新型降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂临床应用进展

<正>随着经济的发展及人们生活方式的改变,糖尿病的患病率逐年上升,目前我国总体糖尿病患病率9.7%^([1])。双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α糖苷酶抑制剂为传统的口服降糖药([1])。双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α糖苷酶抑制剂为传统的口服降糖药^([2])。新型口服降糖药二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的降糖机制与传统药物有所不同,其以葡萄糖浓度依赖性通过减少肠促胰素的降解针对α、β细胞进行双向调节,临床疗效确切,现就DPP—Ⅳ抑制剂的研究进展予以综述。     

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的研究进展

糖尿病是严重危害人类健康的疾病之一患病人数逐年激增.二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂通过抑制体内二肽基肽酶-Ⅳ的部分活性,在抑制肠促激素分解的同时增强胰岛β细胞的再生能力,进而可以有效防止或延缓糖尿病的发生,改善糖耐量异常以及增加胰岛素的敏感性.二肽基肽酶作为糖尿病治的一个新靶点,受到了广泛的关注.本文对已经上市的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的作用机制、临床疗效、不良反应以及治疗2型糖尿病的优势进行逐一综述.     

肠促胰岛素类似物和DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用

肠促胰岛素类似物(incretin mimetics)是一类具有多种抗高血糖作用的新型降糖药物,它模拟胰升糖素样肽(GLP)-1的作用;二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂抑制GLP-1的降解。这两类药物的作用机制为:增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌;抑制不适当的胰高血糖素分泌增多;增强胰岛素敏感性;减缓胃的排空;和抑制食欲。研究显示,肠促胰岛素类似物和DPP-Ⅳ抑制剂还具有促进胰岛β细胞新生的作用,可能会成为未来2型糖尿病(T2DM)治疗领域的新药。目前,几种肠促胰岛素类似物和DPP-Ⅳ抑制剂正在进行T2DM治疗的末期临床试验。     

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对早期糖尿病肾病患者肾脏的保护作用研究

目的 观察不同剂量二肽基肽酶Ⅳ抑制剂磷酸西格列汀对早期糖尿病肾病患者的肾脏保护作用。 方法 120例糖尿病肾病Ⅲ期患者随机分为试验组1、试验组2和对照组,每组40例。所有患者均给予氯沙坦钾片+二甲双胍缓释片治疗,4周后,试验组1加用磷酸西格列汀片50 mg,1次/d;试验组2加用磷酸西格列汀片100 mg,1次/d;对照组加用格列齐特缓释片30 mg,2次/d。 结果 治疗后,3组的体重指数、FPG、2hPG、HbA1c至第24周均较治疗前显著下降(P＜0.05)。治疗后试验组1、试验组2的mALB、尿蛋白肌酐比值、血清胱抑素C均显著低于对照组同一时间点相应水平(P＜0.05),试验组2较试验组1下降更加明显(P＜0.05)。3组的hs-CRP、IL-6、TNF-α、NF-κB p65磷酸化水平均较治疗前显著下降,试验组下降更加明显(P＜0.05)。相关分析显示尿微量白蛋白水平与体重指数、FPG、2hPG、HbA1c无明显相关性(P＞0.05),与hs-CRP、IL-6、TNF-α、NF-κB均呈显著正相关(P＜0.01)。 结论 磷酸西格列汀有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用,机制可能为磷酸西格列汀通过抑制机体的炎症状态,减少炎症因子的释放,从而进一步改善肾脏的炎症损伤,达到肾脏保护作用,且其疗效呈剂量依赖性。      

新型降糖药——二肽基肽酶-IV抑制剂临床应用进展

随着经济的发展及人们生活方式的改变,糖尿病的患病率逐年上升,目前我国总体糖尿病患病率9.7%。双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α糖苷酶抑制剂为传统的口服降糖药。新型口服降糖药二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的降糖机制与传统药物有所不同,其以葡萄糖浓度依赖性通过减少肠促胰素的降解针对α、β细胞进行双向调节,临床疗效确切,现就DPP—Ⅳ抑制剂的研究进展予以综述。     

