阿托伐他汀对动脉粥样硬化兔肿瘤坏死因子α和组织因子水平的影响

目的 研究阿托伐他汀对动脉粥样硬化兔血浆和外周血单核细胞表达肿瘤坏死因子α和组织因子水平的影响.方法 采用高胆固醇饮食法建立动脉粥样硬化兔模型(n=12),随机给予阿托伐他汀或淀粉4周,同时6只兔以普通饲料喂养.12周后,取各组兔主动脉测定斑块内膜面积,分离外周血单核细胞培养24 h.采用酶联免疫吸附法检测血浆和细胞培养上清液中肿瘤坏死因子α及细胞膜组织因子水平.结果 阿托伐他汀能降低主动脉斑块面积百分数、血浆和外周血单核细胞肿瘤坏死因子α及组织因子水平(均P<0.01);主动脉斑块面积百分数、血浆及外周血单核细胞肿瘤坏死因子α和组织因子水平两两之间呈正相关(均P<0.01).结论 阿托伐他汀在降低胆固醇同时,还可通过降低肿瘤坏死因子α和组织因子水平发挥抗动脉粥样硬化作用.     

阿托伐他汀对高胆固醇血症兔主动脉环氧合酶2的影响

目的检测环氧合酶2在高胆固醇血症兔主动脉粥样硬化中的表达,探讨阿托伐他汀对环氧合酶2表达的影响及其意义。方法选取健康雄性新西兰兔24只,随机分为正常饮食组(n=8)和高胆固醇饮食组(n=16),喂养8周后,将后者随机分为高胆固醇血症组(n=8)和阿托伐他汀组[2.5 mg/(kg.d),n=8],继续喂养6周后,取各组兔主动脉,行动脉粥样硬化病变面积测定,采用逆转录聚合酶链反应检测主动脉环氧合酶2 mRNA的表达,酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素6水平,免疫组织化学法测定主动脉粥样硬化斑块中环氧合酶2和基质金属蛋白酶9的表达。结果高胆固醇饮食兔经阿托伐他汀干预6周后,动脉粥样硬化斑块面积较高胆固醇血症组显著缩小(43.0%±12.5%比83.0%±11.6%,P<0.05)。高胆固醇饮食兔主动脉环氧合酶2 mRNA表达较正常饮食兔明显增强(1.03±0.09比0.09±0.01,P<0.05),阿托伐他汀干预后明显下降(0.57±0.10,P<0.05),且主动脉环氧合酶2 mRNA表达与斑块面积和血清白细胞介素6水平均呈正相关(r分别为0.803和0.795,P均<0.05)。高胆固醇血症组14周时主动脉粥样硬化斑块中环氧合酶2蛋白表达明显增强,而阿托伐他汀组显著性降低(62.4%±8.5%比34.3%±8.8%,P<0.05),且环氧合酶2蛋白表达与基质金属蛋白酶9的蛋白表达呈正相关(r=0.887,P<0.05)。结论环氧合酶2在动脉粥样硬化的发生和发展中可能起重要的促进作用,阿托伐他汀可能通过降低高胆固醇血症兔主动脉及其粥样斑块中环氧合酶2的表达,抑制基质金属蛋白酶9和白细胞介素6的分泌,从而发挥降脂以外的抗炎症作用。     

