Single-blind, placebo-controlled multicenter trial of vigabatrin in the treatment of epilepsy

A single-blind, placebo-controlled multicenter trial of vigabatrin was carried out in 101 epileptic patients (mostly with partial seizures) refractory to conventional therapy. The study design included four consecutive periods: (i) an observation phase (run-in), (ii) a placebo period, (iii) fixed-dosage add-on vigabatrin (2 g/day) and (iv) dose titration (up to a maximum of 4 g/day) to optimize clinical response. Each period lasted 8 weeks, except for the titration phase, which could be extended to 16 weeks. 90 patients completed the trial. Eleven dropped out, one patient developing absence status and 4 cases showing an increased seizure frequency. In the patients completing the trial, the median number of seizures/month decreased from 16 (inter-quartile range 8–34) during placebo to 5 (2–10) during the last 8 weeks on vigabatrin (p<0.0001). Both partial and generalized tonic clonic (mostly secondary) seizures were significantly reduced. A greater than 50% reduction in seizure frequency (compared to placebo) was observed in 60 patients. Sedation and weight gain were the most frequently reported adverse events.

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Sommario Centouno pazienti affetti da epilessia farmaco-resistente (nella maggior parte dei casi con crisi parziali) sono stati inclusi in uno studio policentrico con vigabatrin somministrato in aggiunta alla terapia preesistente secondo un disegno sperimentale controllato in singolo cieco. Il protocollo prevedeva 4 fasi consecutive (osservazione basale, placebo, vigabatrin 2 g/die, vigabatrin a dose individualizzata in base alla risposta clinica, sino ad un massimo di 4 g/die), ciascuna della durata di 8 settimane ad eccezione della fase di ottimizzazione della posologia che poteva essere prolungata a 16 settimane. Novanta pazienti hanno completato lo studio, mentre 11 (tra cui 1 che ha presentato stato di piccolo male e 4 che hanno riferito un aumento della frequenza delle crisi) hanno interrotto il trattamento precocemente. Nei pazienti che hanno completato lo studio, la frequenza mensile delle crisi è diminuita da un valore mediano di 16 (range interquartile 8–34) durante placebo a 5 (2–10) durante l'ultima fase di trattamento con vigabatrin (p<0.0001). Sia le crisi parziali che le crisi generalizzate tonico-cloniche (per lo più secondariamente generalizzate) sono diminuite significativamente. Una riduzione delle crisi di oltre il 50% è stata osservata in 60 pazienti. Gli effetti collatterali più frequentemente osservati sono stati sedazione ed aumento ponderale.

     

The Mongolian gerbil in experimental epilepsy

The Mongolian gerbil is recognized as a suitable experimental model for studying epileptiform seizures. About 10–20% of the gerbils provided by animal breeders show convulsions when placed in a new laboratory environment or handled for drug administration. In this review, the usefulness of the gerbil is critically evaluated on the basis of the literature available and our experience. Since gerbils often react with seizures in response to external stimuli we utilized a blast of compressed air. Seven gerbils were tested once weekly, for 15 consecutive weeks, and electroencephalographic (EEG) activity was recorded. When the animals were challenged by a blast of compressed air they developed seizures, but with varying intensity and frequency. In the first weeks the majority of gerbils did not show seizures but they began to be susceptible to the stimulus from the 5th or 6th week. Four out of 7 animals proceeded to more severe seizures, characterized by clonic-tonic components. The pattern of behavioral seizures was paralleled by changes in the EEG recording. Altogether, data available indicate that the gerbil model is interesting in ethological studies and may be useful for investigating the mechanisms underlying spontaneous seizures. In pharmacology, however, the model has some weaknesses which limit its application in the study of new and established antiepileptic drugs.

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Sommario Il gerbillo è un piccolo roditore che viene comunemente usato in laboratorio per la sua predisposizione genetica alle convulsioni. Alcuni animali (10%) sviluppano crisi epilettiche spontanee al cambio della gabbia o quando vengono sottoposti a stimoli esterni. In questo lavoro, è stata valutata l'utilità del gerbil, come modello sperimentale per lo studio dell'epilessia, sia in base alla letteratura che all'esperienza degli autori. Sono stati utilizzati gerbilli maschi (Meriones unguiculatus) a cui sono stati applicati elettrodi corticali per la valutazione dell'attività elettroencefalografica (EEG). Gli animali sono stati sottoposti una volta alla settimana, per 15 settimane consecutive, all'esposizione ad un forte getto di aria compressa (5 atm) per 10 sec. La risposta allo stimolo di aria compressa tra i vari animali è stata molto variabile e scarsamente riproducibile. Nelle prime settimane di stimolazione la maggior parte degli animali non ha mostrato segni di convulsioni, mentre dalla quinta-sesta settimana, i gerbilli hanno iniziato ad essere suscettibili allo stimolo, manifestando i primi stadi degli attacchi epilettici, le cosiddette convulsioni minori. Quattro animali su sette hanno poi sviluppato le cosiddette crisi maggiori, mentre gli altri tre animali si sono attestati sullo stesso livello per diverse settimane. Le crisi epilettiche erano associate a modificazioni del tracciato EEG.In conclusione, i dati ottenuti dal nostro laboratorio e l'analisi della letteratura indicano che il modello del gerbillo è certamente interessante per capire i meccanismi che sono alla base delle convulsioni spontanee. Tuttavia, in farmacologia, questo modello ha alcuni limiti che lo rendono di difficile applicazione per lo studio di nuovi farmaci antiepilettici.

