羟丙基-β-环糊精包合对细辛脑脑靶向生物利用度的影响

目的:考察羟丙基-β-环糊精包合对细辛脑脑靶向生物利用度的影响。方法:以家兔鼻腔分别灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与细辛脑水饱和溶液剂进行比较,考察羟丙基-β-环糊精包合细辛脑后药物的生物利用度。结果:羟丙基-β-环糊精溶液家兔鼻腔灌流后,家兔血液、嗅脑、大脑、筛鼻甲部位的吸收量均高于水饱和溶液,具有统计学意义。结论:细辛脑与羟丙基-β-环糊精形成包合物,经兔鼻腔灌流后,家兔血液、嗅脑、筛鼻甲、大脑吸收量均高于水饱和溶液,细辛脑的生物利用度得到提高。     

明日叶的化学成分

目的: 对明日叶中的化学成分进行研究。方法: 利用硅胶柱色谱和葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱色谱进行分离纯化;利用IR,NMR和MS等波谱方法对各化合物进行结构鉴定。结果: 从明日叶中分离得到7个化合物,分别鉴定为正二十六烷醇(1),胡萝卜苷(2),豆甾醇(3),槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(4),木犀草素-7-鼠李糖葡萄糖苷(5),木犀草素-7-O-α-D-葡萄糖苷(6)和steviol-l3-O-β-glucopyranoside 19-β-glucopyranosyl ester octaacetate(7)。结论: 以上的7个化合物在明日叶中属首次发现。     

β-细辛醚微乳鼻腔给药脑内靶向性评价

目的 探索β-细辛醚微乳利用鼻腔的鼻-脑通道实现鼻脑靶向给药的可行性。方法 按0.42 mL/kg剂量鼻腔给予β-细辛醚微乳后用HPLC法测定药物在血浆中及脑中的浓度,并以iv自制微乳注射液为对照,以 AUC_脑/AUC_血浆指标考察β-细辛醚微乳鼻腔给药的脑靶向性。结果 β-细辛醚微乳鼻腔给药后得到的AUC_脑/AUC_血浆值均高于iv给药。结论 鼻腔给予含药微乳系统后脑靶向性良好,有望成为治疗阿尔茨海默病的新型给药途径。     

新型乌贝速释片的生物等效性研究

目的: 制备一种新型乌贝速释片,并研究该剂型与乌贝散在Beagle犬体内的药代动力学和生物等效性。方法: 采取粉末直接压片法制备乌贝速释片,将6只Beagle犬随机分为2组,分别口服给予乌贝速释片和乌贝散,采用LC-MS/MS测定给药后不同时刻血浆中贝母素甲的浓度,采用DAS 2.0软件按非房室模型处理得药动学参数,评价速释片剂与散剂的生物等效性。结果: 乌贝速释片中贝母素甲的主要药动学参数为C_max(7.4±2.3) μg·L^-1,AUC_0-t (59.13±15.25) μg·L^-1·h^-1,T_max(1.5±0.0) h,乌贝散中贝母素甲的主要药动学参数为C_max(8.0±1.7) μg·L^-1,AUC_0-t (68.78±16.27) μg·L^-1·h^-1,T_max(1.5±0.0) h,乌贝速释片中贝母素甲的lnAUC_0-t和lnC_max的90%置信区间分别为乌贝散相应参数的95.4%~104.6%,90.9%~109.1%。结论: 自制的乌贝速释片与乌贝散具有生物等效性,且生产工艺简单,服用方便。     

小鼠经鼻腔给药醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳后体内栀子苷的动力学比较研究

该实验建立了小鼠体内醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳鼻腔给药后测定血浆栀子苷浓度的高效液相色谱法,探讨2种制剂经鼻腔给药后栀子苷在小鼠体内的药动学过程。将80只小鼠分为2组,分别鼻腔给药醒脑静微乳和mPEG2000-PLA修饰醒脑静微乳后,于不同时间点摘眼球取血,HPLC测定血浆中栀子苷的量,以Kinetica软件非房室模型拟合药动学参数。结果显示小鼠鼻腔给药醒脑静微乳后,血药主要药动学参数为C_max（4.36±2.69）mg·L^-1,t_max1 min,MRT（29.73±4.54）min,AUC（53.63±14.03）mg·L^-1·min;小鼠鼻腔给药共聚物修饰醒脑静微乳后,血药主要药动学参数为C_max（9.75±4.14）mg·L^-1,t_max 1 min,MRT（22.34±2.90）min,AUC（131.87±40.13）mg·L^-1·min。与醒脑静微乳相比,共聚物修饰醒脑静微乳经小鼠鼻腔给药后,栀子苷入血程度更高,可能与其刺激性较小而吸收较多有关。     

