三氟拉嗪的抗伤害作用及其作用机理

应用小鼠热板法和醋酸扭体法伤害实验 ,评价三氟拉嗪的抗伤害作用 ,并对其作用机理进行探讨 .结果表明 :在热板法伤害实验中 ,三氟拉嗪 (2～ 2 0mg·kg- 1)剂量依赖性地延长热板伤害反应的潜伏期 ,三氟拉嗪 (2mg·kg- 1)和吗啡 (1,3和 6mg·kg- 1)合并使用 ,增加吗啡抗伤害的作用和效率(2 9.4 %～ 5 4 .4 % ) ;在醋酸扭体法伤害实验中 ,三氟拉嗪 (0 .1～ 3mg·kg- 1)非常显著地抑制醋酸伤害刺激所致小鼠扭体反应的次数 ,增加扭体反应的潜伏期 ,呈剂量依赖性 .进一步研究结果表明 :μ受体拮抗剂纳洛酮 (1～ 9mg·kg- 1)和多巴胺 1(DA1) /多巴胺 2 (DA2 )受体激动剂阿扑吗啡 (1～ 9mg·kg- 1)对三氟拉嗪的抗伤害作用无翻转作用 .这些结果提示 :三氟拉嗪具有一定的抗伤害刺激的药理作用 ,但是中枢神经系统中的 μ受体和DA2 受体不参与三氟拉嗪的抗伤害作用     

三氟拉嗪抑制吗啡依赖大、小鼠纳洛酮催促的戒断症状

目的　研究三氟拉嗪对吗啡依赖大、小鼠纳洛酮催促戒断症状的影响 ,并探讨其机制。方法　吗啡依赖大、小鼠纳洛酮催促实验。结果　三氟拉嗪 (2～ 2 0mg·kg-1)呈剂量依赖性抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促所致的跳跃、湿狗样抖动、前爪震颤和体重下降。三氟拉嗪 5～ 2 0mg·kg-1ip ,对吗啡依赖大鼠大部分纳洛酮催促的阳性戒断症状均具有明显的抑制作用 ,其中包括跳跃、湿狗样抖动、排泄物、体重下降、咬牙、流涎、腹泻、上睑下垂、激惹。作为DA1/DA2 受体激动剂 ,阿朴吗啡 (2～ 8mg·kg-1)对三氟拉嗪抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促戒断症状无明显影响 ,而钙通道阻滞剂硝苯吡啶 (5～ 2 0mg·kg-1)则呈剂量依赖性加强三氟拉嗪对吗啡依赖小鼠纳洛酮催促戒断症状的抑制作用。结论　三氟拉嗪对吗啡依赖大、小鼠纳洛酮催促的戒断症状具有明显的抑制作用。对受体后钙调素生物活性的抑制作用可能是三氟拉嗪抗吗啡依赖大、小鼠躯体戒断症状主要机制 ,而中枢神经系统DA2 受体可能不参与三氟拉嗪对吗啡躯体戒断症状的抑制作用     

河豚毒素与吗啡联合用药对吗啡依赖性与镇痛耐受作用的影响

目的:研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)与吗啡联合使用对吗啡依赖性及镇痛耐受作用的影响。方法:采用吗啡依赖性小鼠模型及热板实验,评价单独使用吗啡(2.5 ml.kg-1)以及联合给药(吗啡2.5 mg·kg-1+TTX 0.5μg·kg-1、吗啡2.5 mg·kg-1+TTX 1.0μg·kg-1)对纳洛酮催促戒断症状及镇痛耐受性的影响。结果:联合用药可以抑制吗啡依赖性小鼠戒断后体重的丢失,明显抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促后的跳跃反应,抑制小鼠热板实验的潜伏期时间的增加。结论:TTX与吗啡联合用药可以抑制吗啡的依赖性与镇痛耐受作用的产生。     

精氨酸及精氨酸脱羧酶抗体对痛阈及吗啡镇痛作用的影响(英文)

