cGAS-STING信号通路和疾病

在宿主抵抗病毒感染和细菌入侵的过程中,cGAS-STING通路发挥着重要作用.在这一过程中胞质游离DNA作为危险信号被DNA感受器环GMP-AMP合酶(cGAS)所识别.cGAS可识别双链DNA,催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成非经典环二核苷酸2'5'-cGAMP.其下游的干扰素刺激基因(STING)作为衔接分子,既可直接识别细菌产生的第二信使——环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP),也可作为信号受体,识别cGAS感受胞质DNA产生的cGAMP;随后激活下游信号,促进Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的产生,从而产生相应的免疫应答.不仅外源细菌或病毒DNA,自身胞质DNA的异常沉积也会激活该通路,从而导致自身炎症和自身免疫疾病.后续研究发现,这一通路在肿瘤放射治疗和化学治疗中同样发挥重要作用,通过激活cGAS-STING通路产生或增强对肿瘤的治疗.研究结果表明,特异性干扰cGAS-STING通路的激活可能对肿瘤、感染、免疫疾病的治疗提供依据.对cGAS-STING通路激活机制及其与疾病治疗的关系作了全面概述,并对cGAS-STING通路的调节作了详细介绍.     

干扰素基因刺激蛋白功能调控机制的研究进展

Ⅰ型干扰素(interferon,IFN-I)在固有免疫抗病毒中发挥着关键作用,其产生与环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)信号通路对胞质内非我DNA的识别以及对下游激酶TBK1和干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)的活化密不可分。STING作为此条信号通路的核心部分,其本身的修饰和稳定性对机体能否正确有效地产生免疫应答至关重要。STING本身的功能调控机制主要分为3种:一是通过泛素化修饰促进或抑制STING信号通路;二是通过磷酸化调节STING信号通路活化的持续时间和强度;三是对STING-TBK1复合体稳定性的调节。STING功能调控机制的认识为病毒性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的途径。     

AMPK通过抑制STING调节干扰素免疫应答通路的研究

目的探索腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)与cGAS-STING通路之间的联系及其在先天免疫中扮演的角色。方法利用CRISPR/Cas9技术、蛋白质印迹、RT-qPCR等方法,探究AMPK对DNA相关免疫通路的调控机制。结果在HT-DNA和cGAMP刺激下,AMPK-/-细胞株的IFN-β的表达量明显高于野生型细胞株,但这种变化在RNA信号通路中并不明显;激活AMPK可以抑制细胞内的DNA信号通路;在DNA信号通路中,AMPK-/-细胞株相较于野生型细胞株,STING在RNA和蛋白水平上都明显升高,即AMPK对cGAS-STING通路的抑制很可能是通过抑制STING起作用。结论AMPK在调节cGAS-STING介导的干扰素免疫应答中起重要作用。     

RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展北大核心CSCD

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

模式识别受体DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)的免疫学研究进展

DNA感受器是一类广泛表达于固有免疫细胞的模式识别受体(PRR),通过识别病原体或异常宿主细胞DNA激活相关炎症信号通路触发固有免疫应答。DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)是首个被发现的细胞质DNA感受器,在调控以干扰素诱导和程序性细胞死亡为特征的固有免疫应答中发挥重要作用。我们总结了DAI的分子特性,下游信号通路及其在抗感染免疫、肿瘤免疫和炎症性疾病中的作用及机制,并初步探讨了DAI与移植免疫的相关性,为临床治疗多种免疫性疾病提供新的靶点。     

接头蛋白STING介导信号通路在抗病毒感染中的研究进展

干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)是一种介导胞内DNA诱导固有免疫应答的重要接头蛋白,在机体抗病毒免疫反应中起关键作用。宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别入侵病原体的DNA,将信号传递给STING,导致TANK连接激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)和干扰素调控因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)磷酸化,从而促进Ⅰ型IFN的上调表达,进而抑制病毒复制。文章介绍了STING分子的结构、转导通路以及分子调控机制,重点概述STING介导的信号通路在抗病毒感染中的作用以及病毒对该信号通路的调控机制,以期为抗病毒药物的研究提供新的靶点和思路。     

cGAS-STING信号通路在自身免疫性疾病中的研究进展

存在于细胞质中的游离DNA可被机体固有免疫系统识别清除,但其具体机制尚不明确。近年来越来越多的研究发现,环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene, STING)通路参与固有免疫并发挥重要的免疫调控作用。cGAS-STING信号通路参与胞内微生物和自身胞质中异常核酸的识别。该综述阐述cGAS-STING信号通路介导自身免疫性疾病发生发展的相关研究,旨在为自身免疫性疾病的防治寻找有效的靶点。     

