耐β-内酰胺酶的复合抗生素制剂简介

本文简要介绍了近年来研制开发的几种新型耐β－内酰胺酶的复方抗生素制剂。β－内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等几种,其复方抗生素制剂有安灭菌、特美汀、优立新、舒普深、Ｚｏｓｙｎ等,本文就其作用特点、临床应用以及制剂规格做一综述。     

耐β-内酰胺酶的复合抗生素制剂简介

本文简要介绍了近年来研制开发的几种新型耐β－内酰胺酶的复方抗生素制剂。β－内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等几种,其复方抗生素制的有安灭菌、特美汀、优立新、舒普深、Ｚｏｓｙｎ等,本文就其作用特点、临床应用以及制剂规格做一综述。     

耐β-内酰胺酶的药物

抗生素的开发给细菌感染症的治疗带来了无可估量的好处。但随着药物的使用,临床所分离的菌株种类发生了变化,耐药菌的产生也发生了预想不到的变化。对此就需开发有效药物以应付耐药菌或新近出现问题的菌株。现已开发的具有代表性的药物有青霉素、头孢菌素等β-内酰胺抗生素。本文就对β-内酰胺抗生素耐药机理及最近开发的耐β-内酰胺酶药物进行论述。一、β-内酰胺酶的种类临床所分离的菌株对β-内酰胺抗生素的耐药机理,主要是β-内酰胺酶使药物失活之故。β-内酰胺酶,从其基质特异性方面看,大致可分为青霉素酶(简     

耐酶抑制剂β-内酰胺酶的研究现状

产β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺酶类抗生索耐药的一个重要机制，使用酶抑制剂抑制β．内酰胺酶是维持或／和增强β-内酰胺类抗菌活性的有效方法。耐酶抑制剂β-内酰胺酶的出现使酶抑制剂的抑制效力大为降低，抗菌治疗又面临着新的挑战。     

β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响

β-内酰胺类抗生素是抗感染效果很好的一类抗菌药物，一直在在临床上得到广泛应用。但是随着在多种感染性疾病中，产β-内酰胺酶细菌的增多，导致了对β-内酰胺抗生素的耐药性的增加，限制了此类抗生素的应用。     

产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌耐药性与抗生素应用

从1983年起,随着第三代头孢菌素在临床的广泛使用,革兰阴性(G-)杆菌对第三代头孢耐药性呈显著增加,同时,多重耐药性细菌也有增多趋势,并造成医院内感染[1]。细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的机制有多种,产生β-内酰胺酶是G -杆菌中最重要和最常见的耐药机制。β-内酰胺酶的产生与广谱β-内酰胺类抗生素不加限制使用而产生的抗菌药物选择压力有密切关系,因此临床上严格掌握和限制使用广谱β-内酰胺类抗生素,避免G -杆菌耐药性的产生和流行,成为目前引人注目的问题。1 β-内酰胺酶的分类β-内酰胺酶种类很多,特性各异,一般是按功能分类和结构…     

β-内酰胺酶的稳定性对β-内酰胺抗生素亚结构的依赖性

引言细菌产生的β-内酰胺酶通过水解β-内酰胺键使β-内酰胺抗生素失活.Fleming发现了青霉素,同时也提供了鉴定β-内酰胺酶所需要的β-内酰胺底物.后来,Abraham和Chain证明,一些细菌(埃希氏菌属杆菌)产生的酶能够"破坏青霉素的抑制生长性质".青霉素的结构被确定之后,Abraham证实了灭活作用是酶催化β-内酰胺键水解生成青霉酸的结果(图1).     

超广谱和耐酶抑制剂β-内酰胺酶的研究进展

产超广谱和耐酶抑制剂β-内酰胺酶是革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的重要原因。近几十年,这些酶的种类迅速增加,掌握它们的分类、构效关系和耐药模式等方面的知识,对临床合理使用抗生素和防止耐药菌的产生具有重要意义。对超广谱和耐酶抑制剂β-内酰胺酶的最新分类,它们水解β-内酰胺类抗生素的主要结构特点,及其氨基酸位点突变对构效关系的影响进行了介绍。     

抗生素面临β—内酰胺酶的挑战

许多微生物产生的各种β-内酰胺酶已经形成一个大的酶系家族。它们能够水解β-内酰胺类的内酰胺环,从而使该类抗生素失去抗菌活性。虽然早已发现了葡萄球菌和大肠杆菌能够产生β-内酰胺酶,而且也被重视,但许多种其它微生物产生的各种β-内酰胺酶在不断地充实着这个酶家族。这些微生物主要包括分枝杆菌、军团菌、放线菌和诺卡菌等菌     