目的进一步阐明胍丁胺对阿片药理作用的影响。方法采用小鼠醋酸扭体法、小鼠热辐射甩尾法、小鼠热板法评价了精氨酸及精氨酸脱羧酶抗体对痛阈、吗啡镇痛及其耐受作用的影响。结果在小鼠醋酸扭体实验中,脑室注射精氨酸能剂量依赖性地抑制小鼠扭体次数,最大抑制率达84 %。在小鼠热辐射甩尾模型中,精氨酸不影响小鼠的甩尾时间,但能剂量依赖性地增强吗啡的镇痛作用,使吗啡2 .5 mg·kg-1的最大可能镇痛百分率从23 %增加到71 %。此外,在小鼠热辐射甩尾实验中,精氨酸能抑制吗啡100 mg·kg-1所诱导的急性耐受。精氨酸上述作用可被咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生(3mg·kg-1,ip)所抑制。在小鼠热辐射甩尾实验和小鼠55℃热板实验中,精氨酸脱羧酶抗体能抑制吗啡镇痛,并能加重吗啡所致的耐受。结论上述结果提示,精氨酸及精氨酸脱羧酶在痛阈、吗啡镇痛及吗啡依赖形成过程中具有重要作用。     

国产与进口二氟尼柳的实验性镇痛和抗炎作用的比较

目的 :观察国产二氟尼柳 (diflunisal)的镇痛和抗炎作用。方法 :镇痛用小鼠热板法和醋酸引起的小鼠扭体模型实验 ,抗炎用二甲苯引起的小鼠耳肿胀和角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀实验。结果 :镇痛实验结果表明国产二氟尼柳可显著延长小鼠热板法的痛阈值 ,抑制醋酸引起小鼠扭体模型的ED50 为 1 2 .46mg·kg-1(9.79～ 1 5 .86mg·kg-1) ;抗炎实验表明二氟尼柳抑制二甲苯引起小鼠耳肿胀的ED50 为 1 1 .1 0mg·kg-1(8.93～1 3 .81mg·kg-1) ,抑制角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀的ED50 (用药后 6h)为 1 0 .5 6mg·kg-1(8.47～ 1 3 .1 7mg·kg-1)。结论 :国产二氟尼柳的镇痛和抗炎作用与进口品相近。     

利鲁唑对吗啡镇痛、耐受和依赖作用的影响(英文)

目的　研究利鲁唑对阿片镇痛、耐受及躯体功能的调节。方法　采用冰醋酸扭体 ,5 5℃热板法和热辐射甩尾法观察利鲁唑对小鼠痛阈及吗啡镇痛效应的影响 ;采用小鼠急性和慢性吗啡耐受模型及小鼠吗啡依赖模型 ,观察利鲁唑对吗啡耐受和依赖的作用。结果　单独皮下注射利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1在以上 3种模型无镇痛作用 ,然而能剂量依赖性地增强吗啡镇痛效应。利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1剂量依赖性地对抗吗啡引起的急性和慢性耐受。在小鼠吗啡依赖模型中 ,利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1剂量依赖性地抑制吗啡戒断症状的产生。结论　利鲁唑自身无镇痛作用 ,但能显著增强吗啡镇痛效应 ,并能预防吗啡所引起的耐受和依赖     

左旋精氨酸及左旋精氨酸脱羧酶抗血清对吗啡镇痛及耐受的影响

目的:分析左旋精氨酸及左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)对吗啡镇痛及其所致耐受的影响。方法:用家兔制备L-ADC多克隆抗体;以小鼠热辐射甩尾法和小鼠55℃热板测痛模型分析此抗体及左旋精氨酸对吗啡镇痛和耐受的影响。结果:在热辐射甩尾和热板测痛模型中,0.5-50mg·kg~(-1)的左旋精氨酸(sc)不影响吗啡镇痛和耐受(P>0.05)。L-ADC抗血清(脑室注射,1:1000-1:10稀释)能对抗吗啡镇痛作用,在热辐射甩尾和热板测痛模型中,它能使吗啡可能最大镇痛百分率分别从94.3％和80.6％下降到57.7％和42.9％(P<0.01)。吗啡连续处理小鼠3d后形成耐受:在热辐射甩尾和热板测痛模型中,吗啡的可能最大镇痛百分率分别从90.3％和80.3％下降到47.2％和40.5％;L-ADC抗血清能进一步加重吗啡所致耐受,其可能最大镇痛百分率进一步下降至19.8％和27.7％(P<0.01)。结论:L-ADC可能参与调节了吗啡镇痛及耐受形成过程;而左旋精氨酸不影响吗啡镇痛和耐受。     