罗格列酮联合阿托伐他汀对单核细胞分泌肿瘤坏死因子α的影响

目的 研究罗格列酮联合阿托伐他汀干预对无糖尿病的急性冠脉综合征（ACS）患者外周血单核细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）的影响。方法 分离无糖尿病的ACS患者外周血单核细胞,设置对照组（等容积的二甲基亚砜）、阿托伐他汀（1 μmol/L）组、罗格列酮（1 μmol/L）组及二者联合组（阿托伐他汀1 μmol/L加罗格列酮1 μmol/L组） 4个组,分别与所分离的外周血单核细胞共同孵育24 h后,用夹心酶联免疫吸附测定法检测细胞培养上清液TNF-α,用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定TNF-α mRNA的表达。结果 与对照组相比较,阿托伐他汀组、罗格列酮组及联合组对无糖尿病ACS患者外周血单核细胞分泌TNF-α［分别为(229±24)ng/L、(236±28)ng/L、(159±29)ng/L vs (306±40)ng/L,均P<0.05］及TNF-α mRNA的相对半定量吸光值（A）比值（分别为0.35±0.12,0.39±0.11,0.26±0.06 vs 0.78±0.14,均P<0.05）均降低,且罗格列酮联合阿托伐他汀组比阿托伐他汀组、罗格列酮组降低更显著（均P<0.05）。结论 阿托伐他汀和罗格列酮都可通过降低无糖尿病的ACS患者外周血单核细胞产生分泌TNF-α,发挥阿托伐他汀和罗格列酮的抗炎作用,且二者联合干预具有协同作用,防治效果更佳。     

罗格列酮联合阿托伐他汀对单个核细胞合成组织因子的影响

目的:研究罗格列酮联合阿托伐他汀干预对无糖尿病的急性冠状动脉综合征(ACS)患者外周血单核细胞合成组织因子水平及组织因子活性的影响.方法:分离无糖尿病的ACS患者外周血单核细胞,分成对照组(等容积的二甲基亚砜)、阿托伐他汀(1 μmol·L-1)组、罗格列酮(1 μmol·L-1)组及二者联合组(阿托伐他汀1 μmol·L-1加罗格列酮1 μmol·L-1)组4个组,分别与所分离的外周血单核细胞共同孵育24 h后,用夹心酶联免疫吸附测定法检测细胞组织因子水平,用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定组织因子mRNA的表达,同时用底物发光法检测组织因子的活性.结果:与对照组相比较,阿托伐他汀组、罗格列酮组及罗格列酮联合阿托伐他汀组对无糖尿病ACS患者外周血单核细胞合成组织因子分别为[(3.69±0.91)ng/L、(3.27±0.46)ng/L、(1.90±0.26)ng/L:(5.78±1.29)ng/L,均P<0.01]、组织因子的活性分别为[(4.28±0.84)pmol/L、(5.37±0.59)pmol/L、(2.15±0.37) pmol/L:(16.21±3.23)pmol/L, 均P<0.01),及组织因子mRNA的相对半定量A值分别为[(0.22±0.07), (0.31±0.09), (0.14±0.05):(0.42±0.11),均P<0.01)均降低,且罗格列酮联合阿托伐他汀组比阿托伐他汀组、罗格列酮组降低更显著(P均<0.01).结论:阿托伐他汀和罗格列酮都可通过降低无糖尿病的ACS患者外周血单核细胞合成组织因子及组织因子活性,发挥抗组织因子、抗血栓形成的作用,且二者联合干预具有协同作用.因此,罗格列酮联合阿托伐他汀,可能有更佳的防治ACS作用.     

普罗布考、氯吡格雷、阿托伐他汀综合疗法对兔动脉粥样硬化相关炎性因子的抑制作用

目的探讨普罗布考、氯吡格雷和阿托伐他汀联合用药对兔动脉粥样硬化相关炎性因子的抑制作用。方法新西兰雄性大白兔36只随机分为4组,分别给予正常及高脂饮食,6周后高脂组再分为高脂组、高脂 阿托伐他汀组、高脂 普罗布考、氯吡格雷、阿托伐他汀联合干预组,继续喂养4周后采用免疫组织化学染色法观察主动脉斑块部位炎性因子的表达。结果高脂组主动脉中血管细胞粘附分子1、白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1的表达明显增加。阿托伐他汀组炎性因子血管细胞粘附分子1、白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1的表达下降,与高脂组比较差异具有显著性(P<0.05),联合干预组血管细胞粘附分子1、白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1的表达下降更为明显(P<0.01),与阿托伐他汀组比较差异具有显著性(P<0.05)。结论抗氧化、抗血小板、他汀联合用药对动脉粥样硬化炎性因子的表达具有明显的抑制作用,其作用优于单纯使用阿托伐他汀。     

