PD-1和PD-L1在脓毒症免疫反应中的研究进展

脓毒症是当前重症监护病房患者的主要死亡原因,同时其幸存者也会出现长期的免疫抑制和高复发感染。目前对脓毒症的临床治疗还是以抗生素、静脉补液和血管加压为主,尚无针对性的药物治疗。但随着抗生素耐药率不断升高,免疫治疗作为一种新的治疗方式备受期待。脓毒症患者多伴有急性白细胞免疫功能异常障碍和免疫抑制,这可能是患者发病率和死亡率不断增加的重要危险因素。靶向抑制特定细胞表面抑制性免疫检查点受体和配体,如程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)等靶点能够提高宿主对感染的抵抗力。主要对PD-1和PD-L1在脓毒症免疫反应中的作用及相关机制的研究进展进行总结,为其在脓毒症治疗中的进一步应用提供理论依据。     

PD-1/PD-L在淋巴瘤中的研究进展

淋巴瘤是一组异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand,PD-L)在T细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。PD-1与PD-L1/PD-L2之间的相互作用可引起细胞凋亡以及T细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫应答。近年来研究发现以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂可有效地恢复T细胞功能,为肿瘤的治疗带来希望。该文就PD-1/PD-L在淋巴瘤中的免疫组化研究进展作一综述,以期为淋巴瘤的诊疗提供参考。     

PD-1/PD-L1对脓毒症患者免疫细胞影响的研究进展

脓毒症在世界各地的发病率及死亡率都逐年上升。研究认为,在脓毒症免疫抑制阶段,PD-1能够与PD-L1结合引起免疫细胞增殖、活化及分泌等功能抑制,发挥负性免疫调节作用,导致患者死亡风险增加。文章就脓毒症发生发展过程中,围绕PD-1与PD-L1结合后引起中性粒细胞、NK细胞、T细胞及B细胞等免疫细胞功能抑制的机制进行整理,并对目前抗PD-1/PD-L1抗体治疗脓毒症的研究进展进行简要综述。     

PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤免疫逃逸

PD-1及其配体PD-L1、PD-L2广泛表达于多种细胞表面,是一组与免疫负调控有关的共刺激分子。PD-1/PD-L1信号通路的激活有利于肿瘤逃脱机体免疫监视,但具体的肿瘤免疫逃逸机制尚未清楚。就抗PD-1和抗PD-L1抗体疗效而言,仍然需要对肿瘤免疫逃逸机制做更深入的研究。文章就现有研究成果作一综述如下。     

PD-1/PD-L1在系统性红斑狼疮患者疾病活动中作用的研究进展

PD-1/PD-L1作为重要的免疫调节通路,在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者外周血中T细胞、B细胞及各种固有免疫细胞表面的表达情况及发挥效应的途径各不相同.该文概述了目前已知的PD-1/PD-L1通路在SLE发病及病情活动中所起的重要作用,并为该疾病的治疗提供策略...     

基于抗PD-1/PD-L1单抗免疫阻断治疗以及疗效相关标志物的研究进展

肿瘤的免疫疗法是肿瘤治疗的重大突破,基于抗PD-1/PD-L1单抗的肿瘤免疫阻断治疗在临床上取得了越来越广泛的应用。在多种类型肿瘤治疗中,抗PD-1/PD-L1单抗药物在部分患者中获得了持续而明显的效果,多种药物相继上市。文章就抗PD-1/PD-L1单抗免疫阻断治疗以及疗效标志物的研究进展进行综述。     

