酒精调节尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶mRNA的表达

目的 探讨乙醇和异戊基丙醇是否可以调节尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）的表达来影响药物的代谢。方法 应用大鼠动物模型和原始鼠肝细胞培养及Northern blot杂交技术,观察乙醇和异戊基丙醇处理肝细胞前后UGT同工酶mRNA的变化。结果 长期酒精喂养大鼠显著增加了UGT1A1 mRNA和UGT1A5 mRNA5的表达,分别为对照组的177％和166％。长期酒精喂养同样也可明显增加了UGT2B和UGT2B3 mRNA的表达,分别为对照组的178％和132％。用乙醇和异戊基丙醇分别处理大鼠肝细胞后,均显著增加了UGT1A1,UGT1A5,UGT2B1和UGT2B3 mRNA的表达,但UGT1A6 mRNA的表达未受影响。结论 乙醇和异戊基丙醇可调节UGT的表达,长期酒精摄入可干扰作为这些UGT同工酶底物的内源性和外源性物质的代谢,特别是药物的代谢。     

胆汁酸代谢改变对肝癌发生影响机制的研究

目的探讨胆汁酸(bile acids,BAs)各组分在乙型肝炎(乙肝)相关性肝细胞癌(hepatocellur carcinoma,HCC)患者血浆中的浓度及组成比例变化,进一步探索其与HCC的关系。方法用液相色谱-质谱联用手段分别检测24例HCC患者、15例乙肝肝硬化患者、6例慢性乙肝患者及12例健康对照者血浆中的各BAs组分的变化。用实时荧光定量PCR与免疫组织化学法检测15例肝癌组织与癌旁组织中IL-1β的表达水平。结果在24例HCC患者中,BAs组分胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、石胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸相比乙肝肝硬化与健康对照组有明显升高,差异均有统计学意义(P均0.05),其中石胆酸浓度在不同临床分期患者中差异有统计学意义,C期明显高于B期和A期。癌组织中IL-1β的表达水平低于癌旁组织。结论血浆胆汁酸中石胆酸的浓度增高与肝癌进展相关,有可能成为HCC进展的评价指标。     

Crigler-Najjar综合征合并Gilbert综合征1例报道并文献复习

正Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjar syndrome,CNS)和Gilbert综合征(Gilbert syndrome,GS)均为常染色体隐性遗传病[1],尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶同工酶(UGT1A1)基因突变,葡萄糖醛酸转移酶(UGT)蛋白表达异常,致肝细胞中该酶含量减少或缺乏,非结合胆红素代谢障碍是二者共     

葡萄糖醛酸转移酶1A基因的组织差异性表达及多态调节

目的从mRNA、蛋白质及细胞水平分析尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A基因的组织差异性表达及多态凋节。方法采用逆转录聚合酶链反应分析结直肠癌组40例、正常人群肠道黏膜20例、正常肝组织10例的UGT 1A mRNA表达；免疫印迹检测各组UGT 1A蛋白表达；高效液相色谱法测定各组UGT 1A酶的催化活性。结果①结直肠癌组织中UGT 1A mRNA表达量明显低于其周围正常黏膜，而后者低于正常人群肠黏膜组织，正常人群结直肠黏膜中UGT 1A mRNA表达量总体低于肝组织，P〈0．01。结直肠癌组、正常人群结直肠黏膜组织呈现个体差异表达，而肝组织的表达较均质。②癌组织、癌周正常黏膜及正常人群肠道黏膜中UGT 1A各同工酶的表达例数均不相同。③UGT 1A蛋白表达在癌组织显著低于癌周正常组织，后者又低于正常人肠黏膜（P〈0．01），各组蛋白表达量亦各不相同。而肝组织呈均质表达。④癌组织的UGT 1A酶活性低于癌周正常黏膜．而后者的微粒体酶活性低于正常人群肠黏膜微粒体蛋白，P〈0．01。结论①UGT 1A基因位点呈组织差异性表达。②结直肠黏膜上皮UGT 1A基因位点在转录水平及功能水平均存在多态调节，不同个体对致癌物的易感性不同可能是这种差异表达的结果。     

胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶A1基因多态性在Gilbert综合征发病机制中的作用

Gilbert综合征属于先天性非溶血性黄疸,是一种胆红素代谢障碍性疾病。胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)缺乏或活性降低是Gilbert综合征发病的重要原因。UGT1A1是UGT的同工酶,也是肝脏结合胆红素的关键酶。UGT1A1基因突变,导致UGT结构异常,从而导致胆红素结合功能减弱或丧失。介绍了UGT1A1及其基因多态性在Gilbert综合征发病机制及诊断价值等方面的进展。     