PAS综合疗法对兔动脉粥样硬化病变的干预

目的探讨普罗布考抗氧化、氯吡格雷抗血小板制剂、阿托伐他汀联合用药对兔动脉粥样硬化病变的干预作用。方法新西兰雄性大白兔36只随机分为4组,分别给予正常饮食及高脂饮食6周后高脂组再分为3组:高脂组,高脂 阿托伐他汀2.5 mg/(kg.d)组,高脂 普罗布考(1.0 g/d) 氯吡格雷5 mg/(kg.d) 阿托伐他汀2.5 mg/(kg.d)PAS组,继续喂养4周后观察主动脉动脉粥样硬化斑块形成情况,分别采用HE染色和免疫组织化学染色观察斑块部位内膜病变程度和炎症细胞的表达。结果高脂组主动脉有粥样硬化病变形成,病变内有大量巨噬细胞聚集。阿托伐他汀和PAS组动脉粥样硬化病变明显减轻,斑块部位内膜面积和厚度下降,巨噬细胞数量显著减少,与高脂组比较差异具有显著性(P<0.01),联合治疗组优于阿托伐他汀组(P<0.05)。结论抗氧化、抗血小板、他汀联合用药对动脉粥样硬化斑块的形成和炎症具有明显的干预作用,其作用优于单纯使用阿托伐他汀,说明联合治疗对于稳定斑块、以及干预缺血事件的发生较单纯使用他汀类药物更具有临床应用的意义。     

罗格列酮联合阿托伐他汀治疗对血脂正常的2型糖尿病患者颈动脉硬化的影Ⅱ向

目的 观察罗格列酮联合阿托伐他汀治疗对血脂正常的2型糖尿病患者颈动脉硬化（CAS）的影响.方法 将218例血脂正常的2型糖尿病患者随机分为对照组、罗格列酮组、阿托伐他汀组和罗格列酮阿托伐他汀联合组.治疗前后分别检查颈动脉内中膜厚度（IMT）、管腔内径、斑块的数量和类型.结果 治疗6个月后罗格列酮和阿托伐他汀均可使2型糖尿病患者颈动脉IMT变薄、管腔内径增大、斑块的数量减少和斑块类型改变（P〈0.05）.罗格列酮阿托伐他汀联合治疗上述指标的改变更明显,对颈动脉硬化的影响效果优于单用罗格列酮或阿托伐他汀（P〈0.05）.结论 使用罗格列酮和阿托伐他汀均可延缓血脂正常的2型糖尿病患者CAS斑块的发生,同时可在一定程度上发挥稳定斑块的作用,两者合用对CAS进展的影响更大.     

阿托伐他汀对兔动脉粥样硬化斑块近心端基质金属蛋白酶9表达的影响

目的 研究阿托伐他汀对兔主动脉粥样硬化斑块近心端基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达的影响。方法 将30只雄性新西兰大白兔随机分为正常对照组（9只）、高脂饮食组（11只）、阿托伐他汀组（10只）。后两组给予高胆固醇饲料建立主动脉粥样硬化模型，至第9周始，高脂饮食组同时服用1．5mg·kg^-1·d^-1淀粉，阿托伐他汀组服用阿托伐他汀1．5mg·kg^-1·d^-1。处死兔后，对主动脉大体标本进行观察，发现内膜增生合并粥样斑块形成者视为模型建立成功。应用免疫组化法测定斑块近心端的巨噬细胞和平滑肌细胞阳性面积百分率以及MMP-9的表达。结果 ①高脂饮食组和阿托伐他汀组主动脉可见新生内膜形成，内一中膜厚度比值分别为1．41±0．34、0．63±0．12。②斑块中巨噬细胞分布部位正是MMP-9阳性表达区域，均聚集于斑块近心端。高脂饮食组和阿托伐他汀组主动脉斑块近心端巨噬细胞阳性面积百分比分别为（26．5±4．3）％、（12．4±1．5）％，MMP-9吸光度（A值）分别为0．081±0．014、0．022±0．004，两组比较差异均有统计学意义（P〈0．01）。③高脂饮食组与阿托伐他汀组平滑肌细胞阳性面积百分比分别为（47．2±12．3）％、（50．4±10．8）％，差异无统计学意义（P〉0．05）。结论 动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞及MMP-9表达主要位于主动脉粥样硬化斑块近心端，阿托伐他汀能显著减少此区域巨噬细胞聚集及MMP-9的表达。     

