阿尔茨海默病转基因果蝇模型β淀粉样蛋白对胆碱能突触的毒性影响

目的研究β淀粉样蛋白（Aβ）多肽对阿尔茨海默病（AD）转基因果蝇大脑中胆碱神能经元突触的影响。方法分别建立转Aβ40,Aβ42基因果蝇AD两个模型组,以野生果蝇（canton-s）作为对照组。采用生物素染色和激光共聚焦成像记录投射神经元的形态;通过全细胞膜片钳方法记录各组投射神经元胆碱能的自发突触后电流和微兴奋性突触后电流;检测各组果蝇的嗅觉短期记忆能力。结果与对照组相比较,Aβ42组的自发突触后电流的频率和振幅均有明显降低,差异有统计学意义（P〈0.05）;Aβ42组微兴奋性突触后电流的频率明显下降,差异有统计学意义（P〈0.05）。在巴甫洛夫的嗅觉相关的短期学习记忆测试中,与对照组相比较,Aβ40,Aβ42两组果蝇学习记忆指数均明显降低,差异有统计学意义（P均〈0.05）。结论 Aβ肽对胆碱能突触传递的影响提示,其可能是由Aβ肽引起胆碱能神经元变性和记忆不断下降的可能机制之一。     

β淀粉样蛋白对阿尔茨海默病转基因果蝇认知功能的影响

目的 探讨Aβ40、Aβ42、Aβ42Arc对阿尔茨海默病(AD)转基因果蝇认知功能的影响.方法 分别建立Aβ40、Aβ42、Aβ42Arc转基因AD果蝇模型.根据实验要求将果蝇分为4组,分别是野生果蝇对照组、Aβ40组、Aβ42组、Aβ42 Arc组.在整体动物水平上进行果蝇行为学研究,分别检测各组果蝇的嗅觉短期记忆能力、攀爬能力和平均寿命.结果 在巴甫洛夫嗅觉相关短期记忆测试、攀爬能力试验、平均寿命测试中,与对照组相比,3组转基因果蝇的嗅觉记忆能力、攀爬能力、平均寿命均明显降低.结论 Aβ的毒性作用会导致AD转基因果蝇认知功能下降.     

以转基因果蝇为模型研究AD的前景

AD是以进行性认知、行为和日常生活能力损害为主要临床表现的大脑变性疾病,病因与遗传、环境和病理等多因素相关。国外报道65岁以上的老年人群患病率为5%～10%,我国主要城市65岁以上的老年人群患病率约为6.6%。AD发病机制目前尚不清楚,其中Aβ毒性级联假说是目前研究的重点。在早发性家族性AD(Juvenile onest FamilialAD,FAD)和多数散发性AD(SporadicAD,SAD)患者中检测到Aβ(βamy loidpeptide)、前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)、早老素1(presenilin1,PS1)、早老素2(PS1)基因的突变和Aβ140、Aβ242[1]生成增多,后者构…     

阿尔茨海默病相关PDAPSW转基因小鼠模型的表型研究

目的探讨淀粉样前体蛋白(APP)基因瑞典型突变(APPsw)在Alzheimer病(AD)发病中的作用.方法对PDAPSW转基因小鼠的毛发、体重及生殖能力进行观察;采用免疫组化方法对转基因小鼠大脑组织进行病理改变分析;采用国际通用的Y迷宫分析转基因小鼠的行为学异常.结果3个月龄时首建鼠平均体重为(31.0±3.7)g,非转基因小鼠为(34.0±2.9)g,F1代转基因小鼠平均体重为(32.0±3.3)g,阴性同胞鼠为(31.0±4.2)g,两组体重差异无显著意义;两组转基因小鼠毛发及生殖能力差异均无显著意义,但发现其中3只阳性小鼠毛发异常,1只雄性小鼠不育;转基因小鼠脑组织免疫组化分析发现明显淀粉样蛋白沉积;Y迷宫内转基因小鼠进入迷宫各臂均数为(53±7)次,非转基因鼠为(37±4)次;轮回转向频率分别为48.2%和76.4%,两组间差异有显著意义.结论PDAPSw转基因小鼠脑组织内有淀粉样蛋白沉积并且存在行为学异常,能够复制人类AD的主要变化,可以作为深入研究AD发病机制的动物模型.     