丝裂素活化蛋白激酶信号转导通路对AP—1的调控

转录因子复合物AP1为丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的作用底物之一,由Jun和Fos家族成员组成,属于bZIP类DNA结合蛋白。AP1可以被各种不同的刺激激活,包括生长因子、细胞因子、神经介质和细胞外应激等。MAPK信号转导通路通过增加AP1的含量及直接刺激AP1的活性而影响其活性。     

炎症信号通路的DNA甲基化在类风湿关节炎发病机制中的研究进展

类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病,以进行性滑膜炎为主要特点,最终导致不可逆的关节破坏和全身并发症。越来越多的研究表明,DNA甲基化在RA的发病机制中起着关键作用。DNA甲基化通过调节基因表达,参与编码DNA的最终翻译。多个差异性DNA甲基化相互作用,可引起炎症信号通路的激活,从而导致免疫系统紊乱,免疫疾病活动。信号通路参与RA的发病和进展,是病理机制及差异性DNA甲基化位点研究的热点。本文总结了近几年RA的信号通路DNA甲基化研究进展,以期为该病发病机制的研究提供更多思路。     

双特异性磷酸酶1:炎症反应的负调控因子

炎症是机体对外界刺激的一种防御性反应,通常情况下对机体是有益的,但其失调则可导致对机体自身组织的攻击而产生病变,因此炎症反应必定要受到机体内外环境的严密调控以保证其正常进行.正常情况下,炎症刺激如病原微生物感染可激活细胞内的多条信号通路,而丝裂原激活的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导通路是其中最为重要的一种.双特异性磷酸酶1(DUSP1,又称为MKP1)可特异性地抑制MAPK家族成员p38、JNK和ERK等的活性,是细胞中介导炎症反应的自限以及促进炎症消退的重要调控因子.     

炎症诱导的STING依赖性自噬限制果蝇脑中的寨卡病毒感染

<正>新出现的节肢动物传播的黄病毒——寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)与神经系统并发症有关。先天免疫对于控制病毒感染至关重要,但先天免疫影响神经元病毒感染的机制仍然很难确定。Liu等使用基因改良的果蝇系统,发现成年果蝇脑中的ZIKV感染引起NF-κB依赖性炎症信号激活,而该炎症信号可限制感染。脑中ZIKV依赖性NF-κB活化可诱导干扰素基因的果蝇刺激物(Drosophila stimulator of interferon genes,d STING)的表达。d STING可通过诱导自噬保护脑免于ZIKV感染。自噬     

糖原合成激酶3β在急性肝衰竭免疫炎症反应中的作用及机制研究进展

糖原合成激酶3β(GSK3β)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够调节物质代谢、细胞生长及免疫炎症反应。近期研究发现GSK3β在急性肝衰竭中能够通过激活NF-κB炎症信号通路、增强IRF3固有免疫反应、促进氧化应激及抑制自噬等方式促进炎症反应。     

T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3/凝集素9通路在脓毒血症免疫调控中的研究进展

脓毒血症是重症监护室(ICU)患者死亡的重要原因之一,主要是由潜在或明确的感染因素所导致的全身炎症反应综合征。其主要特征是大量的微生物进入血液循环,触发机体过度的炎症反应而导致的一些列炎症和免疫损伤。大量的研究证实,机体免疫抑制在脓毒血症所致的多器官功能衰竭过程中起着重要作用。Tim-3/Galectin-9共抑制通路是重要的免疫负调控信号通路,其在脓毒血症所致的免疫抑制中的调控作用的相关研究逐渐受到关注。本文简要阐述并总结了Tim-3/Galectin-9通路在脓毒血症所致的免疫抑制中所发挥的调控作用。     