羟甲芬太尼镇痛效应和毒性的耐受性

羟甲芬太尼(OMF)和吗啡分别sc 1.5μg·kg~(-1)和1.0 mg·kg~(-1)后对小鼠的醋酸扭体反应有很好的抑制作用。以上述剂量间隔12 h重复给药,OMF和吗啡对扭体反应的抑制率随给药次数增加而下降;热板镇痛实验sc OMF 3μg·kg~(-1)吗啡15 mg·kg~(-1),其镇痛阳性率仍随给药次数增加而下降。OMF耐受组和吗啡耐受组交叉给药,各组耐受性仍然存在。这些结果表明OMF和吗啡的镇痛效应都有耐受性,且二者存在交叉耐受。小鼠毒性耐受实验显示OMF的毒性反应亦存在耐受性。     

Y-IP5对小鼠吗啡镇痛、耐受及躯体依赖的影响

目的:评价化合物Y-IP5对小鼠吗啡镇痛、耐受及躯体依赖的影响。方法:采用55℃热板测痛模型分析Y-IP5对小鼠吗啡镇痛和耐受的影响;采用剂量递增法皮下注射吗啡5 d,建立小鼠吗啡依赖模型,评价Y-IP5对小鼠吗啡躯体依赖的影响。结果:在热板测痛模型中,Y-IP5(2.5,5,10 mg.kg-1)不能明显增强小鼠吗啡镇痛作用(P>0.05),Y-IP5(1.25,2.5,5 mg.kg-1)能明显抑制小鼠吗啡镇痛耐受的形成(P<0.05)。伴随吗啡给予Y-IP5(1.25,2.5,5 mg.kg-1)能剂量依赖性地抑制小鼠躯体依赖的形成(P<0.05);在纳洛酮催促前单次给予Y-IP5(1.25,2.5,5 mg.kg-1),不能显著抑制小鼠吗啡躯体依赖的表达(P>0.05)。结论:Y-IP5对吗啡耐受及躯体依赖的形成可能有一定的干预作用。     

胍丁胺代谢产物腐胺对吗啡镇痛、耐受和依赖的影响

目的观察腐胺对吗啡镇痛、耐受及依赖的影响,探讨腐胺治疗阿片耐受性和依赖性的潜力。方法小鼠醋酸扭体模型和55℃热板法测痛阈;吗啡恒定剂量给药制备耐受模型,55℃热板法测痛阈;吗啡递增剂量给药制备依赖模型,纳洛酮催促观察戒断症状,以胍丁胺(40 mg.kg-1,ig)为阳性对照药,腐胺灌胃给药剂量分别为10,20,40,80 mg.kg-1。结果在小鼠醋酸扭体模型中腐胺具有镇痛作用;而在小鼠55℃热板实验中,腐胺本身无镇痛作用,能较弱地增强吗啡镇痛;腐胺能够减弱吗啡耐受的形成,对已形成的吗啡耐受也有治疗作用;腐胺能够减弱吗啡躯体依赖的形成和表达。结论腐胺和胍丁胺具有相似的生物学活性,具有治疗阿片耐受和依赖的潜力。     

河豚毒素与吗啡联合用药对吗啡依赖性与镇痛耐受作用的影响

目的:研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)与吗啡联合使用对吗啡依赖性及镇痛耐受作用的影响。方法:采用吗啡依赖性小鼠模型及热板实验,评价单独使用吗啡(2.5 ml.kg-1)以及联合给药(吗啡2.5 mg.kg-1+TTX 0.5μg.kg-1、吗啡2.5 mg.kg-1+TTX 1.0μg.kg-1)对纳洛酮催促戒断症状及镇痛耐受性的影响。结果:联合用药可以抑制吗啡依赖性小鼠戒断后体重的丢失,明显抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促后的跳跃反应,抑制小鼠热板实验的潜伏期时间的增加。结论:TTX与吗啡联合用药可以抑制吗啡的依赖性与镇痛耐受作用的产生。     

