020的结构和生物活性的特点设计合成的一类高效抑制性抗疟化合物。经鼠疟初筛,化合物Ⅳ_c,g,h 3 mg/kg连续灌服3天,原虫抑制率可达99.9～100%。鼠疟抑制性预防试验中,化合物Ⅳ_a和Ⅳ_d2 有明显的长效作用,IVd₂一次灌服600 mg/kg可在45天内保护小鼠不被红内期伯氏原虫感染,它对恒河猴输血感染食蟹猴疟原虫的保护期为20～25天。     

合成抗疟药研究 Ⅵ.三哌喹类化合物的合成及其抗疟活性

本文报道了根据羟基哌喹、12,278RP及M1020的结构和生物活性的特点设计合成的一类高效抑制性抗疟化合物。经鼠疟初筛,化合物Ⅳ_(c,g,h)3 mg/kg连续灌服3天,原虫抑制率可达99.9～100％。鼠疟抑制性预防试验中,化合物Ⅳ_a和Ⅳ_(d2)有明显的长效作用,IVd_2一次灌服600 mg/kg可在45天内保护小鼠不被红内期伯氏原虫感染,它对恒河猴输血感染食蟹猴疟原虫的保护期为20～25天。     

抗疟药的研究——Ⅸ.5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基丁基)氨基]喹啉类化合物的合成

至今,伯喹仍是唯一能应用的间日疟根治药,但由于毒性较大,化疗指数较低,在使用上受到一定的限制。近年来国内外对伯喹的化学结构进行了多方面的改造,出现了一些有希望的化合物。Chen等郑贤育等和许德余等分别报道在伯喹的5位引入取代苯氧基能提高抗疟作用,降低毒性;Yan等将4-甲基伯喹(Ia)的侧链1-甲基-4-氨基丁氨基改变成     

抗疟药的研究 Ⅺ.4-甲基-5取代苯氧基伯喹的合成及其抗疟作用

本文报道了6个4-甲基-5取代苯氧基-6-甲氧基-8-(1-甲基-4-氨基丁氨基)喹啉(Ⅲ)的合成。除Ⅲ₃外,所有化合物对鼠疟P.berghei的抑制性治疗作用和对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均优干伯喹,其中以Ⅲ₁最强。Ⅲ₁口服治疗作用的SD₅₀和SD₉₀分别为0.65 mg/kg和1.60 mg/kg,口服预防作用的最小有效剂量(MED)和最小完全有效剂量(MFAD)分别为2.5mg/kg和5.0 mg/kg。对这类化合物的根治作用和毒性试验正在进行中。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。