     

Epileptic patients refractory to drug therapy

We compared two groups of patients with idiopathic epilepsy, 41 patients whose seizure frequency was not controlled by adequate therapy and 39 patients in good seizure control, in respect of hematology, kidney and liver function tests, serum IgG, IgA and IgM concentrations and drug concentrations. The only difference that emerged were in the serum immunoglobulins, which were raised in the drug refractory group, significantly (p<0.01) so in the case of IgG. Failure of seizure control did not depend on inadequacy of drug dose or of blood concentration. Although the serum Ig changes do not warrant the assumption of an immunological origin for drug resistance, they do suggest a useful research line.

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Sommario La determinazione delle concentrazioni ematiche di farmaci antiepilettici ha permesso di ottenere il controllo delle crisi nella maggior parte dei pazienti. Ciò nonostante, nel 30% dei pazienti non si hanno risultati soddisfacenti. Sono state perciò studiate le possibili alterazioni biochimiche o farmacologiche che potrebbero essere alla base della mancata risposta alla terapia. Sono stati confrontati due gruppi di pazienti affetti da epilessia idiopatica: in 41 la frequenza delle crisi in tre anni non era cambiata nonostante una terapia adeguata (pazienti resistenti) mentre in 39 pazienti si aveva un buon controllo delle crisi. Sono stati eseguiti i seguenti esami: ematologici, tests di funzionalità epatica e renale, concentrazione serica della IgG, IgA e IgM. La concentrazione ematica dei farmaci è stata determinata con una tecnica immunochimica (EMIT). Nel caso di pazienti in cura con Carbamazepina, la valutazione dei livelli di farmaco libero e totale nel siero, è stata eseguita in cromatografia liquida. determinando anche la concentrazione della Carbamazepina 10, 11 epossido. è stato notato che, per la maggior parte dei farmaci, non c'è differenza nella % di pazienti in range terapeutico tra i pazienti resistenti e i controlli: i livelli plasmatici di Fenobarbital sono maggiori del range terapeutico nel 25% dei resistenti e nel 15% dei controlli; i livelli plasmatici di Difenilidantoina sono nel range terapeutico nell' 16.7% dei resistenti e nel 50% dei controlli. La concentrazione delle immunoglobuline seriche è più alta nei pazienti resistenti e, in particolare, l'aumento delle IgG risulta statisticamente significativo (p<0.01). La mancata riduzione delle crisi nei nostri pazienti non è dovuta ad un inadeguato approccio terapeutico o ad una inadeguata concentrazione ematica dei farmaci; tuttavia l'alterazione osservata nella concentrazione serica delle IgG nei pazienti resistenti non è sufficiente per sostenere la causa della resistenza al farmaco su base immunologica.

     

Chemoconvulsant seizures: Advantages of focally-evoked seizure models

Studies of short and long-term changes in regional metabolism, blood flow, gene expression (including immediate early genes and genes for neurotrophic factors), sprouting and cell death following seizures are pivotal to an under-standing of the neural networks responsible for the generation of seizures. At the same time, this information forms a basis for understanding the pathophysiology associated with chronic, recurrent seizures. Systemic chemoconvulsant seizure models, produced by systemically administered chemoconvulsant agents, although convenient, are plagued with difficulties which confound the interpretation of their effects on the nervous system. These difficulties include widespread direct cellular and physiological effects of the chemoconvulsant drugs, most of which are independent of seizures. In addition, numerous physiological changes occur as a secondary consequence of, or ancillary to, seizures, and it can be especially difficult to separate these effects from the direct effects of the propagated seizure discharge itself. Some of these difficulties can be overcome by the use of focally-evoked seizure models. Such models avoid the diffuse presence of drug throughout the CNS and thereby eliminate most of the direct cellular and physiologic actions of the drug apart from seizure-induction. Large regions of the brain distant from the focal site of drug application then can be examined for molecular, structural and physiologic changes uncomplicated by the presence of drug. Moreover, different focal sites of drug application can be compared to evaluate the specificity of the molecular changes to the neural network engaged in the seizure discharge. For example, limbic seizures, evoked by chemoconvulsant application into area tempestas, can be compared with brainstem convulsions evoked by chemoconvulsant application into inferior colliculus. Studies using focal drug application have also been successful in producing distant damage following status epilepticus and in demonstrating distant neuroprotection. The importance of identifying seizure-specific pathophysiological alterations is discussed in the context of focal vs. systemic chemoconvulsant seizure models.

