丙戊酸钠血药浓度影响因素及不良反应分析

目的 分析癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响因素及血药浓度与不良反应的相关性,为临床合理用药提供参考。方法 回顾性分析2019年1月—2022年2月神经内科与神经外科使用丙戊酸钠的住院癫痫患者98例临床资料,收集患者相关信息与生化指标。应用SPSS 26.0软件,以多元线性回归分析法评价丙戊酸钠血药浓度与相关因素的关联性;以独立样本t检验分析肝功能、肾功能及碳青霉烯类抗生素对丙戊酸钠血药浓度的影响,并评价丙戊酸钠血药浓度对生化指标的影响。结果 癫痫患者血小板计数与丙戊酸钠血药浓度呈线性负相关(P<0.001);联用碳青霉烯类抗生素组丙戊酸钠血药浓度低于未联用碳青霉烯类抗生素组(t=-4.982,P<0.001);肝功能指标异常患者丙戊酸钠血药浓度低于肝功能指标正常患者(t=2.474,P=0.015);血药浓度≥100μg/ml患者血小板计数低于血药浓度<100μg/ml的患者(t=2.747,P=0.007)。结论 推荐使用丙戊酸钠患者常规监测血小板计数;癫痫患者丙戊酸钠血药浓度与肝功能异常有关,需关注该类患者肝功能指标及丙戊酸钠血药浓度的变化;碳青霉烯类抗生素能降低丙...     

应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型

目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药。方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数K_a、V_d和Cl的影响。用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对最终模型的性能进行内部验证。PPK验证组(n=118):用最终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果:PPK最终模型为:K_a=1.18×e^ηKa h^-1; V_d=0.30×e^ηVd L·kg^-1; Cl=0.008×(WT/18)^-0.92×e^ηCl L·kg^-1·h^-1。体质量负相关影响Cl。拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L^-1,MAE=0.72 mg·L^-1,MSE=0.76(mg·L^-1)²,RMSE=0.87 mg·L^-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R²=0.998 1。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型。模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势。     

丙戊酸群体药动学模型的建立与临床应用

目的建立门诊癫痫患者应用丙戊酸的群体药代动力学模型,并进行血药浓度预测。方法162例门诊癫痫患者连续服用丙戊酸钠达稳态,测定其谷浓度附近血样标本共196个。用非线性混合效应模型（NONMEM）考察固定效应对丙戊酸相对清除率的影响。结果体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL（L/h）之间的拟合模型为CL=0.00482×WT＋0.110×TAMT＋0.394×CBZS＋0.108×PHT＋0.0822×PB＋0.0583。将11例患者血药浓度预测值与实测值作线性回归,其方程为DV=1.0632×PRED—3.2665（μg/ml）,r=0.     

不同剂型对儿童丙戊酸血药浓度的影响

目的研究剂型因素对丙戊酸血药浓度的影响,为丙戊酸钠临床个体化给药提供理论依据。方法收集2018年11月1日至2019年6月30日于首都医科大学宣武医院儿科进行丙戊酸钠血药浓度监测的患者信息,分析丙戊酸钠剂型对丙戊酸血药浓度的影响。结果我院癫痫患儿丙戊酸钠平均血药浓度为(67.71±18.03)μg/ml,血药浓度达标率为80.56%。二元Logistic回归分析结果表明,日剂量和剂型对丙戊酸钠血药浓度有显著影响(P<0.05)。相比单用口服液和单用缓释片而言,丙戊酸钠缓释片和口服液联合使用的方式能够维持更高的血药浓度,患儿癫痫发作控制情况更好,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论丙戊酸剂型对丙戊酸血药浓度存在明显的影响。临床药师应发挥专业优势,重视药物剂型的选择,为临床抗癫痫药物合理应用提供指导。     