基于PD-1/PD-L1阻断的联合疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)严重威胁患者的生存质量,传统治疗手段存在副作用大、易复发、易耐药、缺乏特异性等缺点。基于免疫检查点阻断的免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展,它将肿瘤治疗从“点”向“面”转换,是一种以T细胞功能调控为重点,进而控制肿瘤进展的新策略。程序性死亡蛋白1(PD-1)是研究最充分的免疫检查点分子。近年来,靶向PD-1及其配体PD-L1信号通路的免疫疗法凭借其特异性较强、副作用小等优势,已经在NSCLC治疗中获得了令人振奋的疗效,但是仍有相当一部分患者对靶向PD-1/PD-L1通路的单一抗体治疗效果不显著,研究表明,基于PD-1/PD-L1通路的靶向免疫疗法联合其他肿瘤治疗手段能够显著提高患者的生存率和生存质量。例如放化疗、双免疫检查点、免疫调节物质,甚至肠道菌群调节均可联合抗PD-1/PD-L1单抗应用于NSCLC的临床治疗,这些联合疗法各有其优缺点,其协同作用机制也有待更进一步研究。对于NSCLC而言,更多基于PD-1/PD-L1阻断的新型联合疗法也在探索中,从而为提高患者生存率和生存质量奠定基础。     

PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击。适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段。分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述。     

弥漫大B细胞淋巴瘤中PD-1、PD-L1的表达

目的探讨弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)中程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)及程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达及临床意义。方法采用免疫组化法检测184例DLBCL组织中PD-1、PD-L1的表达,分析两者表达与DLBCL临床病理特征的关系。结果 184例DLBCL中肿瘤细胞PD-1、PD-L1阳性率分别为1. 63%、43. 48%;微环境细胞PD-1、PD-L1阳性率分别为11. 41%、26. 09%。肿瘤细胞及微环境细胞PD-1的表达与患者性别、年龄、Hans分型、CD5、EBER、ALK以及CD30的表达差异均无显著性(P均 0. 05)。非生发中心B细胞样(nongerminal center B-cell-like,non-GCB)型DLBCL肿瘤细胞(47. 55%)及微环境细胞(31. 47%)中PD-L1的阳性率高于生发中心B细胞样(germinal center B-cell-like,GCB)型DLBCL肿瘤细胞(29. 27%)及微环境细胞(7. 32%)(P均0. 05); EBV+DLBCL肿瘤细胞(75. 00%)及微环境细胞(58. 33%)中PD-L1的阳性率高于EBV-DLBCL肿瘤细胞(40. 74%)及微环境细胞(24. 07%)(P均0. 05); CD30+DLBCL(66. 67%)微环境细胞中PD-L1的阳性率高于CD30-DLBCL微环境细胞(27. 00%)(P=0. 005)。结论 PD-L1在non-GCB型以及EBV+DLBCL肿瘤细胞及微环境细胞中有更高的阳性率;且PD-L1在CD30+DLBCL微环境细胞中有更高的阳性率。     

PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展

程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子,阻断PD-1/PD-L1可以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用,是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。肿...     

PD-1/PD-L1单抗及联合其他疗法增强结直肠癌疗效的研究进展

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是人类常见的肿瘤之一,根据分子标志物不同可将其分为DNA错配修复基因表达缺失型(deficient mismatch repair,dMMR)和错配修复基因表达正常型(proficient mismatch repair,pMMR)CRC.目前,绝大多数CRC患者采...     

PD-1/PD-L1在复发性流产患者外周血T淋巴细胞中的表达及意义

目的:探究程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)在复发性流产患者外周血T淋巴细胞中的表达及意义。方法:选取2015年7月至2017年2月本院收治的复发性流产患者57例为观察组,另选取42例正常妊娠妇女为对照组,采用流式细胞仪检测两组PD-1/PD-L1在外周血T淋巴细胞表达水平。并对患者实施淋巴细胞免疫治疗,检测治疗过程中PD-1/PD-L1水平变化情况及妊娠结局。结果:观察组CD3⁺、CD8⁺显著低于对照组,CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺显著高于对照组(P<0.05);观察组PD-1/CD4⁺、PD-1/CD8⁺、PD-L1/CD4⁺、PD-L1/CD8⁺显著低于对照组(P<0.05);患者治疗后4周、治疗后8周PD-1/CD4⁺、PD-1/CD8⁺、PD-L1/CD4⁺、PD-L1/CD...     