细菌耐β-内酰胺抗生素的主要因素

引言直到最近,药物化学家才开始将革蓝氏阴性菌细胞壁结构和功能生物学研究的结果用于合理地设计有效的抗生素.在这之前,人们的注意力都放在设计耐酶抗生素和β-内酰胺酶抑制剂上.要研制广谱的β-内酰胺抗生素,就必须应用近期基础科学对细胞壁研究的结果.一个有效的广谱抗菌剂,必须透过外膜(OM),能在含有β-内酰胺酶的围膜间     

临床耐头孢噻肟菌所产β-内酰胺酶的基因分析及活性

目的:分析临床耐头孢噻肟(CTX)菌株所产β-内酰胺酶的基因型,测定酶对头孢噻肟/舒巴坦(CTX/SBT,1∶1,2∶1,4∶1,8∶1)的水解率。方法:肉汤二倍稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)。超声波破碎法提取酶粗提液,Nitrocefin显色法检测产β-内酰胺酶。PCR检测耐药酶基因,生物法测定β-内酰胺酶对CTX的相对水解率及抑酶保护率。结果:从临床耐药菌544株中筛出产β-内酰胺酶并耐CTX G-菌339株。其中,331株(肠杆菌科细菌327株和铜绿假单胞菌4株)产能水解CTX的β-内酰胺酶,酶的基因型主要为TEM或/和CTX-M型。所产TEM或/和CTX-M型酶24 h对CTX的相对水解率为100%。CTX/SBT(1∶1~8∶1)的抑酶保护率高于82%。其中,CTX/SBT(1∶1~2∶1)的抑酶保护率最高(>88%)。331株中的330株耐药菌(除1株铜绿假单胞菌外)对CTX/SBT(2∶1)的MIC90比CTX下降了2倍以上。结论:介导临床菌株耐CTX的β-内酰胺酶的基因型主要为TEM和CTX-M型,该酶水解CTX活性强,能被SBT有效抑制(有效配比范围为1∶1~8∶1)。     

超广谱β-内酰胺酶与碳青酶烯类抗生素

近年来，随着第三代头孢菌素的广泛应用，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)导致的多重耐药越来越严重。ESBLs是革兰氏阴性杆菌的产物，主要由肠杆菌属中的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生。该酶能水解窄谱青霉素类、头孢菌素类及单环β-内酰胺酶类抗生素，使三代头孢菌素和单酰胺类抗生素敏感性下降，而且对氨基糖苷类、喹喏酮类交叉耐药。     

一种耐β-内酰胺酶的抗生素复合剂:羟氨苄青霉素-棒酸钾盐‘Augmentin’

棒酸(Clavulanic acid)是由Str.clavuligerus 产生的β-内酰胺酶抑制剂。细菌对青霉素类和头孢菌素类耐药最主要原因之一,就是通过产生β-内酰胺酶破坏上述抗生素的β-内酰胺环,使药物失活。棒酸能渗入到细菌的胞壁与胞内和胞外的β-内酰胺酶相结合,形成一种无活性的非可逆性的酶产物。棒酸单独使用时,对大多数细菌只有较弱的抗菌活性,而与羟氨苄青霉素(Amoxicillin,下简称AM)联用     

β-内酰胺抗生素持续静脉滴注临床应用研究进展

抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)是近年抗感染研究的重点,PK/PD模型的提出和广泛应用,获得药物-人体-致病原三者之间的相互关系,可以更好的指导临床进行优化抗生素治疗.随着对抗菌药物PK/PD联合研究的不断深入,提出对时间依赖性抗菌药物延长作用时间来获得更有意义的临床终点.该文将近年来国内外β-内酰胺类抗菌药物...     

肠杆菌科超广谱β-内酰胺酶检测及其临床应用

应用琼脂稀释法、Ｅｔｅｓｔ法分别测定了１６３株肠杆菌科细菌对１２种β－内酰酶胺类抗生素的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）和超广谱β－内酰胺酶（ＥＳＢＬ），同时对含ＥＳＢＬ与不含ＥＳＢＬ菌株的药敏结果加以分析。结果：４．５％ 大肠埃希氏菌、１９．４％ 克雷伯氏菌、２３．１％ 沙雷氏菌、１０％ 弗氏柠檬酸杆菌和３３．３％ 阴沟肠杆菌ＥＳＢＬ阳性，总检出率为１１％ 。含ＥＳＢＬ菌株对１２ 种β－内酰胺类抗生素中的９ 种呈多重耐药，其耐药率３３．３％ ～１００％ ；而多数不含ＥＳＢＬ菌株仅对氨苄西林、羧苄西林和头孢唑林耐药，其耐药率５５．２％ ～８７．５％ 。应严格区分菌株是否含ＥＳＢＬ，并对含ＥＳＢＬ菌株的耐药性给予广泛关注。     