孟鲁司特对兔动脉粥样硬化的作用及其对单核细胞趋化蛋白-1表达的影响

目的 探讨选择性半胱胺酰白三烯受体1拮抗剂孟鲁司特对兔动脉粥样硬化的作用及其相关机制.方法 34只雄性新西兰大白兔随机分成4组:空白对照组(n=6)、安慰剂对照组(n=8)、阿托伐他汀组(n=10)和孟鲁司特组(n=10).空白对照组给予普通饮食,其余3组均给予高脂饮食.8周后,阿托伐他汀组和孟鲁司特组分别给予阿托伐他汀(1.5 mg·kg·d)和孟鲁司特(1 mg·kg·d),继续高脂饮食4周.饮食干预前和干预后8、12周测血脂.12周后,检测升主动脉内/中膜比,分析内膜中巨噬细胞和平滑肌细胞(SMC)面积百分比以及斑块中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)mRNA的表达.结果 安慰剂对照组内膜明显增生,内膜中含有大量巨噬细胞和少量SMC,MCP-1 mRNA表达增加.与安慰剂组比较,阿托伐他汀和孟鲁司特组的内/中膜比(0.32±0.12和0.34±0.10比1.12±0.36,均P<0.05)和内膜中巨噬细胞[(9.8±4.6)%和(11.2±3.7)%比(34.6±8.8)%,均P<0.05]较低,SMC的含量[(18.6±6.9)%和(19.2±8.6)%比(5.2±2.3)%,均P<0.05]较高,MCP-1 mRNA表达(0.42±0.08和0.40±0.06比2.36±0.48,均P<0.01)较低.孟鲁司特具有和阿托伐他汀相似的抗动脉粥样硬化作用,但阿托伐他汀可以降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇,而孟鲁司特对血脂无影响.结论 孟鲁司特具有抗动脉粥样硬化作用,其机制可能在于抑制动脉粥样硬化的炎症反应.     

罗格列酮的抗氧化功能及其机制的实验研究

目的:观察罗格列酮对动脉粥样硬化兔高密度脂蛋白(HDL)亚组分结构与抗氧化功能的影响,并进一步探讨罗格列酮抗动脉粥样硬化的机制。方法:18只新西兰大白兔随机分为:①正常对照组(n=6):给予普通饮食喂养;②动脉粥样硬化组(n=6):饲以高脂饲料;③罗格列酮组(n=6):在饲以高脂饲料基础上予以灌服罗格列酮0.5 mg/(kg.d)。喂养12周后取血,以酶法测定血脂;分光光度计法测量血清屏氧酶1活性;化学沉淀法测定HDL亚组分的比例;将主动脉常规苏木素-伊红(Hema-toxylin-eosin,HE)染色进行组织病理学观察。结果:实验12周后,与动脉粥样硬化组相比,罗格列酮组血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著升高(P=0.001);屏氧酶1活性显著升高(P=0.000);HDL2/HDL比例明显升高(P=0.000),主动脉内中膜厚度明显减少(P=0.000),斑块面积/血管腔面积比值显著下降(P=0.002),差异均有统计学意义。结论:罗格列酮能升高血清HDL-C水平,增加HDL2/HDL比例,升高血清PON1活性,减少主动脉内中膜厚度及斑块面积/血管腔面积比值,改善了HDL功能,具有减少动脉粥样硬化斑块作用。     

