HER3在乳腺癌中的表达及临床意义

目的探讨乳腺癌患者HER3与HER2、ER和PR之间的关系及其对乳腺癌预后的影响。方法采用免疫组织化学SP法检测癌组织中HER3、HER2、ER和PR蛋白的表达,对患者随访,随访终点为总生存时间(overall survival,OS)。结果 HER2、HER3、ER和PR在136例乳腺癌患者中的阳性表达率分别为:50%、41.18%、60.9%和27.21%。HER3与年龄、淋巴结转移、分期、肿瘤类型以及化疗状态的差异无统计学意义(P>0.05)。HER3阳性与阴性患者OS差异有统计学意义(P=0.015)。HER3(+)HER2(+)组乳腺癌患者较其他组OS明显缩短(P=0.047)。HER3的表达与PR表达无明显关系(P=0.214),但可抑制ER产生(P=0.001)。HER2阳性和HER3的过度表达高度相关(P=0.000)。结论HER3可作为独立的临床预后因子,HER3阴性患者OS较长。     

HER-2/neu在新辅助化疗乳腺癌中的表达及其意义分析

目的：检测并分析HER－2／neu在新辅助职乳腺癌组织中的表达，探讨新辅助化疗患者中HER－2/neu的临床意义。方法：采用免疫组织化学法分别检测HER－2／neu在165例新辅助化疗及73例未化学乳腺癌组织中的表达状况，统计分析HER－2/neu表达与化疗、病理类型及腋淋巴结转移情况的关系。结果：新辅助化疗组HER－2／neu表达低于未化疗组（29．7％比43．8％，P＜0．05）；浸润性非特殊型乳腺部HER-2/neu阳性表达明显高于浸润性特殊型（粘液腺癌0／4），但浸润性非特殊型乳腺癌之间HER－2／neu表达差异无显著性意义；腋淋巴结转移组HER-2/neu表达明显高于腋淋巴结阴性组（40．1％比25．0％，P＜0．05）。结论：HER-2/neu可能成为在新辅助化疗乳腺癌患者优于淋巴结状况的一个评价肿瘤生物学行为、预测治疗效果指导综合治疗方案制定以及判断预后的重要标志。     

乳腺癌组织CDC6表达及其临床意义的研究

目的：研究细胞分裂周期蛋白6（cell division cycle 6,CDC6）在乳腺癌组织中的表达与人类表皮生长因子受体2（HER2／neu）基因扩增、临床病理学特征及预后的相关性。方法：收集2013-01-01-2013-03-31天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室进行HER2／neuFISH检测的原发性乳腺癌蜡块标本120例和2005～01-01-2005-04-30有临床随访资料的乳腺癌标本195例,并选取同期30例乳腺小叶增生病例作为良性对照。采用免疫组织化学染色法（IHC）检测癌组织中CDC6的表达情况并分析其与HER2／neu基因扩增和临床病理学特征及术后随访资料的相关性。结果：120例IDc-NOs标本中,CDC6阴性表达25例（20．8％）,阳性表达95例（79．2％）;CDC6阴性表达组HER2／neu基因扩增12例（48．0％）,CDC6阳性表达组HER2／neu基因扩增74例（77．9％）。CDC6表达与HER2／neu基因扩增呈明显正相关,r=0．242,P=0．008。乳腺癌组织中cDC6阳性表达率为77．4％（151／195）,明显高于乳腺小叶增生组织的60．0％（18／30）,差异有统计学意义,z=-2．052,P=0．040。CDC6表达与肿瘤大小（P=0．025）、组织学分级（P=0．021）、pT-NM分期（P=0．023）、HER2／neu表达水平（P=0．022）和Ki-67表达水平（P=0．003）均呈正相关。CDC6的表达与乳腺癌患者的累计无病生存（cumulative disease-free survival,DFS）时间呈负相关,P=0．020。结论：CDC6是与HER2／neu基因扩增和蛋白表达正相关的蛋白,其表达与乳腺癌细胞增殖有关,并且提示预后不良,有望成为乳腺癌治疗的新靶点。     