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Sommario Studi su modificazioni a breve e lungo termine del metabolismo regionale, del flusso, della espressione genica, dei fenomeni degenerativi e rigenerativi conseguenti alle crisi forniscono informazioni cruciali per la comprensione dei meccanismi neuronali responsabili della generazione delle crisi. Modelli sperimentali prodotti dalla somministrazione sistemica di agenti chimici convulsivanti, benché utili danno risultati di difficile interpretazione. Le difficoltà interpretative derivano dai molti effetti cellulari e fisiologici dei farmaci convulsivanti che sono indipendenti dalle crisi. Inoltre numerosi effetti fisiologici secondari o collaterali alle crisi sono difficilmente discriminabili da quelli direttamente dipendenti dalla scarica critica. Alcune di queste difficoltà possono essere superate dall'uso di modelli di crisi focali, nei quali l'effetto epilettogeno diretto delle sostanze impiegate non è contaminato dagli effetti generali. In questo modo le modificazioni molecolari, strutturali e fisiologiche che si verificano in regioni lontane dalla zona di applicazione del farmaco possono essere studiate senza l'interferenza dei suoi effetti diretti. Per di più in questi modelli lo studio comparativo delle diverse zone di applicazione dell'agente epilettogeno permette di valutare la specificità delle modificazioni molecolari in rapporto all'aggregato neuronale generatore della scarica critica. Ad esempio crisi limbiche evocate da applicazione di chemoconvulsivanti nell'area tempestas possono essere studiate comparativamente con convulsioni troncoencefaliche da somministrazione di chemoconvulsivanti nel collicolo inferiore. L'applicazione locale di farmaci si è dimostrata in grado di indurre danni a distanza conseguenti a stato epilettico e ha rivelato l'esistenza di neuroprotezione a distanza. L'importanza dell'identificazione di alterazioni epilettogene specifiche per tipo di crisi viene discussa nel contesto di modelli di crisi epilettiche indotte da somministrazione focale o generalizzata di chemoconvulsivanti.

     

Brainstem seizure severity regulates forebrain seizure expression in the audiogenic kindling model

PURPOSE: Although sound-induced (audiogenic) seizures in the genetically epilepsy-prone rat (GEPR) initially occur independent of the forebrain, repeated audiogenic seizures recruit forebrain seizure circuits in a process referred to as audiogenic kindling. In GEPR-3s, audiogenic kindling results in facial and forelimb (F&F) clonic seizures that are typical of forebrain seizures. However, in GEPR-9s, audiogenic kindling produces posttonic all-limb clonus not usually observed during forebrain seizures. We hypothesized that the more severe brainstem seizures of the GEPR-9 prevent the expression of F&F clonic seizures during audiogenic kindling. Therefore attenuation of audiogenic seizures during audiogenic kindling in GEPR-9s should allow F&F clonic seizures to be expressed. Likewise, intensifying audiogenic seizure severity in GEPR-3s should inhibit audiogenically kindled F&F clonic seizures. We have tested this hypothesis in the present study. METHODS: Lesions of the superior colliculus or treatment with low-dose phenytoin were used to suppress audiogenic seizure severity in GEPR-9s. Depletion of brain serotonin was used to increase the seizure severity in GEPR-3s. All GEPRs were then subjected to audiogenic kindling. Behavioral and electrographic seizures were assessed. RESULTS: Suppression of audiogenic seizure severity during audiogenic kindling in GEPR-9s increased the incidence forebrain seizure behavior. Kindled GEPR-9s that continued to display full tonic seizures did not exhibit forebrain convulsions, but did show posttonic clonus and forebrain seizure activity in the EEG. GEPR-3s chronically depleted of brain serotonin, along with displaying tonic brainstem seizures, tended to display less severe forebrain seizures during audiogenic kindling. CONCLUSIONS: These findings support the concept that severe brainstem seizures prevent the behavioral expression of forebrain seizures in audiogenically kindled GEPR-9s. It appears that the severe brainstem seizure of the GEPR-9 does not allow the forebrain seizure to manifest its typical behavioral concomitants despite electrographic evidence that spike-wave discharge is occurring in the forebrain.     

Discontinuation of anti-epileptic therapy: A retrospective study of 86 children and adolescents

In order to identify any predictive factors of relapse after the discontinuation of anticonvulsive therapy, a catamnestic study was made of 86 epileptic children and adolescents who had started or completed the withdrawal of AEDs. Their clinical records were examined retrospectively, and univariate analysis showed that the factors which correlated significantly with a higher relapse rate were the age at the time of reducing treatment, the presence of more than 30 generalised or partial tonic-clonic seizures, the presence of febrile seizures, the duration of the active phase of the disease, the duration of therapy, and the coexistence of more than one type of seizure. At multivariate analysis, only the presence of 30 generalised or partial tonic-clonic seizures and febrile seizures were significant. Given the small size of the diagnostic subgroups, no significant correlation could be demonstrated between epileptological diagnosis and the risk of recurrence.

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Sommario Per rintracciare fattori predittivi di ricaduta dopo interruzione della terapia anticonvulsiva è stato effettuato uno studio catamnestico su 86 bambini ed adolescenti epilettici che avevano iniziato o completato la sospensione dell'assunzione degli AED. Le cartelle cliniche sono state esaminate retrospettivamente. Ad un'analisi univariata i fattori significativamente correlati ad un più alto tasso di ricaduta risultano: l'età al momento della riduzione della terapia, la presenza di più di 30 crisi tonicocloniche generalizzate o parziali, la presenza di crisi febbrili, la durata della fase attiva di malattia, la durata dell'assunzione della terapia e la coesistenza di più tipi di crisi. Ad un'analisi multivariata risultano significative soltanto la presenza di più di 30 crisi tonico-cloniche generalizzate o parziali e la presenza di crisi febbrili. Non si è potuta dimostrare una correlazione significativa tra diagnosi epilettologica e rischio di ricorrenza, data la insufficiente numerosità dei sottogruppi suddivisi per diagnosi.