阿托伐他汀对高胆固醇血症兔脂肪细胞分泌白介素-6的影响

目的 探讨阿托伐他汀对高胆固醇血症兔脂肪细胞分泌白介素-6(IL-6)的作用及其机制。方法 选取健康雄性新西兰兔14只,随机分为正常饮食组、高胆固醇血症阿托伐他汀组和淀粉组,取皮下组织进行脂肪细胞培养,并行各组兔主动脉动脉粥样硬化病变面积测定,采用酶联免疫吸附测定法检测血浆和脂肪细胞培养上清液中IL-6的水平。并检测脂肪细胞过氧化物酶增殖体激活型受体(PRAR)γ mRNA的表达。结果 阿托伐他汀组与淀粉组比较,动脉粥样硬化病变的面积显著降低36％,与血浆IL-6的水平显著相关(r=0.906,P<0.01)。血浆IL-6的水平与脂肪细胞培养上清液中IL-6水平相关(r=0.849,P<0.01)。脂肪细胞培养上清液中IL-6水平与PPARγmRNA的表达呈负相关(r=-0.900,P<0.01)。结论 阿托伐他汀可降低高胆固醇血症兔血浆中IL-6水平,并可通过增加脂肪细胞PPARγmRNA的表达来抑制其分泌IL-6。     

Comparative effects of candesartan and amlodipine in a monkey atherosclerotic model.

Angiotensin II receptor blockers could prevent the development of atherosclerosis beyond reducing blood pressure in monkeys fed a high-cholesterol diet. However, it has been unclear whether hypotensive effects improve atherosclerosis in primates. We investigated whether antihypertensive agents, an angiotensin II receptor antagonist, candesartan, and a calcium channel blocker, amlodipine, prevent areas of atherosclerotic lesions in the aorta of monkeys fed a high-cholesterol diet. Seventeen male monkeys fed a high-cholesterol diet for 6 months were grouped as follows: a high-cholesterol diet group (n=5), a candesartan-treated group (1 mg/kg per day, n=6) and an amlodipine-treated group (5 mg/kg per day, n=6). Candesartan and amlodipine showed a similar hypotensive effect by decreasing the systolic blood pressure approximately 20 mmHg, while these agents did not affect serum cholesterol levels. The ratio of atherosclerotic area to total area in thoracic aorta was significantly decreased by treatment with candesartan, but the ratio tended to be decreased by treatment with amlodipine. Although the angiotensin-converting enzyme activity in plasma was not changed by treatment with candesartan or amlodipine, the angiotensin-converting enzyme activity in the thoracic aorta was obviously reduced by treatment with candesartan, but not with amlodipine. Therefore, a blockade of angiotensin II action rather than a hypotensive effect may play an important role in preventing the development of atherosclerosis in primates.     

非诺贝特抑制脂肪细胞组织因子表达

为探讨动脉粥样硬化兔脂肪细胞组织因子表达及非诺贝特对其的影响 ,将 15只兔随机分为正常组、动脉粥样硬化组和非诺贝特组 ,非诺贝特组在高胆固醇饮食第 9周起加用非诺贝特 (每天 30mg/kg)干预 4周 ,采用逆转录聚合酶链反应测定脂肪细胞组织因子的表达。结果发现 ,高胆固醇饮食可显著升高血清总胆固醇 (P <0 .0 5 ) ,甘油三酯无明显升高 ;加用非诺贝特治疗 4周 ,总胆固醇和甘油三酯均无明显改变。动脉粥样硬化组脂肪细胞组织因子表达明显高于正常组 (1.0 81± 0 .0 11比 0 .939± 0 .0 18,P <0 .0 1) ,非诺贝特治疗 4周后组织因子表达较动脉粥样硬化组显著降低 (0 .893± 0 .0 2 2比 1.0 81± 0 .0 11,P <0 .0 1)。结果提示 ,动脉粥样硬化组兔脂肪细胞表达组织因子明显增加 ,非诺贝特能抑制其表达 ,提示非诺贝特可能具有抗血栓作用     

罗格列酮对兔动脉粥样硬化血脂和组织总抗氧化能力的影响

目的:观察罗格列酮对高胆固醇饮食兔血脂和组织总抗氧化能力的影响,探讨罗格列酮对动脉粥样硬化斑块消退的机制。方法:雄性新西兰大白兔24只随机等分为3组:对照组、胆固醇组、罗格列酮组。罗格列酮从第10周开始干预,16周后,测定血脂、血糖水平,主动脉行病理形态学及颈动脉组织总抗氧化能力的检测。结果:与对照组和胆固醇组相比,16周末时罗格列酮组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均明显降低;主动脉壁斑块数量和斑块面积显著减少;颈动脉组织总抗氧化能力明显增强。结论:罗格列酮对动脉粥样硬化斑块消退作用的其机制之一可能与降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平及增强组织总抗氧化能力有关。     