LC-MS/MS测定大鼠血浆中咖啡酸、绿原酸及其药代动力学研究

该研究建立大鼠血浆中咖啡酸、绿原酸的LC-MS/MS测定方法,并用于大鼠体内的药代动力学研究。6只SD大鼠,单剂量静脉注射(4 mL·kg^-1)灯盏细辛注射液,以替硝唑为内标,用LC-MS/MS测定给药后血浆中的药物浓度,并用DAS 1.0软件计算药动学参数。咖啡酸、绿原酸的线性范围分别为2~128 μg·L^-1(r = 0.998 1),3~384 μg·L^-1(r = 0.998 7)。方法学考察均符合要求。日内、日间变异系数(RSD)均小于10%,精密度和准确度等均符合生物样品分析的要求。大鼠体中咖啡酸药代动力学参数:t_1/2β为(130.91±38.77) min,AUC_0-t为(4.89±0.96) mg·min·L^-1,CL为(0.12±0.02) L·min^-1·kg^-1;绿原酸药代动力学参数:t_1/2β为(49.38±8.85) min,AUC_0-t为(9.54±0.95) mg·min·L^-1,CL为(0.09±0.003) L·min^-1·kg^-1。该研究建立的LC-MS/MS分析方法准确灵敏,适于咖啡酸、绿原酸的药代动力学研究。     

脉络宁注射液中5种酚酸类成分血药浓度的LC-MS/MS测定及大鼠体内药代动力学研究

通过建立准确灵敏的LC-MS/MS法,测定8只SD大鼠,单剂量尾静脉注射（4 mL·kg^-1）脉络宁注射液后,血浆中绿原酸、咖啡酸、3,4-二咖啡酰基奎宁酸（3,4-DCQA）、阿魏酸、肉桂酸的浓度,所测数据使用DASver 1.0软件进行处理,计算主要药动学参数。结果显示,绿原酸、咖啡酸、3,4-DCQA、阿魏酸、肉桂酸的线性范围分别为2.006~1 027 μg·L^-1（r=0.999 6）,1.953~1 000 μg·L^-1（r=0.999 7）,28.51~1.459×10⁴ μg·L^-1（r=0.998 9）,1.836~940.0 μg·L^-1（r=0.997 7）,4.780~2 447 μg·L^-1（r=0.998 6）。方法学考察5种酚酸类成分血浆样品反复冻融3次、-75 ℃放置20 d、室温放置4 h以及血浆样品处理后的分析物放置24 h的稳定性均良好,日内、日间变异系数（RSD）小于5.0%,精密度和准确度等均符合生物样品分析的要求。大鼠体中绿原酸药代参数：t_1/2为（49.78±12.81） min,AUC_0-t为（123.55±14.82） mg·min·L^-1, CL为（0.004 3±0.000 5） L·min^-1;咖啡酸药代参数t_1/2为（36.65±10.59） min,AUC_0-t为（91.67±11.77） mg·min·L^-1,CL为（0.005 7±0.000 7） L·min^-1;3,4-DCQA药代参数：t_1/2为（50.08±13.78） min,AUC_0-t为（278.34±31.82） mg·min·L^-1,CL为（0.001 6±0.000 2） L·min^-1;阿魏酸药代参数t_1/2为（51.39±15.52） min,AUC_0-t为（34.72±4.67） mg·min·L^-1,CL为（0.000 4±0.000 1） L·min^-1;肉桂酸药代参数t_1/2为（74.42±18.32） min,AUC_0-t为（34.63±4.82） mg·min·L^-1,CL为（0.007 7±0.001 1） L·min^-1。该文所建立的LC-MS/MS适用于绿原酸等5种酚酸类成分的药代动力学研究。     