基于类淋巴系统机制治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种起病隐匿,呈进行性发展的神经系统退行性疾病。近些年,越来越多的研究发现类淋巴系统与AD中的异常蛋白清除障碍密切相关。本文总体阐述了类淋巴系统的发现及其与AD的关系,重点对其对脑内β-淀粉样蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)、tau蛋白的清除功能及影响因素,以及基于类淋巴系统机制治疗AD的最新研究成果进行综述。     

糖尿病与阿尔茨海默病的研究进展

目前受阿尔茨海默病（AD）困扰的患者数量呈指数型增长，但AD 的发病机制仍不明晰，现 有治疗方法只是姑息治疗。有研究发现2 型糖尿病患者患AD 概率很高，且约四分之三的AD 患者患 2型糖尿病，提示糖尿病可能与AD存在一定关系。目前研究发现有许多因素将糖尿病和AD联系在一起， 如Aβ、tau 蛋白、突触损伤、氧化应激、晚期糖基化终末产物（AGEs）的产生、免疫功能异常等。现着重 介绍糖尿病通过上述联系引发AD 的相关分子机制。     

有氧训练对阿尔茨海默病模型大鼠海马神经细胞凋亡及再生的影响

目的:观察有氧训练对Aβ_25-35诱导的阿尔茨海默病（AD）大鼠海马神经细胞凋亡及再生的影响。方法:SD大鼠48只,随机分为3组（均n=16）:①假手术组（于大鼠侧脑室注射等量生理盐水+4周有氧训练）;②AD+有氧训练组(于大鼠侧脑室注射Aβ_25-35制作AD大鼠模型+4周有氧训练);③AD组(仅于大鼠侧脑室注射Aβ_25-35制作AD模型)。AD造模后第3天开始进行连续4周的无负重游泳训练,训练结束后各组大鼠分别行Morris水迷宫行为学检测认知行为能力、Hoechst染色观察海马神经细胞凋亡、BrdU/NeuN荧光双染观察齿状回（DG）区新生神经细胞分化及成熟。结果:①Morris水迷宫实验显示,与对照组相比,AD组逃避潜伏期显著延长（P<0.05）;AD+有氧训练组逃避潜伏期较AD组显著缩短（P<0.05）。②与对照组比,AD组齿状回区Hoechst阳性细胞显著增多（P<0.05）;AD+有氧训练组Hoechst阳性细胞较AD组显著减少（P<0.05）。③与对照组比,AD组齿状回Brdu、Brdu/NeuN双染阳性细胞明显减少（P<0.05）;AD+有氧训练组较AD组相比齿状回Brdu、Brdu/NeuN双染阳性细胞明显增多（P<0.05）。结论:有氧训练后,AD大鼠海马亚颗粒细胞区神经细胞的凋亡减少,齿状回神经再生增加,上述改变可能为有氧训练改善AD大鼠认知行为能力的机制之一。     

小檗碱对阿尔茨海默病转基因鼠空间记忆力的影响

目的 探讨小檗碱对AD转基因鼠空间记忆力的影响.方法 24只6月龄AD转基因鼠按随机数字表法分为模型组、小檗碱小剂量组、小檗碱中剂量组和小檗碱大剂量组,后三组小鼠分别每天灌胃给予小檗碱10 mg/(kg·d)、50 mg/(kg·d)和200 mg/(kg·d)至10月龄.通过Morris水迷宫试验和ELISA法检测不同剂量小檗碱对AD转基因鼠空间记忆力和脑组织β淀粉样蛋白40、42(Aβ40、Aβ42)水平的影响.结果 与模型组相比,各小檗碱组小鼠逃避潜伏期在测试第6天时均明显缩短,穿越平台的次数均明显增加,脑组织Aβ40、Aβ42水平均明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.05) 结论 小檗碱可能抑制小鼠脑组织Aβ40、Aβ42的产生从而改善AD转基因鼠的空间记忆力.     

脂质筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)的特征病理改变之一,Aβ的产生和聚集是AD发生和进展的重要因素之一.脂质筏为膜脂双层内含有特殊脂质和蛋白质的微区,具有低流动性,呈现有序液相,富含胆固醇,鞘脂和神经节苷酯GM1.细胞膜的脂质筏参与Aβ的产生及Aβ聚集形成低聚体,脂质筏及其组成成份的异常影响Aβ的产生及Ap聚集形成低聚体.以脂质筏为靶点可能为AD患者的治疗提供一种新的途径,选择性干预APP在脂质筏内的加工过程以调节Aβ的生成可能为一种有效的治疗方法.     