     

Roles of neurotransmitter amino acids in seizure severity and experience in the genetically epilepsy-prone rat

This investigation was designed to compare seizure-naive and seizure-experienced genetically epilepsy-prone rats (GEPRs) in order to distinguish transmitter amino acid changes related to seizure severity from those associated with seizure experience. Moderate (GEPR-3) and severe (GEPR-9) seizure male GEPRs were divided into seizure-naive and seizure-experienced groups based on whether seizure-inducing acoustical stimuli had been presented between 45 and 60 days of age, and then were sacrificed at76 ± 3 days. γ-Aminobutyric acid (GABA) concentrations were lower in both GEPR-3s and GEPR-9s compared to non-epileptic controls in each brain region examined. Aspartate content was elevated in 5 of 6 brain areas in GEPR-9s compared to non-epileptic controls, and in 3 regions was higher in GEPR-9s than in GEPR-3s. In contrast, taurine concentrations were higher in GEPR-3s than in non-epileptic controls in each region, and in 4 areas were higher in GEPR-3s than in GEPR-9s. Changes resulting from seizure experience consisted of increases in aspartate, glutamate and glycine in seizure-experienced compared to seizure-naive groups in inferior colliculus and in motor-sensory and frontal cortices. These findings suggest that the high levels of taurine in GEPR-3s and the elevated content of aspartate in GEPR-9s have roles as determinants of seizure severity. The low concentrations of GABA in both types of GEPRs are consistent with a role for this amino acid in determination of seizure susceptibility. Furthermore, the seizure-induced changes in aspartate and glutamate in both types of GEPRs support the concept that these excitatory amino acids mediate changes in seizure predisposition. The current results are in agreement with previous studies indicating that imbalances in neurotransmitter amino acids are important factors in determinig seizure behavior in the GEPR.     

Partial status epilepticus related to independent occipital foci in posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)

Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is an acute disorder characterised by a variable association of neurologic symptoms with potentially reversible oedematous abnormalities mainly in the parieto-occipital regions of the brain. Despite the significant incidence of seizures, the EEG characteristics of epileptic disorders related to PRES have rarely been investigated. We report the case of an 85-year-old man who presented with generalised tonic-clonic seizures and prolonged disturbances of consciousness as clinical manifestations of PRES due to moderate exacerbation of chronic hypertension. An EEG performed during an alteration of mental function displayed a pattern of partial status epilepticus (SE) in both temporo-parieto-occipital regions. The seizure activity originated from two independent epileptic foci located in the occipital area of each hemisphere and could be related to the parenchymal abnormalities of PRES. The EEG pattern of partial SE related to independent occipital foci illustrates a distinctive seizure disorder that could be characteristic of PRES in adult patients.

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Sommario  La sindrome della encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è caratterizzata da una associazione di sintomi neurologici acuti (principalmente cefalea, vomito, alterazione della coscienza, crisi epilettiche e cecità corticale) e lesioni edematose potenzialmente reversibili delle regioni cerebrali parieto-occipitali. Descriviamo il caso di un soggetto maschile di 85 anni che ha manifestato crisi tonico-cloniche generalizzate ed un prolungato disturbo della coscienza come manifestazione di PRES secondaria a moderato incremento della pressione arteriosa. L’EEG ha evidenziato uno stato di male epilettico parziale legato a localizzazioni epilettogene occipitali bilaterali ed indipendenti. L’attività epilettica era correlabile alle alterazioni parenchimali della PRES. Il quadro EEGrafico osservato configura un disturbo epilettico raramente descritto nella letteratura, che potrebbe essere caratteristico della PRES in pazienti adulti.

     

Anterior corpus callosotomy: effects in a patient with congenital bilateral perisylvian syndrome and oromotor seizures

Anterior corpus callosotomy was performed in a patient with pseudobulbar palsy, mild mental retardation and intractable epilepsy related to congenital bilateral perisylvian cortical dysplasia. Before surgery, she had daily atonic drop attacks, rare and mainly sleep-related oromotor seizures, and multifocal and diffuse paroxysmal EEG discharges; after callosotomy, less abrupt atonic drop attacks recurred monthly and the EEG epileptiform abnormalities disappeared. Video-EEG sleep recordings revealed the clinically unsuspected serial recurrence of oromotor seizures, probably related to the clinically observed aggravation of dysarthria. New surgical techniques, in addition or alternative to callosotomy, should be developed in order to avoid or reduce the risk of aggravating some types of partial seizures in patients with bilateral cortical displastic lesions, intractable epilepsy and epileptic falls.

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Sommario Una callosotomia anteriore fu effettuata in una paziente con paralisi pseudobulbare, ritardo mentale di medio grado ed epilessia intrattabile correlati a displasia perisilviana bilaterale congenita. Prima dell'intervento la paziente presentava drops epilettici giornalieri, rare crisi oromotorie soprattutto durante il sonno e anomalie EEG parossistiche multifocali e diffuse. Dopo la callosotomia i drops epilettici divennero meno brutali e a ricorrenza mensile mentre le anomalie EEG scomparvero. Alcune registrazioni video-EEG durante il sonno rivelarono una ricorrenza seriata di crisi oromotorie, non sospettabile clinicamente, probabilmente correlata all'aggravamento della disartria notata dopo l'intervento chirurgico. È giustificabile l'introduzione di nuove tecniche chirurgiche aggiuntive o sostitutive della callosotomia nei pazienti con lesioni corticali displastiche bilaterali, epilessia intrattabile e cadute epilettiche, al fine di eliminare o ridurre il rischio di aggravamento di alcuni tipi di crisi focali.