癫痫患者体内丙戊酸钠血药浓度、游离浓度与疗效及不良反应的关系

目的 研究癫痫患者体内丙戊酸钠血药浓度、游离浓度与疗效及不良反应的关系,为丙戊酸钠的个体化用药提供依据。方法 选取2019年1月至2022年6月在江西省人民医院神经内科就诊并确定为癫痫的82例患者,采用雅培微粒子免疫化学发光法测定其稳态血药浓度和游离浓度,并用SPSS 19.0软件对数据进行分析。结果 癫痫治疗总体有效率为81.71%,显效、有效和无效组相比,丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率差异均有统计学意义,P<0.05。男性和女性丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率均差异无统计学意义,P>0.05。中青年组与老年组相比丙戊酸钠血药浓度差异无统计学意义,P=0.283;丙戊酸钠游离浓度和血浆蛋白结合率差异有统计学意义,P<0.05。丙戊酸钠血药浓度<50、50～100、>100 mg/L组,随着丙戊酸钠血药浓度升高,游离浓度也显著升高,不良反应发生率也显著增加,差异有统计学意义,P<0.05。结论 癫痫患者体内丙戊酸钠血药浓度、游离浓度存在较大的个体差异,且与疗效和不良反应关系密切,在临床治疗过程中,可以通过监测丙戊酸钠血药浓度、游...     

基于支持向量机技术预测丙戊酸钠血药浓度

目的 基于支持向量机(SVM)技术,建立丙戊酸钠的血药浓度预测模型.方法 收集陆军军医大学第一附属医院2015年1月至2018年12月确诊为癫痫且服用丙戊酸钠缓释片的病人的血药浓度及16个血药浓度影响因素指标数据.利用随机数字表法将收集的206例病人共271个样本数据分为190个构成训练样本集以及81个构成测试样本集.基于SVM技术对190个训练样本进行训练,建立预测模型.再用外部验证法将81个测试样本的血药浓度模型预测值与实际观测值进行对比.结果 训练样本集和测试样本集中病人的各临床指标除胱抑素C外,其余指标差异无统计学意义(P≥0.05),训练样本集中病人胱抑素C为(1.17±1.23)mg/L,明显高于测试样本集中病人的(0.93±0.84)mg/L(P=0.012).基于SVM技术的血药浓度预测模型取得了较好的预测效果,模型预测值与实际观测值相对误差:小于5％的12个;5％～10％(含)的23个;10％～15％(含)的21个;15％～20％(含)的13个;20％～25％(含)的4个,超过25％的8个;平均相对误差为12.12％,相对误差小于20％(含)的样本占比达到85.18％.平均绝对误差为9.98 mg/L,绝对误差小于20 mg/L的样本占比达到95.06％.模型预测值与实际观测值的相关系数为0.788.结论 SVM技术在血药浓度预测方面具有良好的应用前景,基于该技术的丙戊酸钠血药浓度预测模型准确度较好,模型预测值与实际观测值的相关性较好,相对误差较小,可为临床制定个体化给药方案提供参考.     

丙戊酸钠及其代谢产物与肝损伤的相关性分析

目的研究丙戊酸钠及3个代谢产物(2-丙基-4-五烯酸、3-羟基丙戊酸、5-羟基丙戊酸)对肝损伤参考指标的相关性分析。方法共收集328例癫痫患者血样,其中,123例肝功能异常癫痫患者血样为试验组,205例肝功能正常癫痫患者血样为对照组,采用LC-MS/MS方法测定两组血样(丙戊酸钠及代谢产物)的血药浓度,通过ROC曲线分析丙戊酸及其代谢产物浓度对肝功能异常的诊断价值。结果肝功能异常组患者丙戊酸钠及其3个代谢产物平均血药浓度均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。丙戊酸钠及其代谢产物的血药浓度均可作为诊断肝损伤的参考指标,5-羟基丙戊酸比丙戊酸钠有更好的诊断价值。结论丙戊酸钠代谢产物与肝毒性有关,能够作为肝损伤的诊断指标,可将其应用于临床,为丙戊酸钠有效给药提供参考。     