胆汁、细菌和大肠癌

多数肿瘤流行病学家认为大肠癌与饮食有关。1969年Aries等假设结直肠癌由肠道菌群作用于某些无害的底物所产生的代谢物引起,而饮食会影响底物的浓度和菌群组成及代谢活力,从而影响代谢物的量。不少研究认为此底物即为胆汁酸。肝合成两种胆汁酸(胆酸和鹅脱氧胆酸)。此两者与甘氨酸或牛磺酸结合分泌后经结肠菌群代谢,主要的代谢产物是脱氧胆酸和石胆酸。另外还有大量氧代胆汁酸和β-羟基胆酸类;含至少25种酮胆汁酸,还有其它各种代谢产物,例如硫酸酯及各种不饱和与异常胆汁酸的甲酯和乙酯。动物实验证明,胆汁酸在结直肠癌中可起肿瘤促进剂的作用。用脱氧胆酸巴豆油悬浮液反复涂抹小鼠皮肤     

肝脏对胆汁形成和分泌的作用

胆汁由肝细胞制造,分泌进入胆道系统,进餐后胆囊收缩,将胆汁排入十二指肠,帮助脂肪和脂溶性物质吸收。一、胆汁成分胆汁是一种复杂的液体,固体成分不到5 %,与血浆等渗,主要由水、无机电解质和有机物如胆汁酸、磷脂、胆固醇和胆色素等组成(表1)。胆汁酸是胆汁中最主要的有机物质,分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸与牛磺酸和甘氨酸形成结合胆汁酸,更具水溶性。肠道细菌将初级胆汁酸分解为脱氧胆酸和石胆酸称次级胆汁酸。脱氧胆酸在末端回肠重吸收,石胆酸大部分随粪排出,小部分重吸收。表1　胆汁的主要成分成分浓度mmol/L水占95 %电解…     

胆囊切除后粪胆汁酸代谢状况的研究

目的探讨胆囊切除后粪胆汁酸的代谢变化。方法利用薄层层析方法,检测了40例胆囊切除后病人和16例正常人粪胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)的浓度。结果胆囊切除后 CA、LCA 明显高于对照组(P<0.01)。同时,石胆酸与脱氧胆酸的比值(LCA/DCA)也显著高于对照组(P<0.01)。结论胆囊切除后存在胆汁的代谢紊乱,粪胆汁酸浓度升高可能为胆囊切除后患结肠癌危险性增加的原因之一。     

胆囊切除后的大肠癌

胆石症和大肠癌在西方国家常见,在亚非地区则少见。两者都与饮食、特别是“纤维缺乏”有关,且都与胆汁酸盐代谢异常有关。胆汁中胆固醇过饱和可形成胆固醇性结石,这是由于胆汁酸盐的异常分泌或合成所致。胆固醇在胆汁中的溶解度随鹅脱氧胆酸的比例增加而增加,而脱氧胆酸的比例增加时则其溶解度下降;此为鹅脱氧胆酸治疗胆石症的部分根据。高纤维饮食可减少胆汁中的脱氧胆酸,此或因其阻碍脱氧胆酸远端肠道的吸收或因减少肠道细菌产生(脱氧胆酸)之故。大肠内胆汁酸代谢产物增多认为参与大肠癌的形成,如果此说正确,则可预料在这类患者身上此两种疾病会伴随出现。但早期研究的结果并不令人鼓舞。Doouss和Castleden研究了尸检者和大肠癌患者的胆石症流行     

白毒伞致胆汁酸代谢产物的变化对预后的影响

目的通过分析白毒伞中毒患者胆汁酸代谢产物变化,证实胆汁酸代谢产物的变化可以用于判断患者预后及指导治疗。方法采用高效液相色谱联合质谱技术检测了5例不同预后的白毒伞中毒患者的多种胆汁酸代谢产物。结果白毒伞中毒患者的胆汁酸代谢产物与健康对照组有很大差异;死亡患者与治愈患者的胆汁酸代谢产物也不相同;二者之间的差异在食后第4天就明显地表现出来。恢复期患者的胆汁酸代谢产物与对照组仍有很大差异。经分子量测定、数据库筛查及统计学处理后,患者与健康对照组之间差异最大的胆汁酸代谢产物为甘氨结合脱氧胆酸(GDCA)、甘氨结合鹅脱氧胆氧(GCDCA)、甘氨胆酸(GCA)及甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA),并在患者组明显增加。结论GDCA、GCDCA、GCA及GUDCA可以指示白毒伞中毒程度及预后。     