Bcl-2、Bax在乳腺癌中的表达及其与预后的关系

目的检测浸润性乳腺癌组织中Bcl-2及Bax的表达，探讨乳腺癌的发生发展过程中凋亡调控因子的作用，进一步明确这些指标与乳腺癌的临床病理和预后的关系，并与乳腺癌常用的检测指标ER、PR进行比较分析，为乳腺癌的临床治疗和预后判断提供更好的理论依据。方法用免疫组化方法检测60例手术切除的乳腺癌组织中Bcl-2、Bax、ER及PR的表达，研究其与临床病理特征的关系以及对预后的影响。结果①乳腺癌组织中Bcl-2及Bax的阳性表达率分别为51．7％、55．0％。②Bcl-2与组织学分级呈显著负相关（x^2=9．6774，P=0．0097），与淋巴结转移呈负相关（，=4．423l，P=0．0355）。而且在转移淋巴结个数为l～3个和〉／4个之间Bcl-2的表达有差异（x^2=5．1074，P=0．0238）．③随着组织学分级的提高，Bax的阳性表达率逐渐增高，各组间差异显著（P=0．0149）；淋巴结转移组癌组织中Bax的阳性表达率明显高于无淋巴结转移组（P=0．0446）。④Bax阴性表达病人的生存期明显长于阳性表达病人（p=0.0063，P=0．0009），而Bcl-2的阳性表达病人的生存期却明显长于阴性表达病人（P=0．0049），Bcl-2／Bax〉1组病人的生存期优于Bcl-2／Bax≤1组（B=0．0488）。③Bcl-2与Bax呈负相关，Bel-2与ER、PR呈正相关，Bcl-2／Bax比值与Eli呈正相关，Bax与Eli、PR之间均不具有相关性。结论Bcl-2的高表达与分化程度较低、无淋巴结转移或转移个数少以及较长的生存期有关，与Eli、PR呈明显正相关，是预后好的因素之一。Bax的表达与组织学分级、淋巴结转移以及预后呈负相关，Bax的高表达促进了乳腺癌的发生发展。乳腺癌组织中Bcl-2基因的高表达及Bax基因的低表达使Bcl-2／Bax比值高者恶性程度低，淋巴结转移少，ER的阳性率高，生存期长，低凋亡易感性与好的生物学行为和预后有关。bcl-2与bax呈明显负相关，bcl-2、bax共同作用，在乳腺癌的发生、发展及预后中起一定作用。     

三阴性与三阳性乳腺癌定量蛋白质组学和生物信息学比较研究

目的：雌／孕激素受体（estrogen receptor／progesterone receptor,ER／PR）和癌基因人表皮生长因子受体2（hu-man epidermal growth factorreceptor2,HER2）与乳腺癌的发生和发展密切相关,其表达状态是乳腺癌分子分型、治疗方案选择和预后预测的重要依据。为了深入探讨 ER／PR／HER2在乳腺癌发生和恶性演进中的意义及相关机制,拟建立ER／PR／HER-2阴性和阳性乳腺癌的蛋白质表达谱,寻找 ER／PR／HER-2阴性和阳性乳腺癌中差异表达蛋白,为乳腺癌患者提供新的预后预测指标和治疗新靶点。方法应用蛋白质组学同位素相对标记与绝对定量（isobaric tags for rela-tive and absolute quantitation,iTRAQ）技术建立 ER／PR／HER-2阳性和阴性乳腺癌的蛋白质差异表达谱,鉴定2组乳腺癌的差异表达蛋白,对部分差异表达蛋白进行生物信息学分析,包括蛋白功能注释、基因本体论分类分析（gene ontology classification analysis,GO 分析）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of gene and genome,KEGG）通路分析。结果应用 iTRAQ 蛋白质组学技术对乳腺癌组织进行了蛋白组学分析,鉴定出 ER／PR／HER-2阳性和阴性组间有差异表达的蛋白4999种,以 ER／PR／HER-2阳性∶ER／PR／HER-2阴性≥3为上调标准,确定 ER／PR 阳性组上调蛋白73种。以 ER／PR／HER-2阳性∶ER／PR／HER-2阴性≤0．5为下调标准,ER／PR／HER-2阳性组下调蛋白58种。GO 分析结果显示,ER／PR／HER-2阴性和阳性乳腺癌差异表达蛋白的分子功能、生物过程和细胞定位较为复杂,并且在上调蛋白和下调蛋白上存在分布差异。KEGG 通路分析发现,部分差异表达蛋白涉及200条信号通路。结论 ER／PR／HER-2阳性和阴性乳腺癌间存在差异表达蛋白,这些蛋白涉及复杂的分子功能、生物过程和信号通路,可能与 ER／PR／HER-2的表达状态有关。     

