群体药代动力学/群体药效动力学原理及研究方法

自美国食品药品管理局(FDA)允许群体分析法在新药Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)评价以来，群体药代动力学／群体药效动力学(PPK／PPD)的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学中的应用有了较大发展。作者介绍了PPK／PPD的基本原理、实验设计、模型确定和参数验证的进展。     

非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域,具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述,包括基本概念、常用模型、模型确定方法、数值计算和应用等方面。     

儿童群体药代动力学研究进展

儿童是临床医疗面临的一个特殊群体,因年龄不同而致个体差异较大,临床用药需要个体化。近年来,群体药代动力学发展迅速,广泛应用于临床药学研究中,是实现个体化给药的有效途径。国内外针对一些治疗窗窄、个体差异化大的儿童用药进行了大量的群体药代动力学研究,为临床制定安全、合理的儿科给药方案提供了参考。     

22例肝移植患者他克莫司的群体药代动力学

目的:观察口服他克莫司(TAC)在肝移植患者中的群体药代动力学(PPK)特征,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据. 方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析前瞻性收集的22例肝移植患者254份TAC的稳态全血药物浓度样本.确定一级吸收二房室开放模型为PPK模型,估算清除率(CL/F)、中央室分布容积(V2)、室间清除率(Q)、外周室分布容积(V3)、吸收速率常数(Kα)及滞后时间(ALAG)的个体间变异用加法模型,个体自身变异(残差误差)用指数模型.定量评价剂量(DD)、年龄(AGE)、术后时间(POD)、血清肌酐(CR)、血清总胆红素(TBIL)和合并用药等固定效应(协变量)对TAC药代动力学参数的影响. 结果:CL/F、V2、Q、V3、Kα和ALAG的群体标准值分别为9.96L/h、85.9L、36.7L/h、351 L、2.53 h-1和0.242h.CL/F、V2和Q群体典型值的最终回归方程为(C)L/F=9.96×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216、(V)2=85.9×(CR/40)0.674和(Q)=36.7×(TBIL/8)0.627.浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为(5.98±5.79)%. 结论:固定效应中剂量、年龄、术后时间对TAC的CL/F是有显著意义的协变量,而血清肌酐和血清总胆红素分别对V2和Q有显著影响.     

阿托伐他汀钙片在健康志愿者的药代动力学研究

目的:探究给予志愿者单次空腹口服阿托伐他汀钙片后的药代动力学.方法:选24例该院常规健康体检24例健康志愿者为对象,均单次空服口服20 mg阿托伐他汀钙片,分别于受试前以及受试后的不同时间点对受试对象的血样进行采集和测定.结果:受试对象在给药后的阿托伐他汀最大血药浓度(Cmax)为(10.26 +11.88)μg/L,血浆消除半衰期(t1/2)为(11.40±3.29)h,从0至t时的AUC0-t为(54.27±37.15) μg/h/L,o-OAT的Cmax值为(7.83±4.21) μg/L,t1/2x值为(12.31±4.22)h,p-OAT的Cmax值为(0.57±0.32) μg/L,t1/2x值为(18.61±3.68)h.结论:对阿托伐他汀在健康人体内的研究有助于临床用药时间的合理化,从而发挥药物的最大药效.     

抗高血压新药第三代β受体阻滞剂奈必洛尔

奈必洛尔是新型的第三代β受体阻滞剂,是一种兼有血管扩张作用的新型降压药。本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学,临床应用和疗效、安全性和国内外的临床研究工作。     

加替沙星对老年慢性阻塞性肺病患者茶碱群体药代动力学的影响

目的:考察口服茶碱缓释片在老年慢性阻塞性肺病(COPD)患者中的群体药代动力学(PPK)特征,以及加替沙星对茶碱PPK的影响,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据。方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)程序,分析前瞻性收集先口服茶碱缓释片、再联用加替沙星的16例老年COPD患者256份茶碱血药浓度样本。一级吸收一房室开放模型能较好地拟合群体数据,估算吸收速率常数(ka)、清除率(CL/F)、分布容积(V)和滞后时间(ALAG)的个体间变异用指数模型,个体自身变异(残差误差)用加法模型。定量评价联合应用加替沙星(单用茶碱缓释片时设定加替沙星=0,联用茶碱缓释片和加替沙星时设定加替沙星=1)、体质量(BW)、年龄、生化指标等固定效应(协变量)对茶碱缓释片药代动力学(PK)参数的影响。结果:ka、CL/F、V和ALAG的群体标准值分别为1.38-1h、1.33 L/h、46.4 L和0.486 h,CL/F和V群体典型值的最终回归方程分别为C■/F=1.33×(1-0.138×加替沙星)和■=46.4×(BW/57)1.44。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为(5.60±4.55)%。结论:合用加替沙星较单用茶碱缓释片时茶碱的CL/F下降13.8%,体质量对V的校正为体质量除以平均值的1.44次方,此特征对调整用药方案有一定的指导作用。     