新型口服降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

胰高血糖素样肽（GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用,但其在体内可迅速被二肽基肽酶?鄄Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解失活。DPP-Ⅳ抑制剂可有效抑制GLP-1的降解,通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、抑制食欲、减慢胃排空等作用调节血糖,具有不易引起严重低血糖事件、不引起体重增加等特点。本文对GLP-1和DPP-Ⅳ抑制剂的作用特点及已上市使用的西格列汀、维格列汀和沙格列汀的临床疗效、药代动力学以及不良反应等方面进行了综述。     

胰岛素联合二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病效果观察

目的观察胰岛素联合二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病的效果。方法选取2015年3月至2016年4月在夏邑县第二人民医院内科接受治疗的2型糖尿病患者100例,按照随机数表法分为研究组和对照组,各50例。两组均接受胰岛素治疗,研究组在此基础上加用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗,比较两组患者治疗效果。结果治疗前,两组患者糖代谢各指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,研究组患者糖代谢各指标水平和不良反应发生率均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论胰岛素与二肽基肽酶Ⅳ抑制剂联合治疗2型糖尿病,可显著降低患者空腹血糖、2 h餐后血糖、糖化血红蛋白等糖代谢指标,且患者治疗过程中不良反应少,安全可靠。     

新疆3种植物提取物对二肽基肽酶Ⅳ活性的影响

目的探讨葫芦巴、鹰嘴豆、石榴皮水提物对二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)体外活性的影响。方法采用DPP-4体外抑制模型,对新疆具有降糖作用的葫芦巴、鹰嘴豆、石榴皮3种植物水提取物进行筛选,选择抑二肽素A(IIe-pro-IIe)作为阳性对照药物,比较3种水提物的IC50差异。结果 IIe-pro-IIe的IC50为(0.01±0.01)mg/mL,葫芦巴水提物IC50为(0.03±0.01)mg/mL,石榴皮水提物IC50为(0.19±0.13)mg/mL,鹰嘴豆水提物IC50为(0.09±0.07)mg/mL。结论葫芦巴、石榴皮、鹰嘴豆的水提取物对DPP-4有一定程度的抑制作用。     

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展

目的 介绍近年来二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展.方法 查阅相关文献,对本类药物的作用机制,临床前研究,临床研究和安全性研究进展作了详尽的综述.结果 与结论二肽基肽酶Ⅳ能够迅速裂解和失活肠促胰岛素,神经肽和细胞因子,使用二肽基肽酶抑制剂抑制二肽基肽酶,可增强这些物质的内源性生物活性,从而降低空腹和餐后的葡萄糖浓度及糖化血红蛋白水平,改善胰岛素敏感性和β细胞功能.另外,二肽基肽酶抑制剂还能促进粒细胞集落刺激因子的产生,刺激骨髓中原始细胞并增加中性粒细胞的数量.     

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂及其构效关系的研究进展

二肽基肽酶 Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ,DPP-4）是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点,近年来引起制药界的广泛关注。本文综述了几类主要的选择性DPP-4抑制剂及其构效关系的研究进展,特别是利用现有抑制剂 酶复合物晶体X线衍射研究得到的DPP-4结合位点的重要的结构信息,总结出抑制剂 酶紧密结合的重要分子间相互作用,为通过基于结构的药物设计来获得新型选择性DPP-4抑制剂提供依据。     

新型蜀羊泉碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

蜀羊泉碱是一类来源于白英的甾体生物碱,具有多种生物活性。本文通过对其C-3位羟基、E环和F环进行结构修饰,合成了10个蜀羊泉碱衍生物,并对人前列腺癌细胞PC-3进行了体外癌细胞增殖抑制实验。体外实验显示部分化合物对人前列腺癌细胞PC-3有较好增殖抑制作用,其中化合物 19 活性最好,其IC ₅₀为（4.8±0.9）μmol/L。     

万古霉素糖基转移酶GtfE的异源表达与体外活性检测

为了得到具有糖基转移酶活性的重组蛋白,从万古霉素产生菌总DNA中克隆万古霉素糖基转移酶基因gtfE,连入pET-37b构建表达质粒并转入大肠杆菌BL21(DE3)表达,体外测定纯化后的重组蛋白糖基转移酶活性,用HPLC和ESI-MS检测反应产物。结果表明,重组蛋白具有预期活性,可以催化尿苷二磷酸葡萄糖与万古霉素苷元的糖基化反应。本研究为获得糖基多样性的万古霉素奠定理论基础。     

