瘦素基因治疗肥胖症研究进展

肥胖症是一种与高血压、高血脂、冠心病、糖尿病密切相关的疾病,是一个世界性的健康问题,防治肥胖已迫在眉睫,有关肥胖的研究也日益受到重视。目前关于肥胖发生的分子机制尚未完全阐明,但已发现一些肥胖相关基因,其中最主要的是瘦素基因(ob基因)和瘦素受体(ob-R)基因。1994年,Friedman实验室首次定位克隆小鼠ob基因,并由其DNA顺序合成了ob基因产物瘦素(leptin,LP)。随着LP的发现及对其功能的逐步认识,LP cDNA克隆的成功,使肥胖的基因治疗在ob/ob小鼠身上获得了成功,为进一步研究人类肥胖的发生机制、预防和治疗开辟了一条崭新的途径。…     

瘦素基因治疗肥胖症研究进展

肥胖症是一种与高血压、高血脂、冠心病、糖尿病密切相关的疾病，是一个世界性的健康问题，防治肥胖已迫在眉睫。有关肥胖的研究也日益受到重视。目前关于肥胖发生的分子机制尚未完全阐明，但已发现一些肥胖相关基因，其中最主要的是瘦素基因（ob基因）和瘦素受体（ob-R）基因。1994年，Friedman实验室首次定位克隆小鼠ob基因，并由其DNA顺序合成了ob基因产物瘦素（leptin，LP）。随着LP的发现及对其功能的逐步认识，LP cDNA克隆的成功，使肥胖的基因治疗在ob／ob小鼠身上获得了成功，为进一步研究人类肥胖的发生机制、预防和治疗开辟了一条崭新的途径。     

多聚双磷酸腺苷核糖聚合酶-1基因与儿童肥胖和非酒精性脂肪肝的关联

研究多聚双磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP1)基因rs1136410多态性与儿童青少年肥胖和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的关系,为阐明儿童青少年肥胖和NAFLD的发病机制与制定早期预防策略提供依据.方法 选取北京市2 030名7~18岁中小学生进行身体测量,并对部分学生进行肝脏B超检查.利用基质支持的激光释放/电离飞行时间质谱分析(MALDI-TDF MS)对PARP1基因rs1136410多态性进行检测.采用多元Logistic回归分析rs1136410多态性与儿童青少年肥胖或NAFLD的关系.结果 2 030名中小学生中,检出肥胖者705名.在所有样本中,PARP1基因rs1136410的G和A的等位基因频率分别为43.86%和56.14%.校正性别、年龄和研究人群后发现,PARP1基因rs1136410多态性每增加1个A等位基因,发生肥胖的风险增加为1.17倍(95%CI=1.02~ 1.33,P=0.03),发生非酒精性脂肪肝的风险增加为1.43倍(95%CI=1.11~ 1.85,P=0.01);进一步校正BMI后,rs1136410多态性与NAFLD无相关性(P=0.70).结论 PARP1基因rs1136410多态性与儿童青少年肥胖和NAFLD有相关性,该基因多态性对NAFLD的作用可能是通过影响BMI实现.     

超重肥胖儿童非酒精性脂肪肝病与代谢综合征相关性研究

【目的】了解超重肥胖儿童非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)中代谢综合征(metabolic syndrome,MS)的发病情况,探讨NAFLD与MS的相互关系。【方法】对212例超重肥胖儿童进行体格测量、血液生化检测和肝脏超声检查,分析NAFLD与MS的关系。【结果】共检出NAFLD患儿109例,MS 64例。腹型肥胖、高血糖、血脂紊乱、高血压、NAFLD和MS的检出率分别为85.8%、12.7%、57.1%、35.4%、51.4%和30.2%。与无NAFLD的103例相比,两组在体质指数、甘油三酯、稳态模型胰岛素抵抗指数(Homa-IR)和敏感指数(Homa-IAI)以及MS组分数等方面差异有高度统计学意义(P0.001)。腹型肥胖、高血糖、血脂紊乱、高血压发生NAFLD的比值比(OR)分别是非NAFLD组的2.168、2.348、2.145、2.418倍,而MS患者患NAFLD的风险最高(OR=3.109)。109例NAFLD患者中,108例存在1项或多项代谢紊乱,所有代谢紊乱都具有者15例(13.8%)。【结论】超重肥胖儿童NAFLD伴发MS较普遍,NAFLD与MS及其组分密切相关,是儿童MS在肝脏的表现。     

