程序性死亡受体-1与丙型病毒性肝炎

死亡受体-1 ( PD-1)可导致病毒特异性CD8+T细胞的功能耗竭,在HCV感染过程中PD-1表达增强,阻断PD-1信号通路可恢复CD8+T细胞的免疫功能,有助于病毒清除。     

PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击。适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段。分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述。     

PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤免疫逃逸

PD-1及其配体PD-L1、PD-L2广泛表达于多种细胞表面,是一组与免疫负调控有关的共刺激分子。PD-1/PD-L1信号通路的激活有利于肿瘤逃脱机体免疫监视,但具体的肿瘤免疫逃逸机制尚未清楚。就抗PD-1和抗PD-L1抗体疗效而言,仍然需要对肿瘤免疫逃逸机制做更深入的研究。文章就现有研究成果作一综述如下。     

PD-1/PD-L1对脓毒症患者免疫细胞影响的研究进展

脓毒症在世界各地的发病率及死亡率都逐年上升。研究认为,在脓毒症免疫抑制阶段,PD-1能够与PD-L1结合引起免疫细胞增殖、活化及分泌等功能抑制,发挥负性免疫调节作用,导致患者死亡风险增加。文章就脓毒症发生发展过程中,围绕PD-1与PD-L1结合后引起中性粒细胞、NK细胞、T细胞及B细胞等免疫细胞功能抑制的机制进行整理,并对目前抗PD-1/PD-L1抗体治疗脓毒症的研究进展进行简要综述。     

程序性死亡受体1/程序性死亡配体1信号各组分在急性冠脉综合征患者外周血中的表达及意义

目的 探讨程序性死亡受体1/程序性死亡配体1信号各组分在急性冠脉综合征(ACS)患者外周血中的表达及意义.方法 采用流式细胞术检测CD4+ CD28-T细胞表面程序性死亡受体1(PD-1)以及单核细胞表面程序性死亡配体1(PD-L1)的表达;采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测外周血中可溶性程序性死亡受体1(sPD-1),可溶性程序性死亡配体1(sPD-L1)和干扰素-γ(IFN-γ)的浓度.结果 与稳定性心绞痛(SA)和正常对照组(HC)相比,ACS患者CD4+ CD28-T细胞表面PD-1和单核细胞表面PD-L1的表达明显上调(P＜0.05),外周血中sPD-1、sPD-L1和IFN-γ的水平显著升高(P＜0.05).其中,sPD-L1和IFN-γ的水平呈显著正相关(r=0.772,P＜0.05).sPD-1和IFN-γ的水平无相关性(r =0.306,P＜0.05).结论 ACS患者体内CD4+ CD28-T细胞过量产生的IFN-γ是单核细胞表面PD-L1表达上调和外周血sPD-L1水平升高的原因之一,为进一步研究CD4+ CD28-T细胞的增殖活化和防治ACS提供理论依据.     

CD3+、CD4+和CD8+ T细胞Vβ亚家族中PD-1免疫表型检测方法的建立

 目的：建立分析CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺ T细胞Vβ亚家族中免疫抑制性受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）分子免疫表型的方法,从而了解人体外周血T细胞谱系中PD-1表型细胞的分布频率。方法：收集健康个体（HI）外周血10例,利用抗CD45、CD3、CD4、CD8、PD-1等多色荧光流式单抗,以及T细胞受体（TCR）Vβ谱系试剂盒[IOTest^® Beta Mark TCR Vβ Repertoire Kit,共8管,每一管均为FITC和PE偶联的复合抗体（A~H）,每一管复合抗体包含3个TCR Vβ亚家族的抗体],检测T细胞亚群TCR Vβ亚家族中PD-1的分布情况。结果：在10例HI的检测中,CD3⁺、CD3⁺CD4⁺和CD3⁺CD8⁺ T细胞亚群中检测的24个TCR Vβ亚家族总和符合试剂盒所提供的Quick Reference Card数据,初步结果显示,HI中CD3⁺ T细胞主要优势TCR谱系是Vβ2、Vβ3、Vβ8、Vβ9、Vβ5.1、Vβ13.1和Vβ13.2;而在CD3⁺CD4⁺ T细胞中的优势利用主要集中在Vβ2、Vβ3、Vβ8、Vβ9、Vβ5.1和Vβ13.1;在CD3⁺CD8⁺ T细胞中则主要为Vβ1、Vβ2、Vβ3、Vβ9、Vβ13.1和Vβ13.2等亚家族。进一步分析显示PD-1⁺细胞在HI的CD3⁺、CD3⁺CD4⁺和CD3⁺CD8⁺ T细胞24个TCR Vβ亚家族中均可以检测到,PD-1⁺细胞在T细胞各亚群中分布频率有个体差异,在CD4⁺ T细胞中,以Vβ5.2⁺ T细胞的分布频率较高,而在CD8⁺ T细胞中,以Vβ11⁺和Vβ13.6⁺ T细胞的分布频率较高。结论：本项工作利用健康人样本成功建立了多色荧光流式细胞术检测T细胞亚群TCR Vβ谱系中免疫抑制性受体PD-1分子免疫表型的方法,为进一步应用于分析白血病等病人TCR Vβ谱系的免疫抑制特点提供了新方法。     