家兔颈总动脉不稳定斑块模型的建立

目的 建立家兔颈总动脉斑块模型。方法 选取60只雄性纯种的新西兰大白兔,随机分为3组,即球囊损伤+高脂组、高脂喂养组及普通饲料喂养组,每组20只。喂养12周后,分别给予中国斑点蝰蛇毒和组胺药物触发,诱发斑块破裂及血栓形成。结果 球囊损伤+高脂组存活17只白兔中,有38处病变狭窄程度超过50％,并且脂质核心较大、纤维帽的厚度小于65 μm,故判定以上38处病变为易损斑块。高脂喂养组中的19只白兔仅8处可判定为易损斑块;普通饲料喂养组中未见易损斑块。结论 高脂饮食饲养后,进行颈总动脉球囊拉伤制作兔易损斑块模型是切实可行的方法。     

阿托伐他汀对兔动脉粥样硬化斑块的干预作用

目的：探讨阿托伐他汀对实验兔动脉粥样硬化模型血脂、血清血管内皮生长因子（VEGF）水平及动脉粥样斑块内VEGF蛋白水平的影响。方法20只雄性新西兰大白兔,按随机数字表法等分为对照组、模型组、低剂量他汀组和高剂量他汀组,其中对照组采用普通饲料喂养,后3组均采用高脂饲料喂养,4w后行腹主动脉球囊损伤,模型组不加其他处理,低剂量他汀组予5 mg/（kg.d）,高剂量他汀组予10 mg/（kg.d）。分别于0w、6w和12w检测各组血清甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血管内皮生长因子（VEGF）水平,12w后行腹主动脉HE染色观察动脉粥样硬化改变,检测斑块内VEGF蛋白和VEGF mRNA的表达。结果与对照组相比,模型组、低剂量他汀组、高剂量他汀组在6w和12w的血LDL-C、TG、TC、VEGF均显著增高（P＜0.01）。与模型组比较,他汀组血LDL-C、TG、TC、VEGF在第6w和12w有明显降低,但高剂量他汀组降低更为明显（P＜0.05）;同时,他汀组动脉粥样硬化斑块中VEGF蛋白和mRNA表达均下降。结论阿托伐他汀可降低兔动脉粥样硬化模型的血脂水平,且呈剂量依赖性;同时还可下调AS斑块内VEGF的表达水平。     

阿托伐他汀对家兔颈动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞浸润和平滑肌肌动蛋白表达的影响

目的: 研究阿托伐他汀对家兔颈动脉粥样硬化(AS)斑块内巨噬细胞及平滑肌肌动蛋白(SMA)表达的影响,并探讨他汀类药物稳定AS斑块的机制。方法: 24只健康雄性新西兰大耳白兔随机分为对照组（n=8）和高胆固醇血症组（n=16）。16只高胆固血症组的家兔喂饲高胆固醇饲料2周后,进行颈总动脉内膜球囊拉伤术,术后再随机等分为AS模型组和阿托伐他汀组［给予阿托伐他汀5 mg/(kg·d)］,两组均继续喂饲高胆固醇饲料10周。喂养第12周时处死动物,取颈总动脉进行石蜡切片,用酶标法检测不同时间点血清脂质和脂蛋白;应用光学显微镜观察AS的进程;采用免疫组化染色法检测巨噬细胞浸润和SMA在斑块处的表达。结果: 阿托伐他汀组的血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的浓度明显低于AS模型组(P<0.01),颈总动脉内膜的厚度较AS模型组显著变薄［(0.49±0.072) vs.(0.66±0.08) mm,P<0.05］。免疫组化染色法检测结果示,阿托伐他汀组血管壁中巨噬细胞的数量显著较模型组减少(P<0.05)而SMA的表达较AS模型组显著增多(P<0.01)。结论: 阿托伐他汀可能通过抑制AS斑块内巨噬细胞的浸润并增强SMA的表达,而发挥稳定斑块的作用。