非小细胞肺癌组织中FHIT和HER2的表达及其临床意义的研究

目的：探讨FHIT和HER2在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）组织中的表达，及两者的联合表达对判断NSCLC预后和转归的价值。方法：SP法检测90例NSCLC标本中FHIT和HER2的表达。结果：NSCLC组织中FHIT蛋白失表达率53．75％（43／80）显著低于肺良性病变组织的10％（1／10），其失表达率与吸烟（P=0．000）、组织学类型（P=0．004）、淋巴结转移（P=0．002）、pTNM分期（P=0．028）及3年无瘤生存率（P=0．047）存在相关性。HER2蛋白的过表达率62．50％（50／80）却显著高于肺良性病变组织的0（0／10），其过表达率则与淋巴结转移与否（P=0．030）、pTNM分期（P=0．018）及3年无瘤生存率（P=0．028）存在相关性。FHIT蛋白的失表达与HER2蛋白过度表达呈显著负相关，P〈0．05。结论：FHIT基因蛋白的失表达和HER2基因蛋白的过表达可能在NSCLC发生和发展过程中起重要作用，并影响预后。     

乳腺癌HER-2和ER表达与生存期相关性的研究

目的:研究乳腺癌HER2、ER与生存期的关系,探讨其成为乳腺癌预后指标的可行性。方法:采用免疫组化检测185例乳腺癌标本的HER2和ER的表达,并对其生存时间随访。结果:①有10年内预后随访资料者120例,占总人数的64.9％;其中死亡28例,占15％;失访65例,占35.1％。②HER2、ER的阳性总表达率分别为:57.8％和64.3%。③HER2和ER各级表达与生存率曲线比较,统计学有显著差异,P均小于0.01。HER2与生存率呈负相关,ER与生存率呈正相关。④单变量分析,HER2是一个危险因素,可使生存时间缩短(P<0.01),OR值为1.566。ER是一个保护因素,它的高表达预示生存期长(P<0.01),OR值为0.416。⑤HER2联合ER多变量分析,只有ER有显著意义(P=0.002)。⑥HER2与ER表达呈负相关。结论:HER2和ER均是乳腺癌独立的预后指标。HER2高表达提示预后不良,ER高表达预示患者有较高的生存率和较长的生存期。     

不同分子亚型浸润性乳腺癌中p53基因及Ki-67抗原的表达及意义

目的探讨p53基因及Ki-67抗原在不同分子亚型浸润性乳腺癌中的表达及意义。方法采用免疫组化法检测275例浸润性乳腺癌组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）、p53基因及Ki-67抗原的表达水平。结果p53在激素受体阳性组（175例）、HER-2受体阳性组（60例）、三阴性乳腺癌组（40例）中的表达率分别为29．7％,55．0％和75．0％,三组间差异有统计学意义（χ^2=32．924,P〈0．05）,以三阴性组表达最高。Ki-67在激素受体阳性组、HER-2受体阳性组、三阴性乳腺癌组中的表达率分别为74．3％,95．0％和95．0％,三组间差异有统计学意义（χ^2=18．355,P〈0．05）,以三阴性组和HER2阳性组表达最高。p53基因和Ki-67抗原的表达阳性率在有腋窝淋巴结转移的乳腺癌组中高于无腋窝淋巴结转移组,差异有统计学意义（χ^2=5．257,P〈0．05;χ^2=12．664,P〈0．05）。结论在乳腺癌的分子亚型中联合检测p53基因及Ki-67抗原可以作为乳腺癌发生、发展的评价指标,更有助于指导其临床治疗和判断预后。     