白头翁总皂苷-羟丙基-β-环糊精包合物结肠靶向微丸的制备

目的：制备白头翁总皂苷结肠靶向微丸。方法：采用水溶液-搅拌法制备白头翁总皂苷-羟丙基-β-环糊精包合物,再以制粒-滚圆法制备微丸,利用Glatt流化床进行包衣。结果：白头翁总皂苷微丸2 h溶出度为16.0%,而包合物微丸0.5 h溶出度达91.9%。以Eudragit S100为包衣材料、TEC为增塑剂、滑石粉为抗黏剂、包衣增重为12%时,包衣效率高,几乎无黏结现象,包衣微丸在人工胃液中2 h几乎无药物释放,人工小肠液4 h药物累积释放度小于15%,人工结肠液4 h药物累积释放度大于90%。结论：白头翁总皂苷-羟丙基-β-环糊精包合物包衣微丸具有良好的体外结肠靶向释药特征,可进一步研制成口服结肠靶向制剂。     

白金妇安颗粒中挥发油β-环状精包合物制备工艺

目的: 优选白金妇安颗粒中挥发油β-环状精包合物制备工艺。方法: 以不同时间挥发油的提取量为指标,采用正交试验法对白金妇安颗粒中的当归、川芎、郁金、牡丹皮的挥发油提取工艺进行优选;以倍他环糊精(β-CD)包封挥发油的包封率为指标,采用正交试验法对白金妇安颗粒中的的挥发油包合工艺进行优选。结果: 药材当归、川芎、郁金、牡丹皮粉碎成粗粉,加5倍量的水,浸泡2 h,水蒸气蒸馏法提取挥发油5 h。取挥发油5倍量的β-环糊精,加入1倍β-CD量20%乙醇,研磨成糊状,加入挥发油,继续研磨2 h,得糊状物,低温干燥。结论: 确定的工艺合理,有效成分提取率高。     

经鼻给药α细辛脑mPEG-PLA微粒的制备与体外释放研究

以α-细辛脑为模型药物,单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG-PLA)为载体,采用快速膜乳化法制备经鼻给药载药微粒。所得微粒表面光滑、外观圆整,平均粒径为360 nm,多分散系数(PDI)为 0.030,载药量及包封率分别为(11.5±0.045)%(n=3),(86.34±0.11)%(n=3)。X射线衍射和差示扫描量热结果均表明α-细辛脑是以无定形或分子态存在于mPEG-PLA载体中,而不同于简单的物理混合物。模拟人鼻腔内环境体外释放试验研究结果显示α-细辛脑原料药在102 h即释放接近94%,释放较快,符合一级动力学模型(R²=0.981 9),而mPEG-PLA载药微粒释放只达54%,具有缓释作用,符合Riger-Peppas模型(R²=0.967 9,n=0.630 2),为非Fick扩散,释放由药物的扩散和骨架溶蚀双重控制,为后续经鼻给药的体内药代动力学研究提供依据。     

黄芩苷及其磷脂复合物药效学对比研究——在体鼻黏膜吸收及不同给药途径抗大鼠脑水肿和神经功能损伤对比

目的:对比研究黄芩苷及其磷脂复合物的大鼠在体鼻黏膜吸收情况,并比较黄芩苷磷脂复合物经舌下静脉及鼻腔给药之不同给药途径对脑缺血损伤致大鼠脑水肿和神经功能损伤的影响。方法:通过大鼠在体鼻黏膜吸收试验比较黄芩苷及其磷脂复合物经鼻吸收的差异,采用紫外分光光度法测定0～120 min黄芩苷累计吸收量,并计算其吸收速率常数;采用线栓法制备大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤模型,观察经舌下静脉给药(给药剂量以黄芩苷计为7.5 mg.kg-1)及经鼻给药(给药剂量以黄芩苷计为7.5 mg·kg-1)后黄芩苷磷脂复合物不同给药途径对脑水肿和神经功能评分的防治效果。结果:黄芩苷磷脂复合物大鼠鼻黏膜吸收速率明显大于黄芩苷,其吸收速率常数分别为[(12.2±2.04)×10-3·min-1,(9.60±1.34)×10-3·min-1],且经鼻给药防治脑缺血损伤致大鼠脑水肿和神经功能损伤的效果优于舌下静脉给药,其神经功能评分结果分别为(1.66±0.68)分和(1.78±0.78)分;脑组织含水量分别为(79.10±0.65)%和(79.48±0.76)%。结论:黄芩苷制备成磷脂复合物后体内吸收及药效优于黄芩苷,且经鼻给药优于舌下静脉给药。     