PD-1/PD-L1抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究北大核心CSCD

目的探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究。方法针对现有的小分子化合物进行合理研究,取45个新型o-(联苯-3-基甲/氧基)硝基苯抑制剂进行三维定量构效关系研究,包括使用分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),并且对分子对接,观察小分子与5J89蛋白的结合效果。结果Co MFA模型(q^(2)=0.644,r^(2)=0.950)和CoMSIA模型(q^(2)=0.622,r^(2)=0.998)具有一定预测能力。TYR:56、GLN:66氨基酸是影响这些抑制剂活性的主要氨基酸。结论该研究是计算机辅助药物方法在抗肿瘤方面的应用,可为开发PD-1/PD-L1抑制剂作为抗癌药物提供参考。     

木犀草素对宫颈癌大鼠外周血T细胞亚群及PD-1/PD-L1通路的影响

目的：探究木犀草素对宫颈癌(CC)大鼠程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1 (PD-L1)通路蛋白表达及外周血T细胞亚群的影响。方法：取雌性SD大鼠,在左侧腋窝处皮下注射人宫颈癌HeLa细胞悬液构建CC模型,将造模成功的40只大鼠随机分为模型组(CC)、木犀草素低(5 mg/kg)、中(25 mg/kg)、高(50 mg/kg)剂量组;另取10只雌性SD大鼠,在左侧腋窝处皮下注射等量生理盐水,作为空白对照组(Control)。各组于造模成功后开始给药,木犀草素低、中、高剂量组经腹腔注射给予相应剂量药物,2次/d,共30 d,Control组和CC组经腹腔注射等量生理盐水。各组大鼠末次给药12 h后,处死大鼠,测量大鼠体质量,剥取瘤体,测量移植瘤体积及瘤重,并计算抑瘤率,取肿瘤组织,ELISA检测肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)含量及外周血中IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)含量;取大鼠外周血,采用流式细胞仪检测T淋巴细胞CD4⁺T、CD8⁺T、CD4⁺CD25⁺T百分比,...     

PD-1/PD-L1参与肿瘤免疫逃逸的研究进展

程序性死亡分子1及其配体(PD-1/PD-L1)是一对负性免疫共刺激分子,正常情况下,组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后,可抑制淋巴细胞功能,诱导活化的淋巴细胞凋亡,从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,肿瘤细胞表达的PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合,抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放,并诱导淋巴细胞凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终导致肿瘤发生免疫逃逸。     

PD-1/PD-Ls与多发性硬化的相关性研究进展

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是中枢神经系统(central nervous system, CNS)脱髓鞘性自身免疫病, 可表现为多种神经功能障碍, 具有高复发性、高致残性特点。目前MS发病机制尚不明确, 多数研究认为与异常免疫反应相关。程序性死亡受体1(programmed cell death 1, PD-1)属于共抑制分子, 与其配体(PD-1 ligands, PD-Ls)结合后, 在免疫反应中发挥负性调节作用。文章概述了PD-1/PD-Ls与MS的关系及其在MS发病机制中的作用。     

PD-1及其配体在原发性干燥综合征患者唇腺中的表达及临床意义

目的:观察干燥综合征(Sjogren's syndrome,SS)患者唇腺活检组织中程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)、程序性死亡配体-2(programmed death ligand-2,PD-L2)的表达,以及其与临床病理特征的相关性.方法:对所有患者和正常对照组的唇腺活检标本进行HE染色观察淋巴细胞浸润程度,免疫组织化学观察PD-1,PD-L1和PD-L2的表达.结果:SS患者唇腺活检组织中PD-1,PD-L1和PD-L2的表达较正常对照组明显增强.SS患者唇腺活检标本淋巴细胞的浸润程度与PD-1和PD-L2的表达强度无明显相关性,与PD-L1的表达强度呈正相关.SS患者疾病活动度评分与PD-1,PD-L1及PD-L2的表达强度均无明显相关性.SS患者疾病损害评分与PD-1的表达强度无明显相关性,与PD-L1和PD-L2的表达强度呈负相关.结论:PD-1,PD-L1及PD-L2在SS患者唇腺活检组织中的表达明显增强,PD-1/PD-L信号通路可能在SS的免疫病理损害中起重要作用.