Aβ对线粒体功能的影响在阿尔茨海默病发生发展中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种多发生在老年、以认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.病理学特征包括神经元丧失、老年斑(senile plaques,sP)形成、神经纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)、胆碱能纤维末端突触素减少、星形胶质细胞增生等,其中SP和NFT为其特征性病理改变.     

小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆的疗效及安全性

目的观察多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆患者认知功能和行为能力的改善作用及安全性。方法将30例老年性痴呆患者随机分为多奈哌齐对照组和多奈哌齐联合美金刚试验组。疗程16周,每4周随访1次,评估简易精神状态量表(MMSE);治疗16周后进行有效性评估:采用阿尔茨海默病评定量表的认知分量表(ADAS-Cog)评定患者认知功能;采用临床医生访谈时对病情变化的印象补充量表(CIBIC-Plus)评价患者总体功能变化情况;采用神经精神科问卷(NPI)了解患者精神行为症状的变化;采用日常生活能力量表(ADL)了解患者日常功能情况。结果 29例患者完成最后随访,对照组MMSE,ADAS-Cog,CIBIC-Plus,NPI,ADL评分治疗前后比较有统计学意义(P<0.05);试验组MMSE,ADAS-Cog,CIBIC-Plus,NPI,ADL评分治疗前后比较有统计学意义(P<0.05);治疗前两组各量表评分比较无统计学意义;治疗16周后,两组比较,试验组较对照组患者NPI评分明显下降(P<0.05),表现在脱抑制和激越等情绪方面;CIBIC-Plus总体功能变化实验组较对照组好转明显(P<0.05),余各项评分两组间无显著性差异(P>0.05)。结论多奈哌齐及多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆均有效,后者更优于前者,尤其对情绪方面的阳性症状控制较好,且具有良好的安全性和耐受性。     

脑啡肽酶与阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统变性疾病,β淀粉样蛋白(Aβ)沉积对AD的发生发展有着重要作用。脑啡肽酶是Aβ最主要的降解酶,而且慢性缺氧、维生素D化合物、雌激素等许多因素可以调节脑啡肽酶的表达及活性,影响其对Aβ的降解,从而影响AD的发生发展。近年来,基因治疗已成为一种延缓AD的治疗方法。     

胰岛素在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的类型。对AD发病有多种学说,但是都无法完全阐明其发病机制。近几年的研究发现,胰岛素在中枢神经系统中具有重要的作用,在AD发病中的作用也日益受到关注。越来越多的研究证明胰岛素及其相关分子的代谢障碍会导致β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白高度磷酸化、能量代谢障碍神经递质及传导异常等,进而诱导细胞内级联反应引起神经组织变性,导致认知功能的障碍。     

蛋白质氧化与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是与老年相关的进展性神经变性疾病,主要分子病理学特征为脑内淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白所形成的神经纤维缠结.氧化应激是包括AD在内的神经变性病的一个重要发病机制.本文介绍了氧化应激后蛋白质发生改变的类型、AD进展期间脑内蛋白质的氧化、Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化的原因以及今后对AD进行预防与治疗的一些策略.     

载脂蛋白E基因多态性与早发性阿尔茨海默病的相关性

目的：探讨载脂蛋白E（ApoE）基因多态性与早发性阿尔茨海默病（EOAD）的相关性。方法：用扩增抗拒突变系统法检测103例EOAD患者、159例迟发性阿尔茨海默病（LOAD）患者和118例认知功能正常对照（Nc）者的ApoE基因多态性,分析其与EOAD患病的相关性。结果：EOAD组ApoE等位基因和基因型分布频率与正常对照组差异有显著统计学意义,与LOAD组差异无统计学意义;Logisfc回归证实携带ApoEg4与EOAD有显著相关性;ε4等位基因拷贝数的增加,可显著提高EOAD的患病率,但不影响EOAD的发病年龄。结论：ApoEg4是EOAD的独立危险因素,可显著增加EOAD的患病率。     