老年人BMI变化对非酒精性脂肪性肝病发病的影响研究

目的探讨老年人体质指数(BMI)变化对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病的影响。方法选取2016—2019年在上海市浦东新区曹路社区卫生服务中心参加老年体检的本地居民,比较4年间BMI变化下的NAFLD发病率,采用logistic回归模型分析BMI变化与老年人NAFLD的相关性。结果通过分析3 297名老年人4年间BMI变化发现,随着基线BMI增加,随访过程中NAFLD的发生概率越大,组间差异有统计学意义。与随访过程中BMI保持正常相比,发展为NAFLD的危险性由高到低依次为超重转为肥胖组、保持肥胖组、肥胖转为超重组、正常转为肥胖组、正常转为超重组和保持超重组。而偏瘦转为正常组和保持偏瘦组NAFLD的发生危险性低。结论老年人BMI变化与NAFLD的发病相关,控制体重可以降低老年人NAFLD发病率。     

超重/肥胖成人局部脂肪量与非酒精性脂肪肝发生风险的关系

目的 探讨超重/肥胖人群特定部位脂肪量与非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)发生的关系。方法 于2014年4—5月通过方便抽样选取北京地区19～56岁超重/肥胖人群736名(190名男性和546名女性),年龄为36(31～46)岁,体质指数(body mass index, BMI)为28.0(26.2～30.7)。采用双能X射线吸收法测量全身和局部脂肪量,Logistic回归模型用于分析局部脂肪量与NAFLD发生风险的相关性。结果 超重/肥胖人群NAFLD患病率为70.0%(515/736)。经多因素Logistic回归分析,调整年龄、性别、BMI、是否患有高血压以及全身脂肪量后,腰围、大腿和腰部脂肪量与NAFLD发生风险显著相关(P<0.05),未发现上肢、躯干、臀部脂肪量与NAFLD发生风险的关联;大腿脂肪量与年龄(P_交互<0.001)、BMI分组(P_交互=0.001)之间存在交互作用影响NAFLD发生风险,亚组分析发现大腿脂肪量与NAFLD发生风险在≤36岁组(O...     

内肥素与儿童青少年肥胖、非酒精性脂肪肝的关联研究

目的 探讨血清内肥素与儿童青少年肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)的关联.方法 采用双抗体夹心ELISA法,测定69名体重正常无NAFLD和106名肥胖儿童青少年(肥胖无NAFLD 49名及合并NAFLD 57名,其中轻度42名、中重度15名)的血清内肥素水平.结果 体重正常组与肥胖组血清内肥素水平分别为( 1.75±0.37)、(1.71±0.37)ng/ml,差异无统计学意义(P=0.455)；肥胖儿童青少年血清内肥素水平随着脂肪肝程度的加重而上升[肥胖无NAFLD组为(1.59±0.36)ng/ml、肥胖合并轻度NAFLD组为(1.74±0.36) ng/ml、肥胖合并中重度NAFLD组为( 1.97±0.36)ng/ml,三者之间差异有统计学意义(P＜0.05)],与年龄(^β=-0.326,P=0.000)、丙氨酸转氨酶活性(^β=0.286,P=0.004)相关,不同程度NAFLD者内肥素水平差异有统计学意义(^β=0.246,P=0.014).结论 肥胖儿童青少年中血清内肥素水平与NAFLD相关.     

儿童非酒精性脂肪性肝病的研究

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)指包括单纯性脂肪肝,以及由其演变成的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),甚至肝硬化等一系列病变的综合征。肥胖和静态生活方式可诱发基因重组导致NAFLD的发生;肝脏与肠道和脂肪组织间的相互关联、基因和环境间持续的相互作用,故在儿童NAFLD的发病机制中上述因素占有重要作用。目前人们对儿童NAFLD的自然史认识不多,正逐步深入研究其发病机理。发病机制和组织学改变不仅可为早期诊断和非侵入性诊断手段的应用提供依据,还可为儿童NAFLD的诊治提供新思路。     

学龄期儿童肥胖相关性脂肪肝及血脂代谢异常对照研究

目的 探讨兰州市学龄期儿童肥胖非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、血脂代谢异常及其相关因素。方法 2011年6-10月选取3所小学1至6年级7~14岁小学生作为研究对象。选取年龄、性别匹配体质指数(body mass index, BMI)正常儿童作为对照。行腹部B超、采空腹静脉血5 mL进行实验室检查, 包括天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT)、总胆固醇(total cholesterol, CHOL)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)。结果 筛查出肥胖儿童80例, 与51例正常对照儿童比较, 肥胖组儿童的AST、ALT、GGT、CHOL、TG、LDL-C增高, HDL-C减低, 差异有统计学意义(P<0.05)。AST、ALT、GGT、TG、LDL-C与NAFLD发病呈正相关且为危险因素;HDL-C呈负相关为保护因素。肥胖儿童NAFLD检出率为27.5%(22/80);对照组未检出NAFLD, 肥胖儿童的NAFLD发生率明显高于正常儿童(P<0.05)。肥胖伴有NAFLD组较肥胖不伴NAFLD组AST、ALT、GGT、TG升高, HDL-C降低;差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 肥胖导致学龄期儿童的肝功能损害、血脂代谢异常甚至可造成非酒精性脂肪肝的发生;非酒精性脂肪肝更进一步加重了肝功能损害及血脂代谢紊乱。     