丙戊酸钠治疗不同年龄段癫痫患儿的疗效及血药浓度监测分析

目的 探究丙戊酸钠治疗不同年龄段癫痫患儿的疗效及血药浓度监测效果。方法 选择90例癫痫患儿作为试验对象，所有患儿均接受丙戊酸钠治疗，并进行丙戊酸钠的血药浓度监测，分析不同年龄段患儿丙戊酸钠血药浓度分布情况，并评估不同丙戊酸钠血药浓度患儿的治疗效果。结果 结果显示，<3岁年龄段患儿丙戊酸钠的血药浓度<50μg/mL的占比与其他两组年龄段患儿相比明显升高（P<0.05）；丙戊酸钠血药浓度（50～100μg/mL）占比中，3～5岁、6～12岁年龄段患儿明显高于<3岁年龄段患儿（P<0.05）。其中血药浓度>100μg/mL的中毒率高于其他两组（P<0.05），血药浓度<50μg/mL的治疗总有效率明显低于其他两组（P<0.05）。结论 不同年龄段癫痫患儿接受丙戊酸钠治疗后，其血药浓度水平存在明显差异，而对于不同丙戊酸钠血药浓度患儿而言，其治疗效果也存在较大差异，故临床需结合患儿具体情况调整用药方案，并及时开展血药浓度监测，以提高丙戊酸钠治疗效果。     

基于群体药动学的奥卡西平儿童个体化给药模式的建立

目的基于群体药动学(PPK)和贝叶斯原理,建立奥卡西平的癫痫患儿个体化给药工作模式,促进临床合理用药。方法利用已发表的中国癫痫患儿口服奥卡西平后的PPK模型和JPKD-Bayesian软件建立奥卡西平个体化给药的预测模型。运用该模型对100例癫痫患儿进行个体化给药方案设计。患儿按设计方案规律服药2~4周后测定10-羟基卡马西平的稳态血清谷浓度并与模型预测值相比较,计算平均预测误差、平均绝对预测误差、平均相对预测误差、相对预测误差在±20%和±30%内的比例来验证模型的预测性能。结果个体化给药预测模型的平均预测误差为(0.54±2.00)mg·L~(-1),平均绝对预测误差为(1.75±1.09)mg·L~(-1),平均相对预测误差为(3.86±14.56)%,其中分别有78%和96%的血药浓度数据相对预测误差在±20%和±30%以内。血药浓度预测值对实测值的决定系数R2=87.8%。上述验证结果说明模型的预测准确度和精密度均较高。结论本研究成功建立了可用于儿科患者实施奥卡西平个体化给药的预测模型和完整的工作模式,有助于临床合理用药。     

GA-BP神经网络、多元线性回归预测新疆癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度

摘要：目的:建立遗传算法-反向传播（GA-BP）神经网络模型、多元线性回归模型预测新疆癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度。方法:回顾性收集自治区人民医院2015年8月～2021年10月份就诊的296例癫痫患儿口服拉莫三嗪的稳态血药浓度以及临床资料,建立GA-BP人工神经网络模型、多元线性回归模型预测拉莫三嗪血药浓度,比较两种方法对拉莫三嗪血药浓度的预测能力。结果:多元线性回归分析结果显示影响拉莫三嗪血药浓度的因素有民族、合并用药、给药剂量、疗效以及部分生化指标（P＜0.05）;GA-BP神经网络模型对60个验证组浓度预测误差均小于10%,误差小于15%的比率是100.00%,平均预测误差（MPE）为0.000 72%,平均绝对误差（MAE）为0.45%,血药浓度预测值与实测值之间的相关系数r=0.999 8,预测结果较理想。多元线性回归模型60个浓度预测误差小于15%的比率是20.00%,MPE为2.54%,MAE为4.74%,血药浓度的预测值与实测值之间的相关系数r=0.225 2,预测结果较差。结论:与多元线性预测模型相比,GA-BP神经网络预测模型根据患者临床资料可较好的预测新疆癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度。     

Population pharmacokinetic model of valproate and prediction of valproate serum concentrations in children with epilepsy