     

Animal models relevant to human epilepsies

Animal studies have significantly contributed to our understanding of epileptogenesis and action mechanisms of antiepileptic drugs. The relevance of animal models to human epilepsies depend on how faithfully they reproduce the clinical and EEG features of human forms. In principle the definition of animal model of epilepsies should be reserved to animals presenting with recurrent seizures, either spontaneous of experimentally induced, persisting over time. Therefore acute experimental procedures designed to induce seizure andin vitro preparations should be referred to as models of seizures and models of epileptogenic mechanisms respectively rather models of epilepsies. The adequacy of a given animal model to study basic mechanisms of epilepsies and/or drug efficacy depend on the type of information that the investigator want to draw from it.

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Sommario Rilevanza dei modelli animali per le epilessie umane. Gli studi sperimentali sull'animale hanno significativamente contribuito a migliorare la nostra conoscenza della epilettogenesi e dei meccanismi d'azione dei farmaci antiepilettici. La rilevanza dei modelli animali per lo studio delle epilessie umane dipende dalla fedeltà con cui essi riproducono gli aspetti clinici ed EEG delle forme di epilessia umana. Di principio la definizione di modello animale di epilessia deve essere riservata ad animali che presentano crisi epilettiche spontanee, o sperimentalmente indotte, persistenti nel tempo. Perciò procedure sperimentali acute atte a indurre crisi e preparati in vitro devono essere definiti rispettivamente modelli di crisi e di meccanismi epilettogeni piuttosto che modelli di epilessie. L'adeguatezza di un determinato modello animale per studi di patogenesi e/o di efficacia dei farmaci dipende dal tipo di informazione che il ricercatore si propone di ottenere.

     

Withdrawal seizures in alcoholics. A transverse and longitudinal investigation

74 heavy drinkers, divided in two groups by positive or negative history for withdrawal seizures, were evaluated on the history, clinical, biochemical, CT, EEG and psychometric investigations. Some of them have been followed up for 20 months. The results suggest the possible role of a constitutional predisposition for withdrawal seizures.

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Sommario 74 gravi etilisti sono stati suddivisi in relazione alla positività o negatività anamnestica per crisi epilettiche da astinenza. I due gruppi sono stati confrontati tra loro facendo riferimento ai dati anamestici, clinici, biochimici, tomodensitometrici cerebrali, elettroencefalografici e psicometrici. Una parte dei soggetti è stata studiata anche durante un periodo di follow- up di venti mesi. I risultati emersi dall'indagine trasversale e longitudinale suggeriscono il possibile ruolo determinante della predisposizione costituzionale nella genesi delle crisi epilettiche da astinenza alcolica.

     

Early prognosis of epilepsy. Effects of treatment in the first follow-up year

A multicenter prospective investigation was conducted in 17 teaching and general hospital in Italy to assess the efficacy of the care delivered to previously untreated patients with epilepsy. 175 cases were included and allocated to monotherapy. Only 112 cases completed the first year of follow-up. Of these, 59 (52.7%) were completely controlled and 53 (47.3%) had one or more seizure relapses. Controlied and uncontrolled patients were compared with respect to the main variables believed to influence non-responsiveness to standard therapy. The proportion of cases with relapses was significantly associated with the number of seizures reported before treatment was started. Selected seizure patterns (absences, myoclonic seizures) and prolonged disease duration were also reported more frequently among patients with recurrences. The implications of these findings are discussed with respect to drug response and prognosis of epilepsy.

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Sommario Il presente studio consiste in una indagine prospettica multicentrica condotta in 17 centri ospedalieri italiani sulla efficacia del trattamento e sulla prognosi della malattia in pazienti con epilessia alla prima diagnosi. Dei 175 casi ammessi allo studio, 112 hanno completato il primo anno di osservazione. Di questi, 59 (52,7%) risultavano completamente controllati e 53 (47,3%) avevano presentato una o più crisi durante il follow-up. Le principali variabili ritenute responsabili di una insoddisfacente risposta al trattamento vennero quindi esaminate nei due gruppi. Il rischio di recidiva di crisi risultava significativamente correlato al numero di crisi presentate prima del trattamento. Inoltre, i pazienti con crisi nel follow-up presentavano una maggior durata di malattia o specifici tipi di crisi (assenze, crisi miocloniche). Il significato di tali dati è discusso in riferimento alle modalità di trattamento e agli altri fattori implicati nella prognosi dell'epilessia.

