1-甲基-3-苯基哌嗪的制备

1-甲基-3．苯基哌嗪（1）是合成抗抑郁药米氮平（mirtazapine）的中间体，可先用2-苯基环氧乙烷和N-甲基乙醇胺反应得到2-[（2-羟乙基）甲胺基]-1-苯基乙醇（2），2经氯化亚砜氯化得到（2-氯乙基）-（2-氯-2-苯乙基）甲胺盐酸盐（3）。3可在相转移催化剂溴化四丁铵作用下与氨水直接闭环得1，收率53．8％也可先与对甲苯磺酰胺在NaH作用下缩合闭环后再脱除磺酰基得到1，收率58．0％（均以3计）。本研究先将3与氨水反应得到（2-氯乙基）-（2-氨基-2-苯乙基）甲胺（4），直接高温闭环得1，操作简便，方法未见文献报道，收率80．5％。     

氢溴酸达非那新的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经脱羧、N-保护、Mitsunobu反应、缩合、脱保护基、水解、与L-（＋）-酒石酸成盐及碱化等8步反应制得3-（曲-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）四氢吡咯，然后与5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃缩合、成盐制得氢溴酸达非那新，总收率约为2％。     

氘代肌酸的新合成方法

目的 氘代肌酸可作为临床样品检测和分析的内标基准物质，研究以高收率获得氘代肌酸的合成方法。方法 以N-苄基甘氨酸乙酯和氘代碘甲烷为原料，经过亲核取代、催化氢化、脱苄基保护、Boc-胍基取代、水解反应和脱Boc保护五步反应得到产物。结果 以33.0%收率得到氘代肌酸。结论 所得产物经HPLC检测，纯度为99.9%,总收率为33.0%,结构经MS、¹H-NMR和¹³C-NMR确认。     

盐酸塞利洛尔的合成

在离了液体[bmim]BF4中，N＇-（3-乙酰基-4-羟基苯基）-N，N-二乙基脲（2）先与环氧氯丙烷反应制得N’-[3-乙酰基-4-（2，3-环氧丙氧基）苯基]-N,N二乙基脲（3），不经分离，与叔丁胺反应后成盐得到盐酸塞利洛尔，总收率约为63％。     

法罗培南的合成

以光学活性试剂（3R,4R）-3-（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮为原料,经酰基取代、缩合、金属有机化、置换、三苯磷诱导环化、脱羟基和烯丙基保护等7步反应合成了具有4个手性中心的目标化合物法罗培南,总收率29.8%。     

卡巴拉汀的合成工艺研究

目的 合成抗老年痴呆药卡巴拉汀。方法 以间甲氧基苯乙酮为起始原料,经还原、氯代、胺化、脱甲基化、手性拆分5步反应制得关键中间体 (S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚（7）;乙胺为原料,经3步反应得到中间体 N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯（11）;化合物7和11经缩合得到目标化合物卡巴拉汀。结果与结论 目标化合物的总收率为12.9%(以间甲氧基苯乙酮计),其结构经MS、1H NMR谱确证。改进后的合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适于工业化生产。     

曲伏前列素的合成

以苯甲酰Corey内酯(1)为起始物料,经过2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)/次氯酸钠选择性氧化、Wittig-Hornor反应、手性还原、脱苯甲酰基、三乙基氯硅烷保护羟基、内酯还原、Wittig反应、成酯、羟基保护与脱保护共10步反应,得到最终产物曲伏前列素(13),总收率15.3%。终产物经¹H NMR、¹³C NMR和MS进行结构确证。该合成路线中使用乙醇/正己烷打浆法、甲基叔丁基醚重结晶和硅胶柱色谱等方法对各个中间体的分离纯化操作进行简化,原料易得、条件温和且可控,为国内曲伏前列素类仿制药的工业生产提供了参考。     

抗肿瘤药pomalidomide的合成工艺改进

目的合成具有抗肿瘤活性和免疫调节作用的3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺（pomalidomide,1）。方法N-Boc-L-谷氨酰胺（2）经羰基二咪唑缩合、脱保护得到3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（4）;3．硝基邻苯二甲酸（5）环合得到3．硝基邻苯二甲酸酐（6）;4与6在乙酸中缩合,再经甲酸铵／钯炭还原得到目标产物。结果与结论经过5步反应合成目标化合物,总收率为46．5％（以5计）,目标化合物结构经^1H-NMR和MS谱确证。     

广谱抗菌药诺氟沙星的合成

诺氟沙星以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经缩合、环合、乙基化、水解、与哌嗪缩合等各步反应制得,其中某些中间体不经分离,可直接进行下一步反应,简化了工艺,总收率为58%,比文献报道有所提高。     

1,11-脱氯-6-甲基-4'-去甲基蝴蝶霉素的合成

2，3-二（1H-吲哚-3-基）-N-甲基马来酰亚胺在三氟乙酸作用下形成吲哚啉中间体，与不经保护的葡萄糖发生糖基化反应，氧化后得到1，11-脱氯-6-甲基-4＇-去甲基蝴蝶霉素，总收率约为69％。     