TLR4介导的信号转导通路在新生儿缺血缺氧性脑病中的作用

新生儿缺血缺氧性脑病(Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)的发病机理牵涉到多种复杂因素,其中免疫炎症反应是其关键因素之一。TLR4(Toll like receptor-4)通过My D88依赖性通路和TRIF依赖性通路调节免疫炎症反应。在大鼠和小鼠脑缺氧缺血后,TLR4通路被激活,增强炎症反应,并加重脑组织损伤;在新生鼠脑组织中可见TLR4的表达;用特异性TLR4激动剂活化TLR4通路可以导致发育时期大脑的白质损伤;敲除TLR4基因可增加少突胶质细胞对LPS导致的细胞损伤的耐受;TLR4对神经发生和神经轴突生长的调节起关键作用,并且调控干细胞的增殖和分化。TLR4信号通路可能参与HIE的发生发展和继发性脑损伤的免疫炎症反应过程及脑损伤后的神经修复的调控。     

胞质DNA受体及其对干扰素调控作用研究进展

机体对入侵抗原的识别是启动固有免疫的关键步骤.当哺乳动物细胞受到微生物病原体感染后,细胞即通过表达多种胞质DNA受体来识别感染信号并激活多种信号转导通路.有效的免疫反应通常需要通过各亚细胞结构中的多种受体对抗原依次检测.近年来,国内外学者接连发现了STING、cGAS、DDX41、IFI16、LRRFIP1、DNA-PK、MRE11、DAI和AIM2等众多胞质DNA受体,并对其诱导干扰素产生的过程进行了研究.这将对更全面的认识固有免疫应答产生重要意义.     

EB病毒感染中DNA识别通路的研究进展

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)在人群中普遍易感, 其感染可累及血液、呼吸、泌尿、消化、神经等全身多个系统, 亦在相关肿瘤、自身免疫病等疾病发展中扮演重要角色, 严重威胁人类健康。作为一种DNA病毒, EBV可被固有免疫应答中的DNA识别受体感知, 触发下游一系列免疫应答。DNA识别通路由DNA感受器、接头分子及下游效应信号组成。双链DNA感受器主要包括黑色素瘤缺乏因子2样受体(absent in melanoma 2-like receptors, ALRs)、环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)等;接头分子主要是干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)和含有caspase招募结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain, ASC);下游免疫效应主要包括Ⅰ型IFN、炎性小体及促炎细胞因子等。作为一种疱疹病毒科的双链D...     

cGAS-STING信号通路与代谢性疾病的研究进展

cGAS-STING信号通路是检测细胞内DNA的主要途径之一,病毒、 细菌和自体DNA都可通过cGAS-STING信号通路激活免疫系统.其中自体DNA通过cGAS-STING信号通路与非酒精性脂肪肝、脂肪组织炎症、胰岛素抵抗、糖代谢异常等代谢性疾病的发生相关.文章结合近年cGAS-STING信号通路与代谢性疾病的相关研...     

TLR信号转导通路及其抗病毒感染机制的研究现状

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是近年来发现的机体识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pat-tern,PAMP)从而激活固有免疫应答的重要受体系统,并可激起适应性免疫应答,其通过介导多种信号转导通路激活固有免疫,与宿主抵抗病毒感染、炎症反应及自身免疫性疾病有直接关系。本文就TLR的分子结构、分布、识别的配体、信号转导通路及抗病毒感染机制等的研究现状作一综述。     

深静脉血栓形成炎症信号通路研究进展

深静脉血栓(DVT)是心血管疾病发病率和死亡率的重要原因之一。以往认为DVT是一种凝血功能障碍的疾病,近期研究发现免疫信号通路异常和炎症反应参与了DVT的发病。本文就TLR、炎症小体、NF-κB、STAT3和MAPK等信号通路参与DVT炎症过程中的作用做一综述,并分析血小板活化、组织因子释放和不同信号通路对DVT的影响。对DVT炎症信号通路的深入理解可能有助于发展免疫调节治疗作为新的治疗策略。