胆汁酸与大肠癌变

本文主要阐述胆汁酸的致癌机制。胆汁酸的致癌作用要追溯到1932年Cook等的发现:脱氧胆酸可转变为有致癌作用的20-甲基胆蒽(20-methylcholanthrene);脱氧胆酸注入皮下时会发生癌肿。胆汁酸可能通过酶作用转变为致癌物质,引起人们广泛的注意。胆汁酸(C_(24)类固醇)是胆固醇的代谢产物。初级胆汁酸包括胆酸及鹅脱氧胆酸均在肝内合成,从胆汁分泌,大部分再由肠道吸收,少量从粪便排出,经每天许多     

熊去氧胆酸治疗慢性肝病的应用进展

熊去氧胆酸 (ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ ,ＵＤＣＡ)最早是从中国黑熊胆汁中分离出来的 ,八十年代起开始试用于临床 ,具有重要的生物学特性。近年来 ,其利胆、保护肝细胞 ,尤其是免疫调节作用越来越受到重视 ,并广泛用于治疗胆汁淤积性肝病。本文主要对近年来ＵＤＣＡ在慢性肝病中的研究及应用进展作一简要综述。胆汁酸代谢　　胆汁酸是胆汁有机溶质的主要成分。肝脏是合成胆汁酸的唯一器官 ,胆固醇是其合成的前体。正常人胆汁含有初级胆汁酸和次级胆汁酸。前者由肝脏合成 ,包括胆酸和鹅脱氧胆酸 ,后者由初级胆汁酸在肠道细菌…     

法尼酯衍生物X受体与肝纤维化

法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体,属于激素核受体超家族的一员,在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用.当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后,核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体,最后与靶基因特定FXR DNA反应元件结合从而调节靶基因的转录.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR.目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等),其与FXR结合力比天然配体强数倍.FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、小异源二聚体伴侣受体(SHP)等,FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列,FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达,然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物1(LRH-1)形成抑制性复合物,从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录.由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用,这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注[1,2].     

脱氧胆酸诱导大肠癌发生的研究

胆汁酸中的脱氧胆酸可以促进肿瘤的形成,脱氧胆酸诱发的细胞凋亡在大肠癌的发生中起着重要作用。提高粪便中胆汁酸含量可增加患大肠癌的风险,表明脱氧胆酸可以促进大肠癌的发生、发展。脱氧胆酸作为一种促癌因子在大肠癌的发生中起很大作用,同时通过多种机制诱发大肠癌的发生。     

婴幼儿的胆汁酸代谢及其异常

胆汁酸是由带羟基的类固醇和脂肪侧链构成，是胆汁的主要成份。其来源有二，一是在肝脏内胆固醇合成的初级胆汁酸(包括胆酸和鹅脱氧胆酸)，二是初级胆汁酸在肠道经细菌水解和7-α-脱羟基转变而来的二级胆汁酸(包括脱氧胆酸、石胆酸和熊脱氧胆酸)。     

乙肝相关慢加急性肝衰竭患者粪便胆汁酸谱变化的研究

目的检测乙肝相关慢加急性肝衰竭患者粪便胆汁酸谱水平,了解其在疾病发展中的意义。方法选取20例乙肝相关慢加急性肝衰竭患者为观察组,随机选取14名体检健康者作为对照组。应用高效液相色谱(HPLC)法检测两组粪便胆汁酸(胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸及总胆汁酸)的水平。结果观察组粪便胆酸水平高于对照组(P0.05),石胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸及总胆汁酸水平与对照组相比差异无统计学意义(P0.05)。伴/不伴肝性脑病两组患者,伴/不伴腹水两组患者,Child-Pugh B级与C级两组患者胆汁酸水平差异无统计学意义(P0.05)。结论乙肝相关慢加急性肝衰竭患者粪便胆酸水平较正常人升高,但总胆汁酸和其他胆汁酸水平与正常人相比无显著差异。     

10 肝细胞核因子-1α是胆汁酸与血浆胆固醇代谢的重要调节因子(ADA 2001年会,32-OR)

年轻的成年发病型糖尿病3(MODY3)是由单一肝细胞核因子-1α(HNF-1α)缺陷造成的.HNF-1α-/-小鼠表现为非胰岛素依赖型糖尿病、侏儒症、肾Fancoci综合征、肝功能紊乱及高胆固醇血症.为研究高胆固醇血症发病的分子机制,纽约的研究者对缺乏HNF-1α表达小鼠的肝脏进行了研究.HNF-1α-/-小鼠的肝脏基底外侧膜胆汁酸转运体Ntcp、Oatp1与Oatp2的表达明显降低,导致肝门胆汁酸摄入减少及血浆胆汁酸浓度升高.在肠道与肾脏,HNF-1α-/-小鼠回肠胆汁酸转运体(ASBT)不表达,导致粪便与尿胆汁酸排泄增加.同时,HNF-1α也转录调节farnesoid X受体-1(FX-R1),导致小杂二聚体伴侣 SHP-1表达降低并抑制CYP7A1(经典的胆汁酸生物合成途径的限速酶).另外,HNF-1α-/-小鼠缺乏肝细胞胆汁酸储存蛋白,血浆中增加的胆汁酸主要储存于HDL颗粒.因此,HNF-1α不仅是胰岛素分泌的重要调节因子,也是胆汁酸与HDL-胆固醇代谢中的重要转录调节因子. (ADA基金研究项目)     