PD-1/PD-L在淋巴瘤中的研究进展

淋巴瘤是一组异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand,PD-L)在T细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。PD-1与PD-L1/PD-L2之间的相互作用可引起细胞凋亡以及T细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫应答。近年来研究发现以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂可有效地恢复T细胞功能,为肿瘤的治疗带来希望。该文就PD-1/PD-L在淋巴瘤中的免疫组化研究进展作一综述,以期为淋巴瘤的诊疗提供参考。     

慢性乙型肝炎患者HBV特异性细胞毒性T细胞PD-1的表达研究

目的 检测慢性乙型病毒性肝炎患者外周血中HBV特异性CD8 细胞毒性T淋巴细胞表面细胞程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)的表达情况.方法 采集慢性乙型肝炎患者外周血,直接离体情况下利用MHC-I-肽-五聚体技术标定HBV表位特异性细胞毒性T淋巴细胞以及荧光抗体标记细胞表面PD-1分子,经流式细胞仪检测分析.结果 在慢性乙型肝炎患者,HBV核心抗原18-27特异性CTL表达PD-1上调,达(79.0±12.5)%,显著高于总CD8 T细胞(27.7±14.8)%,以及CMV特异性CTL(20.6±5.9)%.结论 慢性乙肝患者HBV特异性CTL高表达PD-1分子,可能与慢性乙肝患者HBV特异性CTL功能低下密切相关.     

PD-1/PD-L1在复发性流产患者外周血T淋巴细胞中的表达及意义

目的:探究程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)在复发性流产患者外周血T淋巴细胞中的表达及意义。方法:选取2015年7月至2017年2月本院收治的复发性流产患者57例为观察组,另选取42例正常妊娠妇女为对照组,采用流式细胞仪检测两组PD-1/PD-L1在外周血T淋巴细胞表达水平。并对患者实施淋巴细胞免疫治疗,检测治疗过程中PD-1/PD-L1水平变化情况及妊娠结局。结果:观察组CD3⁺、CD8⁺显著低于对照组,CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺显著高于对照组(P<0.05);观察组PD-1/CD4⁺、PD-1/CD8⁺、PD-L1/CD4⁺、PD-L1/CD8⁺显著低于对照组(P<0.05);患者治疗后4周、治疗后8周PD-1/CD4⁺、PD-1/CD8⁺、PD-L1/CD4⁺、PD-L1/CD...     

弥漫大B细胞淋巴瘤中PD-1、PD-L1的表达

目的探讨弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)中程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)及程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达及临床意义。方法采用免疫组化法检测184例DLBCL组织中PD-1、PD-L1的表达,分析两者表达与DLBCL临床病理特征的关系。结果 184例DLBCL中肿瘤细胞PD-1、PD-L1阳性率分别为1. 63%、43. 48%;微环境细胞PD-1、PD-L1阳性率分别为11. 41%、26. 09%。肿瘤细胞及微环境细胞PD-1的表达与患者性别、年龄、Hans分型、CD5、EBER、ALK以及CD30的表达差异均无显著性(P均 0. 05)。非生发中心B细胞样(nongerminal center B-cell-like,non-GCB)型DLBCL肿瘤细胞(47. 55%)及微环境细胞(31. 47%)中PD-L1的阳性率高于生发中心B细胞样(germinal center B-cell-like,GCB)型DLBCL肿瘤细胞(29. 27%)及微环境细胞(7. 32%)(P均0. 05); EBV+DLBCL肿瘤细胞(75. 00%)及微环境细胞(58. 33%)中PD-L1的阳性率高于EBV-DLBCL肿瘤细胞(40. 74%)及微环境细胞(24. 07%)(P均0. 05); CD30+DLBCL(66. 67%)微环境细胞中PD-L1的阳性率高于CD30-DLBCL微环境细胞(27. 00%)(P=0. 005)。结论 PD-L1在non-GCB型以及EBV+DLBCL肿瘤细胞及微环境细胞中有更高的阳性率;且PD-L1在CD30+DLBCL微环境细胞中有更高的阳性率。     