血清25-羟维生素D_3和IL-17水平变化在肥胖儿童非酒精性脂肪肝病进展中的作用

目的探讨血清25-羟维生素D_3[25-(OH)D_3]和白介素17(IL-17)水平变化在肥胖儿童非酒精性脂肪肝病(NAFLD)进展中的作用。方法选择本院门诊和住院肥胖患儿168例,按照NAFLD诊疗指南分为单纯性肥胖组(SOC,60例)、单纯性非酒精性脂肪肝组(NAFL,62例)和非酒精性脂肪肝炎组(NASH,46例),另选取健康体检儿童为对照组(50例)。分别采用电化学发光法和ELISA法测定血清25-(OH)D_3及IL-17水平,酶法测定血清ALT和AST活性,并行相关分析。结果与对照组比较,肥胖儿童NAFLD患者血清25-(OH)D_3水平显著降低,而血清IL-17水平明显升高(P0.01);随着病情的进展血清25-(OH)D_3水平逐渐降低,而血清IL-17水平逐渐升高,组间比较差异均有统计学意义(P0.01),25-(OH)D_3与IL-17、ALT及AST水平呈负相关,而IL-17与ALT、AST水平呈正相关。结论肥胖儿童血清25-(OH)D_3水平降低和IL-17表达升高,可能参与NAFLD的发生与发展,且与脂肪肝严重程度密切相关,其可作为评估肝损伤严重程度的生物学标志物。     

内肥素与儿童青少年肥胖、非酒精性脂肪肝的关联研究

目的 探讨血清内肥素与儿童青少年肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)的关联.方法 采用双抗体夹心ELISA法,测定69名体重正常无NAFLD和106名肥胖儿童青少年(肥胖无NAFLD 49名及合并NAFLD 57名,其中轻度42名、中重度15名)的血清内肥素水平.结果 体重正常组与肥胖组血清内肥素水平分别为( 1.75±0.37)、(1.71±0.37)ng/ml,差异无统计学意义(P=0.455);肥胖儿童青少年血清内肥素水平随着脂肪肝程度的加重而上升[肥胖无NAFLD组为(1.59±0.36)ng/ml、肥胖合并轻度NAFLD组为(1.74±0.36) ng/ml、肥胖合并中重度NAFLD组为( 1.97±0.36)ng/ml,三者之间差异有统计学意义(P＜0.05)],与年龄(^β=-0.326,P=0.000)、丙氨酸转氨酶活性(^β=0.286,P=0.004)相关,不同程度NAFLD者内肥素水平差异有统计学意义(^β=0.246,P=0.014).结论 肥胖儿童青少年中血清内肥素水平与NAFLD相关.     

非酒精性脂肪肝的基因研究

非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病率及脂肪性肝炎（NASH）的发生率与种族、民族和家族密切相关。脂肪性肝病是一组遗传-环境-代谢应激相关性的疾病,近年来NAFLD与遗传和基因的关系越来越受到人们的重视,研究NAFLD的基因应从肥胖、脂肪酸代谢、胰岛素抵抗等与NAFLD有关的环节的相关基因着手。     

2型糖尿病患者血清瘦素与胰岛素水平等因素的相关性研究

目的　探讨 2型糖尿病患者血清瘦素水平与胰岛素水平等因素的相关性。方法　用放免法测定 2 0例肥胖 2型糖尿病患者和 2 0例非肥胖 2型糖尿病患者的血清瘦素 (LP)浓度、体重指数 (BMI)、空腹胰岛素 (FINS)、空腹血糖 (FPG)、血脂、血压、腰臀比 (WHR)等指标。结果　⑴肥胖糖尿病组LP、FINS高于肥胖非糖尿病组 (P <0 0 5～ 0 0 1) ,而非肥胖糖尿病组LP、FINS与非肥胖非糖尿病组比较无显著性差异 (P >0 0 5 ) ;⑵无论糖尿病组或非糖尿病组肥胖者的LP显著性高于非肥胖者 (P <0 0 1) ,女性的LP平均为男性的 3 45倍 ;⑶LP与FINS、BMI、MBP、Tch、TG呈正相关 (P <0 0 5～ 0 0 0 0 ) ,与胰岛素敏感指数 (ISI)呈负相关 (P =0 0 0 1)。结论　肥胖 2型糖尿病存在明显的胰岛素抵抗及瘦素抵抗 ,非肥胖 2型糖尿病此种状态不明显 ;肥胖 2型糖尿病瘦素抵抗与胰岛素抵抗相关     