考来烯胺对2型糖尿病大鼠胆汁酸代谢的影响

目的:探讨考来烯胺对2型糖尿病大鼠肝胆汁酸代谢的影响.方法:高脂饲料和小剂量链脲佐菌素(streptoz-otocin,STZ)注射成功诱导2型糖尿病后,SD♂大鼠随机分糖尿病组(diabetes mellitus group,DM组)和考来烯胺治疗组(cholestyramine treatment group,CT组)各10只,分别喂以高脂饲料和含2.5%考来烯胺的高脂饲料.另外10只正常SD♂大鼠作为对照组(control group,Con组),喂养标准饲料.继续饲养4wk,各组大鼠麻醉后,股动脉采血并留取部分肝组织.RT-PCR检测胆汁酸代谢有关基因LXRα、FXR、SHP、CYP7A1、CYP27A1、ABCG5和ABCG8的mRNA表达,Western blot检测CYP7A1和CYP27A1的蛋白表达.结果:与Con组相比,DM组大鼠LXRα、CYP7A1、ABCG5和ABCG8的mRNA表达增加(均P<0.05),而FXR和RXR的mRNA表达减少(均P<0.05).与DM组相比,CT组LXRα和CYP7A1 mRNA表达进一步增加(均P<0.05),FXR和SHP的mRNA进一步减少(均P<0.05),ABCG5和ABCG8的mRNA表达不变.各组CYP27A1的mRNA表达没有差异.Western blot表明Con组、DM组、CT组CYP7A1的蛋白表达依次增加(均P<0.05),而各组CYP27A1蛋白表达均未改变.结论:2型糖尿病状态下,肝胆汁酸合成增加是CYP7A1表达增加的结果,而与CYP27A1无关,考来烯胺治疗进一步促进了CYP7A1表达.核受体LXRα的mRNA表达增加,FXR的mRNA表达减少与CYP7A1表达增加有关.     

2型糖尿病大鼠肝胆汁酸代谢的变化

目的 探讨2型糖尿病大鼠肝胆汁酸代谢的变化.方法 35只SD雄性大鼠随机分为对照组15只和糖尿病组20只,分别喂以标准饲料和高脂饲料,8 w后通过口服糖耐量实验,胰岛素敏感指数(ISI),证实是否产生胰岛素抵抗.出现胰岛素抵抗的大鼠注射小剂量链脲佐菌素(STZ)以诱导2型糖尿病.成膜大鼠继续用高脂饲料喂养4 w,每组随机取10只大鼠,总胆管插管收集胆汁,股动脉采血,并留取部分肝组织.检测血生化指标,胆汁中胆汁酸、胆固醇和磷脂的浓度,RT-PCR检测胆汁酸代谢有关基因LXRα、CYP7A1、ABCG5和ABCG8 mRNA表达.结果 与对照组相比,糖尿病组大鼠空腹血糖、甘油三酯、胆固醇、胆汁酸以及胰岛素敏感指数明显升高(P＜0.01),体重明显增高(P＜0.05);与对照组相比较,糖尿病组大鼠胆汁中胆汁酸和胆固醇含量均有明显增加(P＜0.01),磷脂含量也有一定增加(P＜0.05),但胆汁酸和磷脂浓度总和与胆固醇浓度比值下降(P＜0.01);糖尿病组LXRα、CYP7A1、ABCG5和ABCG8 mRNA水平均明显高于对照组(P＜0.05或P＜0.01).结论 2型糖尿病状态下,肝胆汁酸合成增加,由肝细胞进入胆汁中的胆汁酸和胆固醇均增加,胆结石形成的可能性增大.     

特发性(先天性)高胆红素血症的分类

近年来,胆红素及胆汁酸的代谢引起人们的重视。已知胆红素和胆汁酸有二个分离的运输系统。如胆红素增高而血清胆汁酸正常,为高胆红素血症;反之,如血清胆红素正常而胆汁酸增高,则为胆汁郁积,若二者均增高,则为胆汁郁积性黄疸(胆汁郁积伴高胆红素血症)。