阿尔茨海默病与帕金森病智力与记忆功能的对照分析

目的比较阿尔茨海默病（AD）与帕金森病（PD）的智力与记忆功能。方法采用韦氏成人智力量表及韦氏记忆量表对23例AD和27例PD病人进行测查,所有数据均采用χ2及t检验进行分析处理。结果智力方面,AD病人的知识、领悟、算术、相似性、数字广度、词汇、图形排列等7项分测验及言语智商、总智商均明显低于PD病人,突出表现在知识、领悟及相似性方面;其他各项分测验差别均无显著性意义（P均〉0.05）。记忆方面,AD病人的定向、累加、再认、视觉再生、联想学习、背数等6项分测验及记忆商均明显低于PD病人,突出表现在定向、累加、视觉再生及背数方面;其他各项分测验差别均无显著性意义（P均〉0.05）。结论AD及PD病人均呈现明显的智力及记忆功能障碍,但AD病人受损更为严重。     

血红素加氧酶在阿尔茨海默病中的表达及意义

目的：研究血红素加氧酶（HO-1）在阿尔茨海默病（AD）额叶和海马中的表达,探讨其神经保护作用及机制.方法：选取诊断明确的AD尸检脑标本14例（AD组）;另选取中枢神经系统以外疾病、无显著脑病理改变的死亡病例32例为对照组.采用免疫组织化学染色法,以阳性表达程度和积分吸光度（IA）值观察HO-1在AD及对照组额叶和海马中的表达;采用免疫荧光双重染色方法,观察AD脑中HO-1与GFAP、Tau的共同表达.结果：AD组额叶与海马HO-1阳性率较对照组增高,且差异有统计学意义（ P〈0.05）;对照组不同年龄段HO-1阳性率随年龄增高,青年组与高龄组比阳性率差异有统计学意义（P〈0.05）;AD组IA值较对照组增高（ P〈0.05）,AD组海马IA值较额叶增高且差异有统计学意义（ P〈0.05）;部分神经元胞质内HO-1与Tau共同表达,星形胶质细胞内HO-1与GFAT共同表达.结论：HO-1可能通过启动内源性神经保护机制在AD中起脑保护作用.     

慢性间断性缺氧对帕金森病模型小鼠行为学及黑质病理改变的影响

目的：探讨慢性间断性缺氧（CIH）对百草枯诱导的帕金森病（PD）模型小鼠行为学及黑质病理改变的影响。方法：雄性6周龄C57BL／6小鼠44只,随机分为对照组、百草枯组、CIH组和百草枯＋CIH组,通过爬杆实验和自主活动记数检测小鼠行为学变化;苏木精-伊红染色及焦油紫染色和电镜观测黑质多巴胺能神经元形态学及细胞数的变化。结果：①百草枯＋CIH组较其余3组爬杆实验评分、自主活动计数明显减少;②百草枯组、CIH组和百草枯＋CIH组黑质多巴胺能神经元与对照组比较,均出现不同程度的形态学改变,以百草枯＋CIH组最为严重;焦油紫染色：对照组、CIH组、百草枯组和百草枯＋CIH组黑质细胞计数分别为70．09±6．46、38．36±4．34、53．09±4．55和23．18±4．85,3组黑质多巴胺能神经元与对照组比较均出现不同程度的减少,且以百草枯＋CIH组减少最为明显（P〈0．01）。结论：CIH加重了百草枯所致PD模型小鼠行为学及黑质多巴胺能神经元的病理损害。     

奥氮平治疗阿尔茨海默病患者非认知障碍性症候的临床观察

目的阿尔茨海默病患者存在着非认知障碍性症候,包括情感症候、躯体行为症候、精神症状、轻躁狂,这方面的用药临床报道甚少。方法60例患者均来自我院神经内科门诊,均符合NINCDS-ADRDA中很可能AD的诊断标准。除继续治疗原发病外,给予奥氮平起始剂量1.6～2.5mg/d,最大剂量10mg/d。血脂标本为清晨空腹采静脉血。采用简明精神病量表BPRS,阳性和阴性症状量表（PANSS）分别在治疗前及治疗后4、8、12周共评定3次。结果口服奥氮平治疗后,患者临床症状明显好转,但出现了低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯水平增加。结论奥氮平对痴呆患者的抑郁、焦虑、幻觉、妄想、激越、攻击的疗效与经典药物相似,但没有显著认知功能减退或难以忍受的抗胆碱能症状。奥氮平会导致体重增加,血糖、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯水平增加,临床应用谨慎,尽量短期用药。