AIM:Usingsparsedataofvalproate(VPA)serumconcentrationstobuildapopulationpharmacokinetic(PPK)modelofVPAinChinesechildrenwithepilepsyandtopredictserumconcentrationsfornewpatientsusingaBayesianapproach.METHODS:Twohundredepilepticchildren,whoseVPAserumconcentrationswerecollected,weredividedrandomlyintotwogroups(AandB,n=100each).ThePPKparametervaluesofgroupAwerecalculatedtoestablishaPPKModelbyusingtheNPEMProgramofUSC*PACKsoftware.Basedonit,VPAserumconcentrationsofgroupBwerepredi…     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的 建立丙戊酸(VPA)在癫痫患者中的群体药代动力学(PPK)模型,考察固定效应因素对VPA清除率(CL/F)的影响.方法 回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组(74名)及验证组(37名),使用建模组数据通过非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立VPA的PPK模型.使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差(MPE)、平均绝对误差(MAE)、平均根方差(RMSE).结果 建立的最终模型包含了日用药剂量(DDO)及CYP2A6基因型,模型方程为:CL/F=0.363·DD00.525·1.29GENECYP2A6.最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为- 10.63、14.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17.结论 本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型(CYP2A6*1/*1)组患者较CYP2A6突变型(CYP2A6* 1/*4、CYP2A6* 4/*4)组患者有更高的VPA清除率.     

Population pharmacokinetics of valproate in Chinese children with epilepsy

Aim： The aim of the present study is to establish a population pharmacokinetic （PPK） model of valproate （VPA） in Chinese epileptic children to promote the reasonable use of anti-epileptic drugs. Methods： Sparse data of VPA serum concentrations from 417 epileptic children were collected. These patients were divided into 2 groups： the PPK model group （n=317） and the PPK valid group （n=100）. The PPK parameter values of VPA were calculated by NONMEM software using the data of the PPK model group. A basic model and a final model were set up. To validate the 2 models, the concentrations of PPK valid group were predicted by each model, respectively. The mean prediction error （MPE）, mean squared prediction error （MSPE）, root mean squared prediction error （RMSPE）, weight residues （WRES）, and the 95% confidence intervals （95% CI） were also calculated. Then, the values between the 2 models were compared. Results： The PPK of VPA was determined by a 1-compartment model with a first-order absorption process. The basic model was： Ka=3.09 （h^-1）, V/F=20.4 （L）, CL/F=0.296 （L/h）. The final model was： Ka=0.251＋2.24-（1-HS） （h^-l）, V/F=2.8 8＋0.157-WT （L）, CL/F=0.106^0.98.CO＋ 0.0157·AGE （L/h）. For the basic model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -23.53 （-30.36,-16.70）, 3728.96 （2872.72, 4585.20）, 39.62 （34.34, 44.90）, and-0.06 （-0.14, 0.02）, respectively. For the final model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -1.16 （-4.85, 2.53）, 1002.83 （1050.64,1143.61）, 23.04 （21.12, 24.96）, and 0.08 （-0.04, 0.20）, respectively. The final model was more optimal than the basic model. Conclusion： The PPK model of VPA in Chinese epileptic children was successfully established. It will be valuable to facilitate individualized dosage regimens.     

1 018 例癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测及影响因素分析

目的:分析癫痫患儿丙戊酸钠(VPA)血药浓度的监测结果,为临床用药提供依据。方法:采用高效液相色谱法测定1 018例癫痫患儿的VPA血药浓度,分析年龄、性别、给药剂量和药物剂型等因素对VPA血药浓度的影响以及VPA血药浓度与疗效之间的关系。结果:癫痫患儿VPA血药浓度低于治疗窗的528例(51.9%),位于治疗窗内的464例(45.6%),高于治疗窗的26例(2.6%)。年龄、性别和给药剂量对VPA血药浓度的影响差异有统计学意义(P < 0郾05),药物剂型对VPA 血药浓度的影响差异无统计学意义(P>0.05),VPA血药浓度与疗效之间存在统计学差异(P<0.05)。结论:VPA血药浓度个体差异大,且受癫痫患儿年龄、性别和给药剂量等因素影响,为实现个体化药物治疗,应常规监测血药浓度。     

Population pharmacokinetics of lamotrigine in Chinese children with epilepsy

Aim:

To establish a population pharmacokinetics (PPK) model for lamotrigine (LTG) in Chinese children with epilepsy in order to formulate an individualized dosage guideline.