瘦素基因G2548A多态性及相关因素对非酒精性脂肪肝影响

目的探究瘦素基因(LEP)启动子区第2548位核苷酸GA变异及相关因素与非酒精性脂肪肝(NAFLD)的关联性,分析基因与相关因素间交互作用对NAFLD影响。方法收集符合条件的NAFLD患者200例作1:2匹配病例对照研究。应用高分辨率溶解曲线技术(HRM)作基因分型并对结果进行测序验证;采用卡方检验分析基因多态性与NAFLD关联性;采用单因素分析和多因素条件logistic回归分析影响NAFLD发生的相关因素;利用叉生分析对基因-相关因素交互作用进行探讨。结果多因素条件logistic回归分析显示,在调整年龄、性别及其他因素后NAFLD危险因素为血清总胆固醇(OR=1.609,95%CI=1.104～2.347)、瘦素(leptin)水平(OR=1.510,95%CI=1.025～2.224)、高血糖(OR=2.381,95%CI=1.182～4.797)、吸烟(OR=1.717,95%CI=1.074～2.748);坚持锻炼是NAFLD发生的保护因素(OR=0.666,95%CI=0.461～0.961)。叉生分析结果显示,携带AA基因型的血清高leptin水平者(O及=2.247,95%CI=1.349～3.743)及携带AA基因型的高血糖者(OR=4.202,95%CI=1.810～9.755)发病风险均明显增加,具有正向交互作用(P0.01)。结论血清高leptin水平以及LEP G2548A位点AA基因型、A等位基因可能是NAFLD的易感因素,基因多态性与血糖及血清leptin水平交互作用增加了NAFLD发病风险。     

腰臀比和体重指数与非酒精性脂肪肝的相关性研究

目的探讨长沙市某单位职工人群腰臀比值、体重指数与非酒精性脂肪肝(NAFLD)等危险因素的相关性及流行病学特征。方法选择2006年4-12月长沙市某单位职工人群3872例进行健康体检,测量身高、体重、腰围、臀围、血压、血脂、血糖、肝功等指标,并按腰臀比值、体重指数进行分组,分析各组与NAFLD肥胖、高脂血症、高血压、高血糖等危险因素的相关性及流行病学特征。结果受检者肥胖、超重、中心型肥胖、高脂血症、高血压、高血糖、NAFLD的患病率分别为37.8%、25.4%、39.0%、43.1%、23.9%、6.7%、25.3%。中心型肥胖组(按WHR分型)和外周型肥胖组(按BMI分型)NAFLD的患病率明显高于正常体型和正常体重组。中心型肥胖与外周型肥胖与NAFLD的患病率呈正相关。结论长沙市某单位职工人群以肥胖、高血脂、高血压、高血糖等表现为特征的NAFLD的患病率明显增高,尤其是高脂血症值得关注。肥胖、高脂血症是诱发高血压、高血糖导致NAFLD的独立危险因素,中心型肥胖比外周型肥胖危险性更大。腰臀比值与体重指数都可作为NAFLD的危险预测因素,腰臀比值比体重指数特异性更高,两者结合可明显提高NAFLD风险预测的特异性和敏感性。     

2型糖尿病患者腰围身高比值与非酒精性脂肪肝病相关性分析

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并非酒精性脂肪肝病（non．alcoholic fatty liver disease，NAFLD）非常常见。肥胖与NAFLD发生密切相关。作为一种新的腹型肥胖指标，腰围身高比值（waist to height ratio，WHtR）是否能够有效预测T2DM患者NAFLD发生呢？本研究分析了本院2008年8月至12月内分泌科住院T2DM患者WHtR与NAFLD的关系，以期为NAFLD的筛查提供简便有效的身体测量指标。     