盐酸氢吗啡酮身体依赖性潜力

目的:评价盐酸氢吗啡酮产生身体依赖性的潜力。方法:采用小鼠催促戒断跳跃、大鼠催促戒断和大鼠自然戒断3种实验模型。结果:(1)在小鼠催促戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(sc,累积剂量分别为7、70和480mg·kg-1)和吗啡组(sc,累积剂量为480mg·kg-1)小鼠出现跳跃的百分率和跳跃次数及体重下降百分率都明显高于对照组(P<0.01);(2)在大鼠ig给药的催促戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为77.25、154.5和309.0mg·kg-1)及吗啡组(累积剂量为1030mg·kg-1)的大鼠和sc给药的催促戒断实验中氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为14.4、48和51.75mg·kg-1)及吗啡组(累积剂量为345mg·kg-1)大鼠的戒断症状分值和体重下降百分率均明显高于对照组(P<0.01);(3)在大鼠sc给药的自然戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为207、310.5和621mg·kg-1)和吗啡组(累积剂量为2070mg·kg-1)大鼠在停用吗啡后体重均明显下降(P<0.05或P<0.01)。结论:盐酸氢吗啡酮与盐酸吗啡相似,对实验动物无论是ig给药还是sc给药,戒断后都可使动物出现戒断反应,都具有产生身体依赖性的潜力。     

酸枣仁提取物对小鼠吗啡条件性位置偏爱的影响

目的:观察酸枣仁提取物对吗啡(MOR)诱导建立小鼠条件性位置偏爱(CPP)行为的影响。方法:连续给予吗啡(6mg·kg-1,sc)5d,引起小鼠产生显著的CPP效应,观察酸枣仁提取物对CPP效应的影响。结果:吗啡可诱导小鼠对伴药箱产生显著的位置偏爱;训练阶段于每次给予吗啡前30min给予酸枣仁醇提物800mg·kg-1可拮抗小鼠对吗啡产生的CPP效应(与吗啡对照组比较P<0.05),但酸枣仁醇提物200和400mg·kg-1不影响其效应(P>0.05);酸枣仁乙酸乙酯提取物13mg·kg-1、20mg·kg-1,正丁醇提取物160mg·kg-1可拮抗小鼠对吗啡产生的CPP效应(P<0.05),但酸枣仁石油醚提取物、乙醚提取物、水提物均不影响其效应(P>0.05)。结论:酸枣仁醇提物及其乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物能在一定程度上抑制吗啡诱导小鼠建立的CPP行为。     

丹参、黄芪小复方对吗啡依赖小鼠复吸行为的抑制作用

目的:研究丹参、黄芪小复方抑制吗啡依赖小鼠复吸行为的药理作用。方法:利用条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)的方法,建立吗啡精神依赖小鼠复吸模型,给予丹参、黄芪小复方,研究其对吗啡依赖小鼠复吸行为的作用。结果:与吗啡对照组比较,在sc小剂量(3mg·kg-1)吗啡引燃刺激前30min应用丹参、黄芪小复方60、120mg·kg-1急性治疗,可以使小鼠在伴药箱停留时间显著缩短(P<0.05);而丹参、黄芪小复方30mg·kg-1急性治疗使小鼠在伴药箱停留时间有一定程度缩短,但无统计学意义(P>0.05)。结论:丹参、黄芪小复方在一定程度上可以抑制吗啡引燃的吗啡依赖小鼠的复吸行为。     

N~ω-硝基-L-精氨酸甲酯可抑制吗啡镇痛耐受大鼠的痛觉过敏以及脊髓和中脑c-Fos表达

目的:在福尔马林炎性疼痛模型观察非特异性一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂/Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)对吗啡镇痛耐受大鼠疼痛行为以及脊髓和中脑c-Fos表达的影响。方法:将24只健康成年SD大鼠随机平均分为4组:生理盐水(NS)组,即对照组,皮下注射(sc)NS1ml;L-NAME组、Mor组和L-NAME+Mor组,为处理组,分别scL-NAME20mg·kg-1、吗啡10mg·kg-1、L-NAME20mg.kg-1和吗啡10mg.kg-1。各组给药均为每天2次,连续7d。在d8上午最后1次给药后30min,于大鼠左后足掌侧sc5%福尔马林0.1ml,记录每5min内舔咬注射足时间(TTSLI),观察时间为50min。记录完毕后取脊髓和中脑做c-Fos免疫组化检查。结果:与NS组相比,L-NAME组的Ⅱ相TTSLI显著缩短,Mor组的Ⅰ相和Ⅱ相TTSLI显著延长,L-NAME+Mor组的Ⅰ相和Ⅱ相TTSLI均显著缩短。免疫组化检查结果显示,与NS组相比,L-NAME组、L-NAME+Mor组注射足同侧和对侧脊髓以及中脑导水管周围灰质(PAG)神经元的c-Fos样免疫反应阳性面积显著降低,但Mor组的F-LI阳性面积显著性增加。结论:吗啡镇痛耐受大鼠接受福尔马林刺激后表现为痛觉过敏,其脊髓和中脑PAG神经元的c-Fos表达增加,L-NAME可抑制吗啡镇痛耐受大鼠的痛觉过敏,并可抑制脊髓和中脑PAG神经元的c-Fos表达。本研究结果提示脊髓和中脑的一氧化氮系统与吗啡镇痛耐受时痛觉过敏的发生密切相关。     