脑靶向性鼻腔给药制剂的系统评价

目的 :评价鼻腔给药作为脑靶向给药的途径之一。 方法 :通过血脑屏障体外模型的建立、脑内药物浓度评价方法等方面的研究,说明鼻腔给药的优越性。 结果 :鼻腔给药可以提高药物在脑内的浓度,达到脑靶向给药的目的。 结论 :脑靶向给药存在的问题仍是对血脑屏障的认识不够深入,随着对血脑屏障的转运机制、脑部与鼻腔的结构相连优势、脑内发病机制认识以及靶向药物在脑内的药物动力学规律的深入研究,脑靶向给药研究必有突破。     

黄芩苷磷脂复合物单侧鼻腔给药脑靶向性研究

 目的 研究黄芩苷磷脂复合物溶液单侧鼻腔给药后黄芩苷在大鼠体内血浆与左、右嗅球,左、右脑及小脑中的药物分布,并评价其脑靶向性。方法 大鼠静注黄芩苷磷脂复合物溶液,单侧（左侧）鼻腔给予黄芩苷磷脂复合物溶液后,采用HPLC分别测定血浆中及各脑组织中黄芩苷的浓度。结果 药物经左侧鼻腔给药后,最高药物浓度出现在左嗅球,其次为右嗅球,接下来分别为左脑、右脑及小脑。嗅区转移率分别为100%、100%、75.06%、62.39%、65.11%。结论 黄芩磷脂复合物经鼻腔给药后,黄芩苷可由“鼻-脑”通路实现药物的脑靶向分布。
     

微透析法进行芎冰喷雾剂鼻腔给药的脑内药动学研究

目的:测定芎冰喷雾剂经鼻腔给药后主要成分磷酸川芎嗪(TMPP)在大鼠脑内的药代动力学参数。方法:大鼠鼻腔或静脉注射给予芎冰喷雾剂后,利用微透析技术进行脑内药动学研究,高效液相色谱法测定透析液样品中TMPP的浓度,用Das2.0药动学软件计算主要药动学参数。结果:鼻腔给药和静注给药后TMPP在脑内的吸收均符合一室模型,芎冰喷雾剂鼻腔给药与静注给药TMPP都迅速进入脑内达到峰浓度,鼻腔给药TMPP在脑内的停留时间更长。结论:微透析法能较好的反映芎冰喷雾剂鼻腔给药后TMPP的药动学特征,鼻腔给药是治疗缺血性脑血管机能不全急性期的一种速效途径。     

丹酚酸B大鼠在体鼻循环吸收研究

该实验研究了丹酚酸B在大鼠的鼻腔吸收特性,建立了HPLC测定灌流液中丹酚酸B的方法,考察了丹酚酸B的不同p H缓冲液对鼻腔的刺激性以及在鼻灌流液中的稳定性,并系统研究了丹酚酸B在体鼻黏膜吸收特性。采用改良的大鼠在体鼻循环模型,通过测定鼻灌流液中总蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)的释放量,定量评价p H 4.0,5.0,6.0丹酚酸B磷酸缓冲液对大鼠鼻黏膜的刺激性及其在鼻灌流液中的稳定性,比较低、中、高质量浓度(200,400,800 mg·L-1)的p H 5.0丹酚酸B缓冲液中丹酚酸B大鼠鼻腔吸收特性。结果表明,鼻腔刺激性:p H 4.0p H 5.0p H 6.0,p H 6.0丹酚酸B缓冲液24 h内变化的RSD为3.1%,稳定性差。优选刺激性小,稳定性好的p H 5.0丹酚酸B缓冲液,其大鼠鼻灌流试验显示,丹酚酸B的鼻腔吸收符合一级吸收模型,为被动扩散。p H 5.0的丹酚酸B缓冲液对鼻腔刺激性小,稳定性良好,在大鼠鼻灌流试验中吸收良好,对丹酚酸B鼻用制剂的开发有一定的意义。     

Analgesic activity of DaChuanXiongFang after intranasal administration and its potential active components in vivo

Ethnopharmacological relevance

DaChuanXiongFang was a well-known formula originated from Jin Dynasty, China. It has been used in both China and Japan to treat migraine. In the present study, the analgesic and sedative efficacy of DaChuanXiongFang ethanol extract (DCXFEE) after intranasal administration was tested and compared with that by intragastric route.