     

Role of the superior colliculus and the intercollicular nucleus in the brainstem seizure circuitry of the genetically epilepsy-prone rat

PURPOSE: The neuronal network responsible for the convulsive behavior associated with sound-induced seizures in genetically epilepsy-prone rats (GEPRs) is believed to include the inferior colliculus and other brainstem structures such as the deep layers of the superior colliculus (DLSC), periaqueductal gray, and pontine reticular formation. However, previous studies also suggested that the DLSC and the nearby intercollicular nucleus (ICN) are part of a midbrain anticonvulsant zone capable of suppressing tonic convulsions when activated with bicuculline. Our aim in this study was to investigate the role of the superior colliculus (SC) and the ICN in generalized tonic-clonic seizures (GTCSs). METHODS: Bilateral lesions of the SC and the ICN as well as bicuculline infusions into the ICN were used to assess the role of this dorsal midbrain region in brainstem seizures induced by sound stimulation in GEPR-9s and GEPR-3s. RESULTS: Lesions of the SC markedly attenuated audiogenic seizure (AGS) severity by abolishing all behavioral components except the wild running. Lesions of the ICN significantly reduced seizure severity in GEPR-9s, but were somewhat less effective than SC lesions. Bicuculline infusion into the deep layers of the SC and/or the ICN produced audiogenic-like seizures in GEPR-9s. CONCLUSIONS: These findings support the hypothesis that the SC and ICN are important components of the brainstem seizure network, but suggest they are not necessary for the wild-running component of the seizure. The results further indicate that stimulation of the tectum facilitates GTCSs. Thus these findings suggest that the dorsal midbrain, when stimulated, is proconvulsant rather than anticonvulsant regarding brainstem seizures in GEPRs.     

Critical review of the animal models of generalized epilepsies

The state of the art for models of generalized seizures in animals is satisfactory, but improvable for what concerns primary generalized seizures of Petit-Mal type. Other models of secondary generalized seizures are available allowing acceptable ways of studying some mechanisms of epileptogenesis, and/or screening potentials new AEDs. For other forms of seizures such as amyotonic fits, there are no models. By and large, models of epilepsy are lagging behind models of seizures as most of the former when reproduced in the laboratory are short lived. Spontaneously occurring epilepsies in cats should be studied more widely as they may provide a wide variety of epileptic conditions not dissimilar from the ones seen in humans. Overall, models of seizures and epilepsies are more advanced than the models of most neuropsychiatric conditions.

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Sommario I modelli animali di crisi epilettiche generalizzate sono attualmente soddisfacenti seppur migliorabili per quanto concernono le crisi generalizzate primarie a tipo piccolo male. Vi sono altresì modelli di crisi secondariamente generalizzate che permettono lo studio di alcuni dei meccanismi di base del processo epilettogenico e/o che possono servire per vagliare l'efficacia di potenziali nuovi farmaci. Per altre forme di crisi quali, ad esempio, gli attacchi amiotonici, non esistono modelli. In genere, i modelli di epilessia sono meno siddisfacenti dei modelli delle crisi epilettiche, soprattutto perché i primi non riproducono la cronicità della condizione umana. Le epilessie spontanee osservate nei gatti domestici meritano uno studio più attento in quanto riproducono una grande varietà delle epilessie tipiche dell'uomo. Tutto sommato la modellistica sia di crisi che di sindromi epilettiche è ad uno stato più avanzato di quella della più parte delle patologie neuropsichiatriche eccezion fatta per il morbo di Parkinson.

     

La chirurgia decompressiva neurovascolare della rino-base cranica nelle cefalee primarie con trigger rinogeno

Sommario I risultati terapeutici di guarigioni o miglioramenti sostanziali ottenuti su 2124 casi di cefalee primarie (emicrania con aura, emicrania senza aura, cefalea a grappolo, emicrania cronica parossistica, cefalee di tipo tensivo) con la chirurgia funzionale morfocorrettiva e decompressiva neurovascolare della rino-base cranica (Bonaccorsi, Novak, Blondiau, Bisschop, Hoover, Clerico) impongono ormai una revisione del classico capitolo delle “cefalee rinogene”. Vi devono infatti essere comprese tutte quelle cefalee “apparentemente primarie” che invece hanno un'etiopatogenesi centro-periferica per una documentata (TC) ridotta volumetria delle “camere etmoidosfenoidali sottocribrose” ai fini emoangiocinetici della circolazione anastomotica endo-esocranica di questo distretto. Circolazione che costituisce “un'unità funzionale” per la continuità dei circuiti vascolari e trigemino-vegetativi rino-oftalmo-encefalici (Hannerz, Hardebo, Moskowitz). Tali anomalie morfologiche delle strutture osteo-vasculo-mucose della rino-base cranica acquistano significato fisiopatologico di “trigger neuroangioematochimico” solo nei pazienti con “bassa soglia dolorifica ed elevata capacità integrativa centrale” modulata e temporizzata dai bioritmi neurogeni. Viene descritta la chirurgia della rino-base cranica mediante l'intervento di “setto-etmoidosfenectomia decompressiva neurovascolare”, sia conservativo che radicale sino al III grado monolaterale con deafferentazione trigemino-vegetativa selettiva che permette di salvare l'olfatto e di risolvere anche il dolore controlaterale decomprimendo il circolo ed eliminando la stasi anche dal lato opposto. Inoltre, viene sottolineato che la sintomatologia neurologica deficitaria od irritativa centrale (aura visiva, paresi sensitivo-motoria, epilessia) scompare dopo l'eliminazione chirurgica del “trigger rinogeno periferico”. Ciò evidenzia un nesso di causa-effetto che è l'interdipendenza funzionale centro-periferica, se pur inserita nel terreno costituzionale biochimico, neuroendocrino, neuro-trasmettitoriale emicranico controllato dai bioritmi vegetativi, disnocicettivi e psichici. I risultati chirurgici sono dell'88% di guarigioni o sostanziali miglioramenti con un follow up annuale dal 1964 al 1994 su un campione di 1000 pazienti su un totale di pazienti operati di 2124.      