可乐定脱毒治疗对吗啡依赖大鼠吗啡条件性位置偏爱效应和镇痛作用的影响

目的:研究给予吗啡依赖大鼠可乐定治疗对吗啡奖赏效应和镇痛作用的影响。方法:采用剂量递增法(5-40mg·kg-1,每天3次,30d)建立吗啡依赖大鼠模型,在自然戒断后7d内给予可乐定(0.1mg·kg-1,每天3次)进行治疗;停用可乐定后训练大鼠吗啡(1mg·kg-1)条件性位置偏爱(CPP),观察CPP的形成速度和维持情况;期间利用热痛甩尾法,观察吗啡(5mg·kg-1)的镇痛作用。结果:CPP训练4d后,经可乐定治疗的大鼠形成了吗啡CPP,而未经可乐定治疗的大鼠没有形成CPP;经过8d训练后,经可乐定治疗及未治疗的大鼠均形成了明显的吗啡CPP;在训练停止后14d,经可乐定治疗大鼠的CPP已消退,而未经可乐定治疗的大鼠CPP没有消退。在镇痛实验中,可乐定治疗及未治疗大鼠应用吗啡前后的甩尾时间组间比较差异不显著。结论:可乐定治疗能改变吗啡依赖大鼠的吗啡奖赏效应,但不影响大鼠对吗啡镇痛作用的耐受。     

胍丁胺通过抑制大鼠脊髓JNK通路对抗慢性吗啡耐受

目的探讨脊髓c-Jun蛋白氨基末端激酶(c-Jun N-ter-minal kinase,JNK)在胍丁胺抗慢性吗啡镇痛耐受中的作用。方法 SD大鼠皮下注射吗啡(10 mg.kg-1,每日2次,连续9 d)建立慢性吗啡镇痛耐受模型。应用热水甩尾法测定甩尾潜伏期观察吗啡的镇痛效果。应用免疫印迹法(Westernblot)检测脊髓总JNK和磷酸化(p)-JNK蛋白表达;免疫组织化学染色法检测脊髓p-JNK的免疫反应性(immnunoreac-tivity,IR)。结果吗啡耐受大鼠脊髓背角p-JNK-IR明显增多,p-JNK蛋白表达也增多,而总JNK没有改变。胍丁胺(10 mg.kg-1)不仅拮抗吗啡镇痛耐受,而且明显地抑制脊髓背角p-JNK-IR增多及p-JNK蛋白表达上调。结论抑制慢性吗啡注射所引起的脊髓JNK的激活可能是胍丁胺抗吗啡镇痛耐受的作用机制之一。     

非甾体抗炎药酮咯酸的脊髓镇痛作用

采用小鼠温浴法研究非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）酮咯酸氨了三醇的脊髓镇痛作用及其机制，发现脊髓内注射酮咯酸氨了三醇０．４ｍｇ·ｋｇ－１有明显镇痛作用，但全身给药（ｉｐ）需８ｍｇ·ｋｇ－１才能达到同样镇痛效果，脊髓与腹腔注射有效剂量比为１：２０，证实酮咯酸具有脊髓镇痛作用，该作用可被ｓｃ利血平、呱唑嗪或育亨宾取消，表明酮咯酸脊髓镇痛作用机制与内源镇痛系统中的去甲肾上腺素能神经有密切关系。本文研究结果为了解ＮＳＡＩＤｓ的中枢镇痛作用及其机制提供了新资料。