Materials and methods

Three mice experimental models: acetic acid-induced writhing response test, hot-plate latent pain response test and pentobarbital-induced sleep model were used to evaluate DCXFEE activity. To further explore the in vivo potential active components of DCXFEE that contribute to the difference of activity induced by different administration route, ultra performance liquid chromatography–mass spectrometer (UPLC–MS) was utilized to analyze components in rat brain after given DCXFEE (60 mg/kg).

Results

DCXFEE showed analgesic efficacy after intranasal administration (15, 30 and 60 mg/kg) in acetic acid-induced writhing response in mice. While after intragastric administration, DCXFEE only showed analgesic efficacy at high dose (60 mg/kg). Moreover, the analgesic potency was weaker after intragastric administration compared with that after intranasal administration at the same dose (60 mg/kg). Similar results were obtained in hot-plate latent pain response test in mice. DCXFEE (60 mg/kg) had no sedative effect after intranasal and intragastric administration. No components originated from DCXFEE were identified in rat brain 15 min after oral administration. One major parent component ligustilide was detected in rat brain after intranasal administration.

Conclusion

These data demonstrate that DCXFEE had faster onset of action as well as better analgesic efficacy after intranasal administration than that after intragastric administration. DCXFEE has no sedative activity on potentiation of pentobarbital-induced sleep in mice given by both routes. Ligustilide might represents the potential major bioactive component of DCXFEE after intranasal administration and contribute to its analgesic activity in vivo.     

鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶脑靶向性研究

 目的 研究鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶在大鼠体内血液与脑组织中的药物分布,并评价其脑靶向性。方法 大鼠静注黄芩苷磷脂复合物溶液,经鼻分别给予黄芩苷磷脂复合物混悬液和原位凝胶后,采用HPLC分别测定血浆中及脑组织中黄芩苷的浓度。结果 与静注黄芩苷磷脂复合物溶液组相比,鼻用复合物混悬液和原位凝胶组大鼠脑组织中的药物分布显著增加,且原位凝胶组的脑靶向指数高于混悬液组,其嗅区转移率分别为88.8%,79.1%,药物平均滞留时间前者比后者增加近3倍。结论 鼻用黄芩苷磷脂复合物混悬液和原位凝胶具有一定的脑靶向性,而原位凝胶的脑靶向作用强于混悬液。鼻腔给药可作为传统中药成分黄芩苷治疗脑部疾病一种极具优势的给药途径。     

中药经鼻腔给药研究

主要对中药经鼻腔给药研究进行文献整理和分析。研究表明,中药经鼻腔给药可以在鼻腔起局部治疗作用,或经鼻吸收后向脑内递药发挥中枢治疗作用,还可以起到治疗全身性疾病的作用。综述了近年来中药经鼻腔给药的实验研究及临床运用,主要包括鼻用制剂国内现状、中药经鼻腔给药基础实验研究(给药途径的选择、剂型的选择、辅料的选择、体外释药评价、药代动力学研究、药效学研究、脑靶向性、安全评价)、中药鼻用制剂的临床观察实例研究,并对其进行了展望,以期为中药经鼻腔给药临床疾病治疗应用和中药鼻用制剂新药开发提供参考。     

醒脑静滴鼻液与醒脑静微乳中栀子苷大鼠在体鼻循环吸收比较研究

醒脑静是临床用于治疗脑中风急性期的有效药物,与注射给药相比,醒脑静鼻腔给药具有显著的脑靶向性,将醒脑静制成微乳鼻腔给药可以解决大剂量高浓度中药不同极性复方成分的载药问题并能够降低对鼻黏膜的刺激性.该研究以体积校正法,采用改良的大鼠在体鼻循环模型比较醒脑静不同制剂中有效成分栀子苷大鼠鼻腔吸收特性.结果表明,醒脑静滴鼻液中栀子苷吸收速率常数为(2.95±0.25)×10-3 min-1,醒脑静微乳中栀子苷吸收速率常数为(2.t6±0.21) ×10-3min-1,醒脑静不同制剂中栀子苷的大鼠鼻腔吸收符合一级速率过程,为被动吸收,醒脑静滴鼻液中栀子苷的鼻腔吸收较醒脑静微乳快,为醒脑静鼻用制剂的开发提供了一定的依据.