乳腺癌HER2基因扩增的临床病理意义

目的 检测乳腺癌组织中HER2基因扩增状态,评价其临床病理意义。方法 应用FISH、IHC方法分析55例乳腺癌HER2基因扩增/蛋白表达状态与临床病理特征的关系,比对IHC法与FISH检测的一致性程度。结果 55例乳腺癌FISH检测有32例（58.2%）HER2基因扩增。IHC法HER2（+++）22例中21例（95.5%）HER2基因扩增;HER2（++）12例中10例（83.3%）HER2基因扩增;HER2（+/－）21例中1例（4.7%）HER2基因扩增。39例浸润性导管癌中30例（76.9%）有HER2基因扩增,12例浸润性小叶癌中仅1例（8.3%）HER2基因扩增。HER2基因扩增在浸润性导管癌的组织学分级间差异有统计学意义（P<0.001）,组织学Ⅲ级的浸润性导管癌较Ⅰ、Ⅱ级有较高的HER2基因扩增率。HER2基因扩增与ER、PR阴性状态及腋淋巴结转移有显著相关性（P<0.01）,与患者是否绝经无相关性（P>0.05）。结论 浸润性小叶癌,ER、PR阳性以及组织学Ⅰ级的浸润性导管癌常少有HER2基因扩增;对于组织学Ⅲ的浸润性导管癌,同时ER、PR阴性者尽管IHC检测结果为阴性,仍需做FISH检测以明确是否有HER2基因扩增。     

肿瘤坏死因子α在乳腺癌中的表达及其与雌激素受体的相关性

目的研究肿瘤坏死因子α（TNF—d）在乳腺癌中的表达及其与雌激素受体（ER）的相关性研究。方法采用免疫组织化学SABC法检测112例原发性乳腺癌患者肿瘤组织中TNF—α的表达,分析TNF—α在乳腺癌中的表达、与乳腺癌组织学分级的关系以及和ER的相关性。结果正常乳腺组织、乳腺小叶增生标本中TNF—α的阳性表达率分别为6．67％（1／15）、12．00％（3／25）。乳腺癌中TNF—α的阳性表达率为33．93％（38／112）。乳腺癌中TNF-α阳性表达率显著高于正常组织和乳腺小叶增生组织（X^2=8．573,P=0．014）。乳腺癌组织学分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级时,TNF—α阳性表达率逐渐升高,分别为27．77％（15／54）、37．83％（14／37）、38．10％（8／21）,但差异无统计学意义（X^2=1．304,P=0．521）。ER阴性时TNF—α的阳性率为25．00％（21／84）,ER阳性时TNF-α的阳性率为60．70％（17／28）。ER和TNF-α在乳腺癌中的表达呈正相关（X^2=11．949,P=0．001）。结论TNF—α在乳腺癌组织中的阳性表达率高于正常组织和小叶增生组织,与ER在乳腺癌中的表达呈正相关,机制尚不明确．有待更多研究。     

AIB1、HER - 2 表达与乳腺癌他莫西芬耐药的关系

目的：探讨HER-2和AIB1在ER阳性乳腺癌他莫西芬耐药中的作用.方法：选择复发转移后接受他莫西芬治疗的女性乳腺癌患者70例,采用免疫组化SP法检测的乳腺癌组织中HER-2和AIB1的表达,分析二者与他莫西芬疗效的关系.结果：他莫西芬治疗总有效率42.9%.HER-2（＋）组治疗有效率28.6%,HER-2（-）组治疗有效率52.4%,有统计学差异（P=0.041）.AIB1（＋）组治疗有效率28.6%,AIB1（-）组治疗有效率64.3%,有统计学差异（P=0.003）.他莫西芬在HER-2（＋）AIB1（＋）、HER-2（-）AIB1（＋）、HER-2（＋）AIB1（-）、HER-2（-）AIB1（-）四组中的治疗有效率分别为27.3%、30.0%、33.3%、72.7%,有显著差异（P=0.008）.结论：HER-2和AIB1的表达均与乳腺癌他莫西芬治疗疗效有关,二者共表达提示他莫西芬耐药.     