Amygdala Kindling of Forebrain Seizures and the Occurrence of Brainstem Seizures in Genetically Epilepsy-Prone Rats

Forebrain seizures were kindled in rats by daily electrical stimulation of the amygdala. Genetically epilepsy-prone rats scoring 9 (GEPR-9s) on the seizure severity scale during audiogenic seizure (AGS) screening (“brainstem seizure-experienced”) required fewer stimulations to achieve fully kindled seizures (forelimb clonus with rearing and falling) than control rats. AGS-naive GEPR-9s required an intermediate number of stimulations, indicating a role for both genetic predisposition and previous acoustically evoked brainstem seizure experience. Other forebrain kindling indices such as afterdischarge thresholdlduration and seizure latencylduration also involved genetic as well as phenotypic (previous seizure experience) factors. In most GEPR-9s in both groups, severe brainstem seizures occurred after forebrain stimulation. The occurrence of brainstem seizures had a random nature and was not related to the sequence of kindling-dependent forebrain seizure progression. The lack of a difference in the occurrence of brainstem seizures between seizure-experienced and AGS-naïve GEPR-9s suggest that genetic predisposition is the major factor in forebrain seizure-induced activation of brainstem seizure circuitry. This brainstem seizure activity appears to model pertinent aspects of secondary generalization observed in human partial seizures.     

Neuropeptides in dopamine-containing regions of the brain

This paper reviews evidence of direct interactions occurring in the central nervous system between peptide- and dopamine-containing neural networks. While it seems fairly clear that neuropeptides are involved in the process of interneuronal communication, their specific role appears to be different from that of classic transmitters (which include dopamine). Neuropeptides coexist with dopamine in specific dopamine-containing neurons; in addition they interact abundantly with the dopaminergic neurons, by acting either on the perikarya or on the dopaminergic nerve terminals. Such interactions are reciprocal and account for some behavioral correlates of neuropeptide and dopamine alterations in the brain. They also shed new light on the pathophysiology of neurological and psychiatric diseases associated with depletion or abundance of brain peptides.

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Sommario Il presente articolo analizza le relazioni esistenti tra i circuiti dopaminergici centrait e quelli contenenti neuropeptidi. Nonostante si possa affermare con sufficiente certezza che i neuropeptidi siano attivi nei processi di comunicazione interneuronale, il loro ruolo specifico sembra essere alquanto differente da quello dei trasmettitori classici (tra i quali vi è la dopamina). In alcuni circuiti centrali è stata dimostrata la coesistenza di neuropeptidi e di dopamina in una stessa cellula nervosa; tuttavia, la maggior parte delle interazioni dirette tra queste sostanze avviene mediante l'azione dei neuropeptidi sul pericario o sui terminali delle cellule dopaminergiche. Si tratta di interazioni reciproche, responsabili in molti casi di importanti correlati comportamentali. Le interazioni tra dopamina e neuropeptidi sono probabilmente anche alla base dei processi patogenetici di alcune sindromi neurologiche e psichiatriche: un aspetto, questo, capace di aprire nuove feconde possibilità di ricerca sia cliniche che terapeutiche.

     

Effect of precollicular transection on audiogenic seizures in genetically epilepsy-prone rats

Previous studies have demonstrated that generalized tonic-clonic seizures (GTCS) consisting of running/bouncing clonic and tonic extension can still be elicited in rats after brain transections which separate forebrain from brain stem, showing that forebrain circuitry is not required for GTCS. Inasmuch as sound-induced generalized tonic-clonic seizures in rodents are characterized by running-bouncing clonic and tonic convulsions, we have hypothesized that these are brain stem seizures that can occur independently of the forebrain. To test this hypothesis, we examined the response of two strains of genetically epilepsy-prone rats (GEPR-3s and GEPR-9s) to seizure-evoking auditory stimuli 3 h after a precollicular transection or sham surgery performed under ether anesthesia. In addition, the effect of a precollicular transection on audiogenic seizures was evaluated in normal rats made susceptible to such seizures by infusing NMDA into the inferior colliculus. Following the transection 58% of GEPR-9s displayed a sound-induced tonic-clonic convulsion and the remaining 42% exhibited a sound-induced seizure when subjected to stimulation 5 min after a subconvulsant dose of pentylenetetrazol (PTZ). While sham surgery and the precollicular transection both reduced sound-induced seizure severity in GEPR-3s, the full seizure response could be elicited by sound stimulation following a subconvulsant dose of PTZ. Moreover, the audiogenic seizures in normal rats rendered susceptible by NMDA were unaltered by the precollicular transection. These findings show that the anatomical circuitry required for generalized tonic-clonic seizures evoked by sound stimulation in rodents resides within the brain stem.     