甘草黄酮类化合物对CDK1的抑制活性及体内外抗肝癌活性

探讨甘草黄酮类化合物对细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK1)的抑制活性及抑制肝肿瘤细胞Bel-7402活性。采用CDK1和CCK-8试剂盒分别测试甘草黄酮类化合物对CDK1的抑制活性和对肝癌Bel-7402细胞的体外增殖抑制活性。构建肝癌Bel-7402裸鼠皮下肿瘤模型,并将小鼠随机分为3组:灌胃给药组、阳性药物组和空白对照组,连续灌胃给药18 d,每隔1天记录实验小鼠的体重、肿瘤大小变化。结果表明,甘草黄酮类化合物对CDK1/cyclin B均展现出了抑制活性,尤其是异甘草素对CDK1/cyclinB的抑制活性(IC₅₀=0.05±0.005 μmol/L)是阳性药物夫拉平度(IC₅₀=0.29±0.230 μmol/L)的近6倍;通过分子对接研究发现,异甘草素在CDK1中能够与氨基酸残基K33、E81、L83、S84、D86、D149形成6个氢键,而阳性药物夫拉平度仅与氨基酸残基E81、L83、S84、Q132、D149形成5个氢键;体外抗肿瘤活性研究表明,甘草黄酮类化合物对Bel-7402有较强的抑制作用,其中异甘草素对Bel-7402(IC₅₀=0.7±0.11 mol/L)展现出了最强的抑制活性,是阳性药物夫拉平度(2.4±0.34)mol/L的3倍。动物体内研究表明,异甘草素的LD₅₀为4.38 mg/kg,并能够有效抑制肝癌Bel-7402细胞的增长。     

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-3-[（4-取代）-哌嗪-1-基]2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的 寻找广谱、高效、低毒的新-代三唑类抗真菌药物。方法设计合成了11个三唑醇类新化合物,进行体外抑菌活性测试。结果合成的目标化合物对4种不同真菌均有-定的抑制活性,有4个化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的活性强于氟康唑;1个化合物对薰烟曲霉菌的活性强于氟康唑;2个化合物对红色毛癣菌的活性优于氟康唑。结论脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

复方孕二烯酮周效避孕贴剂的体外经皮渗透及体内药代动力学

制备含孕二烯酮与炔雌醇的周效避孕贴剂,并对其体内外质量进行考察。分别建立孕二烯酮和炔雌醇体外含量测定的HPLC法,进行鼠皮渗透试验,并按照中国药典测定释放度;分别建立孕二烯酮和炔雌醇体内分析的LC-MS/MS和GC-MS法,研究贴剂家兔经皮给药的药代动力学行为。结果表明,孕二烯酮与炔雌醇的体外鼠皮渗透均呈零级动力学,渗透速率分别为0.377,0.092μg/(cm2.h);两种药物的体外释放均符合Higuchi方程,168 h累积释放百分率分别为90.7%和92.2%;复方孕二烯酮贴剂与市售片剂家兔给药后,孕二烯酮的cmax分别为(4.44±0.24),(8.43±2.15)ng/mL,tmax分别为(12.50±1.96),(0.20±0.05)h,AUC分别为(1 029.25±91.58),(311.84±100.88)ng/mL.h;炔雌醇cmax分别为(2.63±0.13),(7.85±1.73)ng/mL,tmax分别为(48.44±7.61),(0.25±0.02)h,AUC分别为(752.40±62.91),(216.10±56.83)ng/mL.h。两种药物的周效贴剂与市售片剂相比,cmax显著减小,tmax明显延长,AUC显著增大,具有显著或极显著性差异。复方孕二烯酮贴剂一次给药即能维持较长时间(7 d)平稳的血药浓度,有望成为新型的非口服避孕制剂。     

Synthesis and antifungal activity of 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-substituted acyl piperazin-1-yl)-2-propanols