p53、Ki-67、TopoⅡ、GST、P170对三阴乳腺癌预后的相关性分析

目的 探讨p53、Ki-67、DNA拓扑异构酶Ⅱ(DNA topoisomeraseII,TopoII)、谷胱甘肽转移酶(glutathione-S-transfreases,GST)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P170)免疫组化的表达在三阴乳腺癌发生发展中的生物学特征及其对预后评估的意义。方法 回顾性分析1993年1月-2003 年12月我院初诊乳腺癌病人共515 例进行筛选,共得出88例三阴乳腺癌(ER、PR、HER-2 均为阴性)。根据ER、PR、HER-2的表达,将其分为3组:三阴组(ER-、PR-、HER-2-)、HR组(ER+ /PR+HER-2-)和HER-2组(ER-、PR-、HER-2+)。统计这3组三阴乳腺癌标本p53、Ki-67、 TopoⅡ、GST、P170 的表达,并调查这3组病人5 年无病生存率与5 年内死亡率。结果 与非“三阴”乳腺癌相比,“三阴”乳腺癌患者p53、P170、Ki-67、GST表达水平均为最高(59.5%、78.6%、19.0%、66.7%),在术后5年内三阴组的复发率为23.9%,死亡率为22.7%,复发风险(HR 2.46,CI:1.04-5.84;P＜0.05)和死亡风险(HR 2.77,CI:1.09-7.02;P＜0.05),之后明显降低。结论 p53、P170、Ki-67、GST 在三阴乳腺癌的高表达与其不良预后具有相关性。     

乳腺浸润性导管癌预后相关因素分析

目的：探讨乳腺浸润性导管癌预后相关因素。方法：收集130例乳腺浸润性导管癌资料,回顾性分析其临床特征、病理分化程度、复发转移情况、激素受体状况、人类表皮生长因子受体2的表达、临床治疗及生存情况。结果：c—erbB-2表达在ER、PR阳性组低于ER、PR阴性组（P〈0．01）,ER表达在PR阳性组高于PR阴性组（P〈0．01）;中、低分化与高分化相比,在淋巴结的转移、肿瘤的转移或复发、临床分期、肿块的大小上,均有统计学差异（P〈0．05）;单因素分析结果显示,激素受体状况、人类表皮生长因子受体2表达、病理分化程度、淋巴结状况、肿瘤转移或复发、临床分期、肿瘤大小、T分期、N分期、辅助化疗等11个因素与预后相关;多因素分析结果显示：ER状况、病理分化程度、淋巴结状况、临床分期是乳腺浸润性导管癌患者预后的独立影响因素。结论：对乳腺浸润性导管癌,早期发现并针对病理分化程度及激素受体水平的适当治疗是提高生存期的关键。     

乳腺癌组织HR与HER-2和SATB1表达相关性研究

目的：检测乳腺癌组织中激素受体（hormonereceptor,HR）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactOrreceptor2,HER-2）和特异性核基质结合蛋白（specialATrichsequencebindingprotein1,SATB1）的表达,探讨HR与HER-2、SATB1及临床病理参数的关系。方法：应用免疫组织化学方法检测乳腺癌患者雌激素受体（estrogenre-ceptor,ER）、孕激素受体（progesteronereceptor,PR）、HER-2及SATB1蛋白的表达,荧光原位杂交方法检测HER-2基因扩增状态,统计学方法分析HR（包括ER及PR）的表达与HER-2、SATB1及临床病理参数之间的相关性。结果：乳腺癌组织ER及PR的表达均与患者年龄正相关（r=0．286,P=0．010;r=0．249,P=0．026）,ER的表达与肿瘤分级负相关（r=-0．306,P=0．006）;ER及PR的表达与肿瘤大小、组织学类型、淋巴转移情况及TNM分期均无明显相关性,P值均〉0．05。HR的表达与SATB1、HER-2及SATB1／HER2双阳性表达均呈负相关关系（r=-0．248,P=0．027;r=-0．392,P〈0．001;r=-0．150,P〈0．001）。结论：HR阳性患者治疗及预后相对较好;乳腺癌组织HR的表达与HER-2和SATB1呈负相关关系,三者之间可能存在相互联系的信号通路。     