唐山市7～14岁肥胖儿童非酒精性脂肪肝流行现状及危险因素初步分析

目的 初步了解唐山市肥胖儿童非酒精性脂肪肝(NAFLD)流行特点及危险因素,为早期干预提供理论依据。方法 以2018—2019年唐山市学龄儿童体检筛查出的肥胖儿童为研究对象,依年龄分组描述NAFLD患病率,比较NAFLD组与非NAFLD组代谢综合征(MetS)、体重指数(BMI)、腰围(WC)、腰围身高比(WHtR)、转氨酶、尿酸(UA)、糖脂代谢等指标,分析NAFLD发生的危险因素。结果 1)唐山市肥胖儿童NAFLD患病率为34.62%,不同性别间差异无统计学意义(χ²=0.009,P=1.000),NAFLD患病率随年龄增加而增高(r=0.425,P<0.001);2)7～9岁NAFLD组脂代谢紊乱患病率、10～14岁NAFLD脂代谢紊乱、高血压、MetS患病率高于非NAFLD组,差异均有统计学意义(χ²=6.159、10.994、5.543、4.524,P<0.05);3)多因素Logistic回归分析显示NAFLD的危险因素为年龄增长(OR=3.91)、高尿酸血症(OR=2.09)、BMI增加(OR=1.07)、ALT升高(OR=1.04)(P<0.05)。结论 唐山市肥胖儿童总体NAFLD患病率处于较高水平,其患病率随年龄增长而增高;肥胖儿童NAFLD与年龄、高尿酸血症、BMI、ALT水平密切相关。     

非肥胖的糖耐量受损者的非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征的关系

目的探讨非肥胖的糖耐量受损(IGT)者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与代谢综合征(MS)的关系。方法126例非肥胖的IGT者,根据B超诊断有无NAFLD分为IGT伴NAFLD组64例,IGT不伴NAFLD组62例。对两组患者的体重指数(BMI)、血压、血糖、血脂、血胰岛素、稳态模型评估法胰岛素抵抗指数(HOMA-IRI)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及MS患病率等指标进行比较分析,并对NAFLD与上述指标的关系进行多因素的Logistic回归分析。结果IGT伴NAFLD组的BMI、空腹血糖、甘油三酯、胰岛素、HOMA-IR、ALT、AST及MS患病率较IGT不伴NAFLD组显著增高,而且NAFLD与MS及HOMA-IR呈独立相关。结论在非肥胖的IGT者中NAFLD与MS独立相关。MS不但明显增加NAFLD的发生率,而且还加重肝脏损害。     

儿童肥胖与血清脂联素、瘦素、C-反应蛋白相关性研究

目的探讨儿童肥胖与脂联素(ADPN)、瘦素(LP)、高敏C反应蛋白(hsCRP)等相关性。方法抽样调查湘潭市13702名2~18岁儿童及青少年,将71名肥胖志愿者及30名年龄、性别相匹配的非肥胖自愿者分为2组,分别测体重指数(BM I)、ADPN、LP、hsCRP、空腹血糖(FBG)、空腹纯胰岛素(INS),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素定量检查指数(QUICK I),比较2组差异及各指标的相关性。结果肥胖组ADPN、QUICK I低于对照组(P<0.0001),LP、hsCRP、INS、HOMA-IR均高于对照组(P<0.0001)。ADPN与LP、hsCRP、INS、HOMA-IR均呈负相关(P<0.0001),而LP、hsCRP与INS、HOMA-IR均呈正相关(P=0.02~0.0001)。BM I与ADPN、LP、hsCRP的多元回归分析具有统计学意义(R2=0.506)。结论肥胖儿童ADPN显著降低,存在胰岛素抵抗(IR)和瘦素抵抗(LR),同时炎症因子hsCRP在儿童肥胖发病过程中起重要作用。     

TM6SF2基因多态性与儿童非酒精性脂肪性肝病及血脂水平的关联

目的 探究跨膜6超家族成员2 (TM6SF2)基因单核苷酸多态性(SNPs)与儿童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及血脂水平的关联。方法 选取北京市1 027名7～18岁儿童为研究对象，由现场调查专职人员记录一般情况并进行身体测量，一名B超医生进行肝脏B超检查，采集空腹静脉血测定血清血脂水平。对TM6SF2基因4个SNPs进行基因分型，采用二元Logistic回归、多元线性回归分析SNPs与NAFLD及血脂水平的关系。结果 TM6SF2 rs58542926 T等位基因是NAFLD发生的危险因素(OR=1.77, 95%CI=1.03～3.05),且与血清中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低有关(β=-0.18,P=0.007;β=-0.08,P=0.040;β=-0.19,P<0.001); rs2074299 C等位基因与血清中LDL-C水平降低有关(β=-0.06,P=0.029)。结论 TM6SF2基因SNPs与NAFLD、血脂水平密切相关，其中rs58542926 T等位基因为儿童NAFLD发生的危险因素。TM6SF2是与儿童N...