RP-HPLC法测定人血浆奥氮平浓度及其在健康志愿者的药代动力学研究

目的建立测定人血浆中奥氮平浓度的高效液相色谱法并进行药代动力学研究。方法10名男性健康志愿者单剂量口服奥氮平片20mg,血浆样品经液-液提取,用高效液相色谱法检测奥氮平的浓度,并用3P97程序进行数据处理。结果此方法适用于人血浆中奥氮平浓度的检测。单剂量口服奥氮平后,其血浆药-时曲线符合二室模型;主要药代动力学参数Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-144、AUC0-inf分别为(113.7±33.1)μg·L-1、(5.07±0.65)h、(35.44±4.21)h、(2235±257)μg·h·L-1和(2516±301)μg·h·L-1。结论该方法灵敏、准确,能快速检测人血浆中奥氮平浓度。     

非线性混合效应模型法建立12岁以下癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学数学模型

目的采用非线性混合效应模型法（NONMEM法）建立拉莫三嗪（LTG）在12岁以下癫痫儿童中的群体药代动力学（PPK）数学模型,分析其用于预测癫痫患儿LTG血药浓度的可能性。方法收集118例服用LTG的癫痫患儿159份血药浓度监测数据和临床生化指标。通过NONMEM软件建立LTG在癫痫患儿中的PPK数学模型,用自举法（Bootstrap）评估数学模型参数的精确度,并用正态化预测分布误差（NPDE）作进一步评估和验证。结果最终回归数学模型:清除率（CL/F）=1.52×（WT/40）0.87×e-2.63,分布容积（V/F）=290.30×（AMT/100）0.75,CL/F、V/F典型值分别为1.52 L·h-1和290.30 L。Bootstrap评估显示,最终回归数学模型的稳定性和效能均良好,典型值和固定效应参数的RSE均<16%（6.54%～15.22%）。NPDE分析显示,LTG的PPK最终模型模拟数据为标准正态分布,个体间变异度从72.61%下降到15.23%,表明LTG的PPK模型的变异度良好。结论运用NONMEM法建立的LTG在12岁以下癫痫患儿的PPK数学模型,可用于预测癫痫患儿LTG血药浓度。     

LC-MS/MS法测定人血浆中奈比洛尔浓度及其在中国人体内的药代动力学

本文建立了一种快速测定人血浆中奈比洛尔血药浓度的LC-MS/MS法,并研究其在中国健康人体内的药代动力学行为。以氨氯地平作为内标,采用C₁₈反相柱(150 mm×2.0 mm,4.6 μm),柱温35 ℃。流动相为乙腈-水（含0.05%甲酸）（45∶55）,流速0.2 mL/min;电喷雾离子化（ESI）,正离子扫描,选择性反应监测（SRM）药和内标分别为：奈比洛尔m/z 406.2→151.0;氨氯地平m/z 409.0→238.2。在本文建立的方法下,奈比洛尔在0.025~25 ng/mL呈良好的线性关系,r=0.998 6,最低检测浓度为0.008 ng/mL,低、中、高浓度下的回收率、日内及日间精密度均符合方法学要求。健康受试者口服5 mg奈比洛尔片后的t_1/2,AUC_0-t,c_max,MRT分别为：(14.4±5.5) h,(7.35±2.48)ng?h/mL,(1.05±0.35) ng/mL,(16.5±5.3) h。结果表明：该方法专属性强,适用于奈比洛尔血样的定量分析。     

左卡尼汀口服液对健康志愿者尿液抗自由基活性的影响

目的研究左卡尼汀口服液对健康志愿者尿液抗自由基活性的影响。方法10名健康受试者单剂量口服盐酸左卡尼汀口服液2 g后,分别收集服药前（0 h）和服药后（0-2,2-4,4-8,8-12,12-24 h）的尿液,-20℃冷冻待测。用试剂盒分别测定各份尿液的抗超氧阴离子、抗羟自由基能力及NO浓度。结果服药后尿液抗超氧阴离子、抗羟自由基能力均较服药前增加（P〈0.05）,并呈现先上升后下降的趋势,NO浓度较服药前降低（P〈0.05）,并呈现先下降后上升的趋势,2-4 h间的尿液抗自由基活性最强,NO浓度最低。结论左卡尼汀口服液可显著增加健康中国人尿液抗自由基活性。     