乳腺癌组织中lncRNA CCHE1水平及其临床意义

目的探讨长链非编码RNA（lncRNA）CCHE1在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。 方法收集本院2011年1月至2012年12月切除的乳腺癌组织115例和配对癌旁组织78例,采用实时荧光定量PCR（QPCR）检测CCHE1在上述组织中的表达情况,比较乳腺癌组织和癌旁组织中的CCHE1水平;分析CCHE1水平与乳腺癌临床病理参数（年龄、临床T分期、组织学分级、淋巴结转移、Nottingham预后指数、Ki 67增殖指数、ER表达、PR表达及HER 2扩增）和复发的关系;分析不同CCHE1水平的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）,采用Cox比例风险模型进行多因素分析。 结果QPCR检测发现,115例乳腺癌组织中的CCHE1水平为7610±3210,高于癌旁组织的2142±1753（P＜005）。CCHE1水平与临床T分期、淋巴结转移、Nottingham预后指数、HER 2扩增和肿瘤复发有关（P＜005）,而与年龄、组织学分级、ER表达、PR表达和Ki 67增殖指数无关（P＞005）。CCHE1低表达组的中位PFS和OS分别为560个月和630个月,均优于高表达组的370个月和420个月（P＜005）;CCHE1水平、临床T分期、淋巴结转移、Nottingham预后指数和HER 2扩增是影响OS和PFS的独立预后因素（P＜005）。 结论CCHE1在乳腺癌组织中表达升高,该lncRNA可能在乳腺癌的发生、发展中有一定作用,可作为潜在地评估乳腺癌患者预后的分子标志物。     

MAPK信号分子对HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗疗效预测及预后价值探讨

目的：探讨有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）通路分子在人表皮生长因子受体2（humanepithelialgrowthfactorreceptor2,HER-2）阳性乳腺癌含蒽环类新辅助化疗中的疗效预测及预后价值。方法：回顾性分析广东医学院附属南山医院2007-05-1020120910,接受含蒽环类新辅助化疗（曲妥珠单抗新辅助靶向治疗患者除外）〉2个周期、化疗后可手术的113例女性HER-2阳性乳腺癌患者,采用免疫组织化学的方法,检测肿瘤原发灶空芯针穿刺活检标本及手术标本中MAPK的表达情况及其磷酸化状态（pMAPK）变化,分析分子表达及其变化与新辅助化疗疗效及患者预后的关系。结果：新辅助化疗后临床完全缓解20例（17．7％）,其中病理完全缓解14例（12．4％）,部分缓解60例（53．1％）,疾病稳定30例（26．5％）,疾病进展3例（2．7％）。中位随访37．2个月（8～72个月）,复发转移事件60例,总死亡事件32例,3年无复发生存率为51．3％,总生存率为67．6％。空心针标本MAPK和pMAPK的阳性率分别为81．4％（92／113）和69．9％（79／113）;手术标本中pMAPK的阳性率分别为78．8％（89／113）和43．4％（49／113）。MAPK表达水平于化疗后未发生明显改变,pMAPK发生明显下降,平均下降（20±6．2）％,MAPK的磷酸化状态在化疗前后差异有统计学意义,t＝2．103,P=0．031。单因素分析提示,MAPK的磷酸化水平下降与化疗疗效有关x2=29．342,P=0．027。Cox多因素回归生存分析提示,MAPK的磷酸化水平下降为患者无复发生存率（RR=0．461,95％CI=0．262～0．813,P=0．009）和总生存率（RR=0．273,95％CI=0．121～0．618,P=0．002）的独立影响因素。结论：HER-2阳性乳腺癌蒽环类新辅助化疗后MAPK磷酸化水平下降与化疗疗效相关,并且磷酸化水平下降是其独立的预后指标。但其确切的疗效预测及预后意义尚需大样本前瞻性临床研究。