Methods:

LTG steady-state plasma concentration data from therapeutic drug monitoring (TDM) were collected retrospectively from 284 patients, with a total of 404 plasma drug concentrations. LTG concentrations were determined using a HPLC method. The patients were divided into 2 groups: PPK model group (n=116) and PPK valid group (n=168). A PPK model of LTG was established with NONMEM based on the data from PPK model group according to a one-compartment model with first order absorption and elimination. To validate the basic and final model, the plasma drug concentrations of the patients in PPK model group and PPK valid group were predicted by the two models.

Results:

The final regression model for LTG was as follows: CL (L/h)=1.01^*(TBW/27.87)^0.635*e^−0.753*VPA*e^0.868*CBZ*e^0.633*PB, Vd (L)= 16.7^*(TBW/27.87). The final PPK model was demonstrated to be stable and effective in the prediction of serum LTG concentrations by an internal and external approach validation.

Conclusion:

A PPK model of LTG in Chinese children with epilepsy was successfully established with NONMEM. LTG concentrations can be predicted accurately by this model. The model may be very useful for establishing initial LTG dosage guidelines.     

人工神经网络技术预测癫痫患儿服用丙戊酸后体内药物浓度

目的利用人工神经网络技术预测癫痫患儿服用丙戊酸后体内药物浓度。方法收集200例癫痫患儿服用丙戊酸后血药浓度监测结果、身高、体重及监测当日肝肾功能等15项相关指标,根据神经网络和遗传优化反向传播算法的基本原理,构建丙戊酸血药浓度预测模型,并用该浓度预测模型进行样本预测分析。结果 50个病例样本的预测结果表明,与实际测定浓度相比,误差小于10%的有29个浓度,误差在10%～15%的有10个浓度,误差在15%～20%的有7个浓度,误差大于20%的有4个浓度。误差小于15%的比率是78%。人工神经网络预测的血药浓度和实际测定浓度之间的相关系数为0.9476。结论用人工神经网络技术预测癫痫患儿服用丙戊酸后的血药浓度是可行的;有待将其广泛应用于个体化给药设计。     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的建立丙戊酸（VPA）在癫痫患者中的群体药代动力学（PPK）模型,考察固定效应因素对VPA清除率（CL/F）的影响。方法回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组（74名）及验证组（37名）,使用建模组数据通过非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立VPA的PPK模型。使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差（MPE）、平均绝对误差（MAE）、平均根方差（RMSE）。结果建立的最终模型包含了日用药剂量（DDO）及CYP2A6基因型,模型方程为：CL/F=0.363.DDO0.525.1.29GENECYP2A6。最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为-10.631、4.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17。结论本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型（CYP2A6＊1/＊1）组患者较CYP2A6突变型（CYP2A6＊1/＊4、CYP2A6＊4/＊4）组患者有更高的VPA清除率。     

应用群体药动学模型制订患儿抗癫痫给药方案的药学会诊实践

目的 为优化癫痫患儿卡马西平和丙戊酸给药方案提供参考。方法 药师参与1例脑外伤术后癫痫患儿的药学会诊,总结分析其使用卡马西平和丙戊酸血药浓度异常的原因,应用群体药动学模型为患儿调整给药剂量,并评价笔者团队所建模型的预测能力。结果 患儿病情得到了有效控制。结论 药师应用群体药动学模型优化抗癫痫药物治疗方案,为临床合理用药提供参考。     

基于多元线性回归的癫痫患儿丙戊酸血药浓度影响因素分析

目的：探讨影响癫痫患儿丙戊酸（VPA）的血药浓度的因素。方法：回顾性分析我院218例VPA血药浓度监测报告,包括患儿性别、年龄、丙戊酸钠日总剂量、联合用药情况、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血浆白蛋白、血肌酐和稳态血药浓度。利用多元线性回归分析影响VPA血药浓度变化的因素。结果：多元线性回归分析显示,日总剂量与血药浓度呈正相关（P<0.05）,白蛋白含量与血药浓度呈负相关（P<0.05）,不同剂型对血药浓度有影响,丙戊酸钠缓释片与糖浆的血药浓度比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：丙戊酸钠的不同剂型、给药剂量和白蛋白含量会影响VPA血药浓度,患儿性别、年龄、是否联用左乙拉西坦或拉莫三嗪、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血肌酐与血药浓度无相关性