米罗那非的合成工艺改进

目的改进米罗那非的合成工艺。方法以2-羟基苯甲酸甲酯为原料,经醚化、氯磺化、N-酰化得到中间体2-丙氧基-5-[[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]磺酰基]苯甲酸甲酯,水解后与4-丙基-1-苄基-3-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺发生酰化反应,再经O-乙酰化、N-脱苄基、N-乙基化、酯水解"一锅法"得到1-乙基-4-丙基-3-[5-[[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]磺酰]-2-丙氧基苯甲酰胺基]-1H-吡咯-2-甲酰胺,最后经环合生成米罗那非。关键中间体4-丙基-1-苄基-3-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成以甘氨酸为原料,经甲酯化、还原胺化、烯胺化、氨解、环合反应得到。结果与结论经5步反应合成目标化合物,收率为25.9%(以2-羟基苯甲酸甲酯计)。关键中间体经6步反应合成,收率为36.5%,目标化合物和中间体的结构经1H-NMR和MS谱确证。     

抗真菌药阿巴康唑的合成工艺改进

目的合成抗真菌药阿巴康唑并优化其合成工艺。方法以R-乳酸甲酯为起始原料,经酰胺化、羟基保护、格氏反应、亲核取代、Johnson-Corey-Chaykovsky反应、脱保护成盐、脱水环合等7步反应得到关键中间体(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2,3-环氧丁烷(12);以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经与甲酰胺环合,得到关键中间体7-氯喹唑啉-4(3H)-酮(14);中间体12和14经亲核反应得到目标化合物阿巴康唑。结果与结论目标化合物的结构经~1H-NMR、HRMS谱确证,总收率为15.7%(以R-乳酸甲酯计),纯度为99.7%。该合成路线操作简便、原料廉价易得、收率较高,为工业化生产奠定了基础。     

微波法合成维拉帕米中间体-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-甲基苯丁腈

目的采用微波法合成2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-甲基苯丁腈。方法以3，4-二甲氧基苯乙腈和2-溴丙烷为原料，加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，利用微波反应器进行烃化反应得到目标物。结果在电流30mA下辐射6min时，反应收率最高，可达64.5%。产物结构经液相色谱和核磁共振氢谱确认。结论此合成方法操作简便，反应时间短，明显提高反应效率。     

1-（2-甲酰氧乙基）-5-甲酰胺基吡唑的合成

目的：研究1-（2-甲酰氧乙基）-5-甲酰胺基吡唑的合成方法。方法：以氯乙醇和水合肼为原料，经5步反应合成出硫酸头孢噻利关键中间体1-（2-甲酰氧乙基）-5-甲酰胺基吡唑。结果：总收率为33．7％。结论：本法操作简便，适合工业化生产。     

法罗培南钠的合成

（3R，4R）-4-乙酰氧基-3-[（1R）-（叔丁基二甲基硅氧基）乙基]氮杂环丁-2-酮与（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸经缩合、酰化、Wittig反应、脱保护、水解等反应制得青霉烯类抗生素法罗培南钠，总收率约37％。     

利培酮的合成

目的研究利培酮的合成工艺。方法以4-哌啶甲酸为原料，经氨基保护及氯代得到1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯（3）-3与1．3-二氟苯经傅-克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异唔唑盐酸盐（7）。7和3-（2-氯乙基）-6，7，8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在碱催化下缩合得到利培酮（1）。结果与结论合成的利培酮经^1H-NMR、^13C-NMR、MS确证结构．总收率21．5%。该合成工艺原料价廉易得、操作简便，适合工业化生产。     

1，3，5-三-甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖的合成

目的 合成1，3，5-三-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖。方法以D-核糖为起始原料，经甲基化、苯甲酰化、溴代脱溴、乙酰化、重排、活化、氟代7步反应，合成目标化合物。结果产物的总收率14．1％，结构经熔点和核磁共振确认。结论所选合成路线减少了反应步骤，改善了反应条件，提高了反应收率。     

美托洛尔有关物质E和J的合成

目的为更好地对美托洛尔的产品质量进行控制,合成美托洛尔有关物质E和J。方法以2-羟基苯乙酸为起始原料,经过羧基还原、酚羟基保护、甲基化、酚羟基脱保护,再依次与环氧氯丙烷、异丙胺反应得到1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(E),总收率为49%。以4-(2-甲氧乙基)苯酚为起始原料,与环氧氯丙烷、丙烯醇反应后得到1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇,再经环氧化、异丙胺化反应制得1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(J),总收率为53%。结果与结论美托洛尔合成中的两个相关物质E、J的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。两种合成路线原料易得、操作简便、条件温和、收率高,可为美托洛尔的质量评价和相关杂质的控制提供帮助。     

扎来普隆的合成工艺研究

以3’－氨基苯乙酮为原料，二氯甲烷为溶剂，在K2CO3参与下一锅法进行酰化、缩合反应，制得N－[3-(3－二早基氨基－1－氧代－2－丙烯基）苯基]乙酰胺（收率92．3％），再经溴乙烷乙基化、环合反应合成扎来普隆，总收率68％。     

N-羟乙基-2-(3''''-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺的合成

目的：合成磷酸二酯酶3B（PDE3B）选择性抑制剂N-羟乙基-2-（3＇-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基）乙酰胺.方法：以对溴苄溴为初始原料经Williamson成醚反应、氧化、酰化和Suzuki偶联4步反应合成了目标化合物.结果：目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱等确证,4步反应的总收率为24.8%.结论：该合成路线原料易得,操作简便,可用于放大制备.