Utility of Tc 99m HMPAO SPECT in the early diagnosis of Rasmussen’s syndrome

Neuroradiological examinations are important in the diagnosis of Rasmussen’s syndrome (RS), but they frequently result normal in the early phase of the disease. We performed Tc 99m HMPAO SPECT (single photon emission computed tomography) on an 11-year, 5-month-old, right-handed girl, two months since the first seizure. SPECT showed a reduced uptake of HMPAO in the left temporal region despite normal results with magnetic resonance imaging (MRI). After six months, she developed epilepsia partialis continua, neurological signs appeared, and MRI showed cortical atrophy on the left side. SPECT seems to be a useful, inexpensive and diffuse technology able to give information in the early phases of RS useful in the prevention of serious consequences of the disease within a medical therapeutic program (ganciclovir or intravenous immunoglobulins).

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Sommario è noto che le indagini neuroradiologiche sono importanti nella diagnosi della syndrome di Rasmussen (RS), ma è altrettanto veto che esse risultano spesso normali nelle fasi precoci della malattia. Descriviamo il caso di una paziente di undici anni e cinque mesi, affetta da RS, che è stata sottoposta a Tc 99m HMPAO SPECT due mesi dopo la prima crisi. La SPECT ha mostrato una riduzione della perfusione che interessava il lobo temporale sn, mentre la risonanza magnetica (RMN) risultana normale. Sei mesi più tardi la paziente sviluppava un’epilessia parziale continua e la RMN mostrava una atrofia corticale emisferica sn. Pensiamo che la SPECT sia un esame utile, economico e di largo impiego in grado di fornire ulteriori informazioni, rispetto a quelle già descritte, sulle fasi iniziali della RS. L’individuazione precoce di una RS permette infatti di instaurare una terapia medica (ganciclovir o immunoglobuline) prima della comparsa delle gravi conseguenze della malattia.

     

Cerebro-cerebellar learning loops in apes and humans

In the cerebro-cerebellar system of anthropoid apes and humans, the cerebellum seems able to contribute not only to motor skills but also to mental and language skills. Anatomical evidence suggests that in these species the cerebellum can function at two different hierarchical levels. At a lower level, the cerebellum can supply signals to the frontal motor areas for effecting the manipulation of muscles. At a higher level, the cerebellum can supply signals to some prefrontal areas for effecting the manipulation of symbols. At both levels, the cerebellum can function in essentially the same way: when incoming information is processed repeatedly in the neural loops in which the cerebellum is embedded, the cerebellum can learn to generate new sequences of signals, which constitute new programs for carrying out learned procedures. If cerebellar programs are used in the frontal motor areas (area 4 and are 6), motor manipulations can be effected rapidly and skillfully. Similarly, if cerebellar programs are used in some prefrontal areas (e.g., area 8 and the inferior frontal convolution), mental and language manipulations could be effected rapidly and skillfully. The cerebellum, in its contributions to these mental and language functions, as in its contributions to motor function, could serve as an adaptive mechanism whose signals enable the frontal cortex to execute learned procedures optimally. In the absence of such cerebellar signals, the frontal cortex would have to perform these procedures less rapidly and fluently. Modern testing techniques can reveal such a subtle difference in performance. These techniques are therefore now being used to test human subjects, in an attempt to validate or refute this broadened concept of cerebellar function. If the new concept is validated, it can provide powerful explanations for some unresolved mysteries about the human brain.

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Sommario Nel sistema cerebro-cerebellare delle scimmie antropoidi e degli uomini, il cervelletto sembra in grado di contribuire non soltanto all’abilità motoria, ma anche alle attività mentali e del linguaggio. I dati anatomici sembrano dimostrare che in queste specie il cervelletto può funzionare a 2 livelli gerarchici differenziati. Al livello inferiore, il cervelletto può inviare segnali alle aree motorie frontali, per effettuare il comando dei muscoli. A livello superiore, il cervelletto può inviare segnali ad alcune aree prefrontali, per attivare i simboli. Ai 2 livelli, il cervelletto può funzionare nella medesima maniera. Quando l’informazione in arrivo è fissata ripetutamente nei circuiti neurali cerebellari, il cervelletto può imparare a produrre nuove sequenze di segnali, che costituiscono nuovi programmi per realizzare le procedure apprese. Se i programmi cerebellari sono usati nelle aree motorie frontali 4 e 6, si verificano azioni motorie rapide ed abili; e similarmente, se i programmi cerebellari sono usati in alcune aree frontali, come l’area 8 e la circonvoluzione frontale inferiore, operazioni mentali e di linguaggio possono essere realizzate rapidamente ed abilmente. Il cervelletto, col suo contributo a queste funzioni mentali e del linguaggio o nell’azione motoria, può riuscire come un meccanismo adattativo, i cui segnali permettono alla corteccia frontale di eseguire in modo ottimale le procedure apprese. In assenza di questi segnali cerebellari, la corteccia frontale eseguirebbe queste procedure in modo meno fluente. Nuove tecniche di valutazione confermano queste differenze di performance. Perciò queste tecniche vengono adottate per testare soggetti umani, nel tentativo di confermare o rifiutare questo concetto più allargato delle funzioni cerebrali. Se questi nuovi concetti saranno convalidati, ne conseguirà la possibilità di avere spiegazioni su alcuni non risolti misteri del cervello umano.