雷贝拉唑在健康志愿者体内的药动学及生物利用度研究

目的:研究健康志愿者单次口服和静脉输注雷贝拉唑20 mg后药动学特征及生物利用度?方法:20名男性健康志愿者,随机分成2组?第1周期分别接受单剂量静脉输注20 mg(输注时间30 min)和单次口服给药(2片,10 mg/片);经7 d清洗期后,2组志愿者接受交叉给药?结果:雷贝拉唑静脉给药后药动学参数如下:t1/2为(62.4 ± 10.7)min,Cmax为(1 308.6 ± 266.4) ng/ml,总清除率为(0.21 ± 0.05)L/min,AUC0-τ和AUC0-∞分别为(99.6 ± 21.9) mg·min/L和 (102.4 ± 23.3) mg·min/L?口服给药后t1/2为(64.2 ± 15.5)min,Cmax为(508.3 ± 180.2) ng/ml,Tmax为229.5 min,Cl为(0.31 ± 0.10)L/min,AUC0-τ和AUC0-∞ 分别为(69.5 ± 20.0) mg·min/L和 (70.6 ± 20.2) mg·min/L?结论:雷贝拉唑在健康志愿者体内的生物利用度为70.1%,雷贝拉唑口服给药的总清除率显著大于静脉给药时的总清除率(P < 0.01)?     

无症状吸烟者的运动心肺功能表现

目的　探讨无症状吸烟者的运动心肺功能表现 ,督促吸烟者尽早戒烟。方法　采用负荷递增运动方案 ,对 2 4名无症状吸烟者及 2 4名健康非吸烟者进行了心肺运动试验。运动中监测心率 (HR) ,每分钟氧耗量 (VO2 ) ,每分钟二氧化碳排出量 (VCO2 ) ,每分钟通气量 (VE) ,氧脉搏 (VO2 HR) ,呼吸频率 (BF)等。结果　极量运动时 ,吸烟组的最大运动负荷 ,最大氧耗量 (VO2 max) ,最大公斤体重摄氧量 (VO2 max kg) ,最大二氧化碳排出量 (VO2 max) ,最大每分钟通气量 (VE2 max)等均显著低于健康人 (P <0 .0 5 ) ,且吸烟者VO2 max kg与其吸烟指数呈负相关 (r =- 0 .6 6 ,P<0 .0 1)。结论　吸烟者在尚无临床症状时 ,其运动心肺功能已明显降低。     

Single-dose and multiple-dose pharmacokinetics of zaltoprofen after oral administration in healthy Chinese volunteers

Zaltoprofen, a propionic acid derivative of non-steroidal anti-inflammatory drugs, has strong inhibitory effects on actue and chronic inflammation. A randomized, dose-escalating study was conducted to evaluate the pharma-cokinetics of single and multiple oral doses of zaltoprofen in 12 healthy Chinese volunteers. Pharmacokinetics was determined from serial blood samples obtained up to 24 h after administration of a single dose of zaltoprofen at 80, 160 or 240 mg and after multiple doses of zaltqorofen at 80...     

地尔硫(艹卓)缓释片在健康人体的药物动力学

目的 :研究地尔硫 卓艹 缓释片在健康人体的药物动力学及相对生物利用度。方法 :以上海产地尔硫 卓艹 缓释片为参比制剂 ,焦作市第二制药厂产地尔硫卓艹 缓释片为受试制剂 ,分别进行单次和多次用药试验 ,12名受试者采用随机交叉口服单剂量 (12 0mg)和多剂量 (6 0mg ,3次 /d ,共用 5d)地尔硫卓艹 缓释片。高效液相色谱 (HPLC)法测定用药后不同时间血清中地尔硫 卓艹质量浓度 ,用 3P87软件处理药 时数据。结果 :单次用药后 ,2制剂的体内过程均符合一房室开放模型 ,血药浓度分别在用药后 (2 .0 0± 0 .5 2 )h和 (1.88± 0 .43)h达峰值 (131± 17) μg·L-1和 (12 2± 11)μg·L-1,药时曲线下面积 (AUC)分别为 (112 2± 2 5 6 ) μg·L-1和 (110 9± 2 32 ) μg·h·L-1,受试制剂的相对生物利用度为(10 0 .0± 11.9) % (84.4%～ 117.5 % ) ;多次用药血药浓度达稳态后 ,峰浓度 (Cmax)分别为 (111± 8) μg·L-1和 (10 9± 9)μg·L-1,谷浓度 (Cmin)分别为 (35± 9) μg·L-1和 (38± 10 ) μg·L-1。两者血药浓度波动系数 (FI)分别为 (1.2 3± 0 .2 9)和 (1.12± 0 .2 3)。结论 :受试制剂在健康人体具有明显的缓释特征 ,且和参比制剂具有生物等效性。