程序性死亡蛋白配体-1/程序性死亡蛋白-1在老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞中的表达及临床意义

目的 通过分析程序性死亡蛋白配体-1/程序性死亡蛋白-1(programmed death ligand-1/programmed death-1,PD-L1/PD-1)在老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞中表达情况,探讨其临床意义.方法 选择同一时期90例老年胃癌患者(具有不同临床分期)及90例老年健康体检者,分别采取新鲜外周血后经流式细胞仪检测血中CD8+T淋巴细胞表面PD-L1/PD-1表达情况,结合老年胃癌患者的临床分期,分析PD-L1/PD-1在不同胃癌分期中的表达意义.结果 PD-L1/PD-1在老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞呈高表达,相较于老年健康者差异具有统计学意义(t=7.043,P<0.05);外周血CD8+T淋巴细胞的PD-L1/PD-1阳性表达均随着临床分期的增加而增加,呈明显的正相关性(r=0.883,P<0.05);外周血CD8+T淋巴细胞的PD-1阳性表达随着临床分期的增加而增加,两者之间呈正相关性(r=0.811,P<0.05);临床分期较晚的老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞PD-L1/PD-1表达比其他相对较早的临床分期老年胃癌患者显著上升(t=4.377,P<0.05).结论 PD-L1/PD-1信号通路异常在老年胃癌患者病变的发生发展过程中发挥了重要作用,外周血CD8+T淋巴细胞PD-L1/PD-1的表达对评判患者的预后具有指导作用.     

PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展

程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子,阻断PD-1/PD-L1可以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用,是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。肿...     

原发性肺癌患者外周血PD-1淋巴细胞亚型检测与临床预后的关系研究

目的检测原发性肺癌患者外周血PD-1淋巴细胞亚型,并进行临床随访,分析其与临床预后的关系。方法采集2015年1月至2016年11月在河南省肿瘤医院呼吸内科诊治的35例可疑原发性肺癌患者的血液学标本,并进行外周血淋巴细胞亚型分析以及PD-1表达,然后进行临床随访。结果 35例患者中,31例患者最终病理确诊为原发性肺癌(腺癌23例,鳞癌3例,小细胞肺癌5例),剩余4例患者为炎症。CD3+CD8+T细胞比例数值高、CD4+/CD8+的比值低、PD-1+/PBMC比例高的患者近期疗效越好。未发现治疗前淋巴细胞亚型比例异常患者与正常患者之间存在PFS的差异。结论在本项回顾性小样本研究中,发现原发性肺癌治疗前特定淋巴细胞亚型与近期疗效相关,尤其是PD-1+PBMC比例升高的患者近期疗效更佳。需要进一步前瞻性大样本研究验证。     

中国非小细胞肺癌PD-L1检测现状北大核心CSCD

免疫逃逸是新近发现的肿瘤生物学的十大特征之一。而细胞程序性死亡分子1（PD-1）／细胞程序性死亡分子配体1（PD-L1）作为免疫检查点分子,可抑制T细胞活化、下调免疫应答,在免疫逃逸及肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。     

基于PD-1/PD-L1阻断的联合疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)严重威胁患者的生存质量,传统治疗手段存在副作用大、易复发、易耐药、缺乏特异性等缺点。基于免疫检查点阻断的免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展,它将肿瘤治疗从“点”向“面”转换,是一种以T细胞功能调控为重点,进而控制肿瘤进展的新策略。程序性死亡蛋白1(PD-1)是研究最充分的免疫检查点分子。近年来,靶向PD-1及其配体PD-L1信号通路的免疫疗法凭借其特异性较强、副作用小等优势,已经在NSCLC治疗中获得了令人振奋的疗效,但是仍有相当一部分患者对靶向PD-1/PD-L1通路的单一抗体治疗效果不显著,研究表明,基于PD-1/PD-L1通路的靶向免疫疗法联合其他肿瘤治疗手段能够显著提高患者的生存率和生存质量。例如放化疗、双免疫检查点、免疫调节物质,甚至肠道菌群调节均可联合抗PD-1/PD-L1单抗应用于NSCLC的临床治疗,这些联合疗法各有其优缺点,其协同作用机制也有待更进一步研究。对于NSCLC而言,更多基于PD-1/PD-L1阻断的新型联合疗法也在探索中,从而为提高患者生存率和生存质量奠定基础。     