Duringthepasttwodecades ,theincidenceofsys temicfungalinfectionhasbecomeveryprominentinpa tientsundergoingchemotherapyforcancer,organtranspla ntsandpatientswithAIDS[1,2 ] .Theover useofantifungalagentsinrecentyearshasresultedinthedevelopmentofdrugresistance[3 ] .Thesignificantclinicalimplicationofresistancehasledtoheightenedinterestinthestudyofnovelantifungalagentswithmorepotentactivity ,lesstox icityandbroaderspectrum .MATERIALSANDMETHODS　　Instrumentandagent　Meltingpointsweredete…     

酸性成纤维细胞生长因子脂质体的制备及体外释药动力学

采用pH梯度法制备酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）脂质体,以包封率为考察指标,单因素筛选最优制备工艺：十八胺用量为0.02 g,柠檬酸缓冲液浓度为0.03 mol/L,aFGF投药量为0.04 mg/mL,内外水相pH差（ΔpH）为3.5,孵育温度为35 ℃,孵育时间为15 min。aFGF脂质体包封率为(78.82±2.56)%,Zeta电位为 9.68 mV,平均粒径 124.03 nm。透析法测定aFGF脂质体的体外释药动力学,研究结果表明aFGF脂质体与 aFGF原液相比具有一定的缓释作用。稳定性研究表明,aFGF脂质体较aFGF原液稳定性得到提高,4 ℃贮存为佳。所制备的aFGF脂质体包封率较高,稳定性较好,具有一定的缓释作用。     

多西紫杉醇前体混合胶束的制备及体外评价

研究制备经稀释可自发形成混合胶束的多西紫杉醇磷脂胆盐前体混合胶束。采用薄膜分散法制备多西紫杉醇磷脂胆盐前体混合胶束;通过高效液相色谱测定混合胶束的包封率;分别利用透射电镜、动态光散射法对混合胶束的形态、粒径进行了表征;采用透析法考察其体外释放行为;考察前体混合胶束与0.9%氯化钠注射液及5%葡萄糖注射液的配伍稳定性;通过家兔溶血试验、血管刺激性试验及小鼠异常毒性实验考察其安全性。结果表明,多西紫杉醇前体混合胶束稀释后自发形成圆盘状混合胶束,平均粒径为65 nm,粒度分布很窄,多分散系数为0.049,包封率为96%,24 h体外累积释药百分率为96.02%;与0.9%氯化钠注射液配伍稳定性较好;对家兔给予本注射液,滴注部位未出现刺激反应,对家兔红细胞未产生溶血和凝集作用;LD₅₀大于20 mg/kg。综合上述研究可见,多西紫杉醇前体混合胶束具有良好的应用前景。     

体外受精-胚胎移植中的经济学研究

体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术是不孕症的主要治疗手段之一,但其操作过程复杂,费用昂贵,且在大多数发展中国家没有纳入社会医疗保险。因此,如何以最低的成本获取最大的成功率是临床医生和患者共同关心的问题。目前关于IVF-ET技术中的经济学研究主要集中在不同促排卵药物、不同促排卵方案、不同移植方式及移植个数等方面,但IVF-ET技术过程复杂,相关经济学研究方法多样,结局指标目前没有统一的标准,何种为更经济有效的方案也没有统一的定论。因此,分析IVF-ET技术中的经济学研究,探讨总结更合适的评价方法及更经济有效的方案,不仅可以合理分配医疗卫生资源,指导临床选择,还可以为今后IVF-ET治疗费用纳入医保提供重要的参考依据。     

含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性

目的:设计合成含哌嗪环侧链的叔丁基三唑醇类化合物;并研究其体外抗真菌活性.方法:以一氯频哪酮为起始原料经多步反应合成含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物,化合物结构经1HNMR确证为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代哌嗪)-1-基]-2-丙醇类化合物;选择白念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果:设计合成了11个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.结论:化合物9对新生隐球菌的活性高于对照药氟康唑和伊曲康唑,化合物8对薰烟曲霉菌的活性高于对照药氟康唑,这两个化合物有进一步研究的价值.