β-内酰胺酶和酶抑制剂

采用琼脂稀释法进行145株革蓝氏阴性杆菌对11种β-内酰胺类抗生素和庆大霉素的药物敏感度测定。实验结果以绿脓杆菌和硝酸盐阴性杆菌对各种抗生素的耐药程度最高;其次为枸椽酸杆菌和肠杆菌属细菌;而奇异变形杆菌、大肠杆菌和肺炎杆菌等细菌中均存在着对某些抗生素敏感度差异很大的两类细菌。 克拉维酸和青霉烷砜与抗生素的联合药敏试验显示,两种酶抑制剂与氨苄青霉素及哌拉西林联合具明显的协同作用,5μg/ml的酶抑制剂能使大部分耐药革蓝氏阴性杆菌的最低抑菌浓度降至敏感范围;与头孢菌素联合,在部分耐药菌中也可出现协同作用,但对绿脓杆菌无协同作用。在大部分情况下,克拉维酸的协同作用较舒巴克坦强2～8倍。 本文对细菌的耐药机理也进行了初步研究,发现细菌的耐药性与β-内酰胺酶的存在、酶的类型及产酶量有关。     

金属β-内酰胺酶研究进展

金属β-内酰胺酶是β-内酰胺酶中的B亚群,带有该酶的细菌表现为碳青霉烯类抗生素的耐药,该基因可通过染色体和转移基因在不同种细菌间传递,造成广泛耐药。本篇综述从金属β-内酰胺酶的分类、分子结构、抑制剂,检测方法,流行病学特点和MBL阳性的革兰阴性杆菌感染的处理等方面加以阐述。     

β-内酰胺酶分子生物学研究进展

β-内酰胺酶是细胞对β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因,β-内酰胺酶按照各自的底物和抑制轮廓分为4组,根据各自的氨基酸序列分属于A、B、C、D共4种分子类别。细菌β-内酰胺酶耐药基因突变可引起广泛耐药,以TEM和SHV为代表的A类酶的突变多发生在结构基因上,其单点苛多点突变衍生出大量的新型超广谱酶。结构基因以外区域的突变多数发生于启动基因或调节基因,后者的改变往往造成结构基因的过度表达,使产酶量大增而导致耐药。B类金属β-内酰胺酶可通过启动基因上的多点突变产生耐药。C类酶的基因突变一般发生在调节基因上,通过对产酶量的调控引起细菌耐药。     

β-内酰胺酶及其抑制剂

迅速发展中的新型β—内酰胺抗生素已经占据化疗药物的首要地位,并将继续发挥巨大威力。随着这些强力药物的临床应用,耐药菌的出现,又给药物研究人员提出了新课题。在临床分离得到的菌群中,通过β—内酰胺酶的作用产生耐药性的细菌,占临床耐药菌的比例很高。因此,了解这类酶的有关特性,不仅对于药物的使用、开发和改造具有十分重要的意义,而且对于β—内酰胺酶抑制剂的研究也具有重要参考价值。     

OXA型β-内酰胺酶

OXA型β-内酰胺酶大多数出现在革兰氏阴性菌(主要为肠杆菌科菌和铜绿假单胞菌)中，通常介导耐氨基组和脲基组青霉素，强水解氯唑西林、苯唑西林和甲氧西林。克拉维酸仅能微弱抑制其活性，但它却被NaCl强烈抑制。OXA型酶相当于Ambler D类酶，和A、C类酶一样为活性一位点丝氨酸。OXA型酶的氨基酸序列与A、C类酶的一致性约为16％。至今已报道了33种OXA型酶，命名为OXA-1-31及Amps和LCR-l。大多数酶作了DNA序列分析，有的作了生化分析，对OXA-10和OXA-13还作了三维结构分析。根据氨基酸序列同源性可将OXA型酶分为6个群，群与群之间相关性很弱(约20％-30％)。OXA型酶耐药谱通常很窄，但现已发现OXA-2或OXA-10突变衍生酶的耐药谱已扩散到第三代头孢菌素和／或亚胺培南。编码OXA型酶的基因常位于质粒和／或整合子中，具有很强的扩散能力。