系统性红斑狼疮患者外周血 CD19+ CD25+ Breg比例和细胞表面PD-1和PD-L1的表达及其与临床指标的相关性

目的 研究程序性死亡蛋白1(PD-1)与其配体PD-L1在系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血CD19⁺CD25⁺调节性B细胞(Breg)的表达及临床意义。方法 收集50例SLE患者和41例健康人(HC)外周血标本,采用流式细胞仪检测外周血中CD19⁺CD25⁺ Breg的比例,以及CD19⁺CD25⁺Breg的PD-1、 PD-L1表达,同时采集患者的临床表现和实验室指标等临床信息。使用免疫磁珠分选CD4⁺ T细胞与CD19⁺ B细胞,体外细胞共培养,检测Breg的分化。结果 SLE患者活动组外周血中CD19⁺CD25⁺Breg比例低于HC,CD25⁺B细胞PD-1、 PD-L1的表达高于HC; SLE患者有胸腔积液、关节炎、 C反应蛋白(CRP)上升的患者Breg频率高于对应阴性组;SLE患者有IgM下降、抗核糖核蛋白(RNP)抗体阳性的患者Br...     

PD-1/PD-L1在系统性红斑狼疮患者疾病活动中作用的研究进展

PD-1/PD-L1作为重要的免疫调节通路,在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者外周血中T细胞、B细胞及各种固有免疫细胞表面的表达情况及发挥效应的途径各不相同.该文概述了目前已知的PD-1/PD-L1通路在SLE发病及病情活动中所起的重要作用,并为该疾病的治疗提供策略...     

慢性乙型肝炎患者iNKT细胞PD-1表达的变化

目的检测慢性乙型病毒性肝炎患者外周血中iNKT细胞比例、细胞因子分泌能力以及其表面程序性死亡因子1(programmed death 1,PD-1)的表达情况。方法采集慢性乙型肝炎患者外周血,利用CD3、TCR Vα24、TCR Vβ11、CD279单克隆抗体标记后经流式细胞术直接检测iNKT细胞比例及其PD-1表达比例;采用PMA+Ionomycin体外活化iNKT细胞后流式细胞术检测其胞内IFN-γ分泌情况。结果慢性乙型肝炎患者外周血iNKT细胞比例[(0.09±0.04)%]与健康对照者[(0.11±0.07)%]相比无明显差异,但体外活化后胞内IFN-γ分泌量减少[(24.64±7.71)%vs(42.35±11.60)%],且iNKT细胞PD-1表达升高[(36.7±9.7)%vs(16.2±5.4)%]。结论慢性乙型肝炎患者外周血iNKT细胞功能的下降可能与其表面负性刺激分子PD-1表达上调密切相关。     

程序性死亡分子1及其配体在急性感染性疾病中的作用

程序性死亡分子1(PD-1)及其配体在慢性感染性疾病中抑制免疫力的作用已得到证实,但它在急性感染性疾病中的具体作用却不是十分明确。最近研究结果提示:PD-1途径在一些急性感染性疾病中能够抑制CD8+T细胞应答,并能通过失助的记忆CD8+T细胞抑制应答。PD-1除了能限制T细胞和B细胞非依赖性适应性免疫反应之外,还能限制树突状细胞(DC)和巨噬细胞的功能,这是最近研究发现的PD-1在固有免疫中的一种新的作用。因此,PD-1在急性感染性疾病中能够影响免疫反应,但对这种影响作用发生机制的研究则刚刚起步,现就PD-1及其配体在急性感染性疾病中对效应记忆性T细胞应答的调节作用的研究进展进行综述。     

日本血吸虫感染小鼠的脾脏CD8+PD-1+T细胞的功能特性

目的研究日本血吸虫感染后小鼠脾脏CD8+PD-1+T细胞含量及功能的变化情况。方法使用日本血吸虫感染5～6周的C57BL/6小鼠,分离脾脏,制备石蜡切片,HE染色,观察组织病变情况;分离淋巴细胞并计数,运用流式细胞术检测CD8+PD-1+T细胞的含量;使用细胞表面染色的方法观察CD8+PD-1+T细胞的CD25、CD69、CXCR5、CD40L的表达变化;经PMA和离子霉素的刺激,使用细胞内细胞因子染色的方法检测IFN-γ、IL-10和IL-12的分泌情况。结果日本血吸虫感染后,小鼠体质量下降(P0.05),而脾脏质量和体积均明显上升(P0.01);脾脏中CD8+PD-1+T细胞的比例和绝对值数目增加(P0.01);感染组CD8+PD-1+T细胞高表达CD69(P0.05),而感染组CD8+PD-1+T细胞CXCR5分子表达显著下降(P0.05);经PMA与离子霉素刺激以后,CD8+PD-1+T细胞IFN-γ分泌增加(P0.05)。结论血吸虫感染5～6周小鼠脾脏中CD8+PD-1+T细胞为一群主要的活化细胞群可大量分泌IFN-γ,在血吸虫感染疾病发挥重要的免疫调节作用。