手性二胺配体在不对称催化反应中的应用

手性二胺类配体因其良好催化活性和对映选择性得到了广泛研究。本文综述了近期手性二胺配体在不对称反应中的应用进展。     

不对称亨利反应在(R)-沙美特罗合成中的应用

目的 使用不对称亨利反应合成沙美特罗。方法 以4-苯基丁醇为起始原料合成长链脂肪醛,同时由对羟基苯甲醛出发经3步反应制备前手性苯甲醛,继而通过不对称亨利反应制得手性硝基醇化合物,随后用氢化方法合成(R)-沙美特罗。结果与结论 通过不对称亨利反应制得硝基醇化合物,产物的对映选择性较好(60% ee),新路线省去了原文献中制备三级胺和脱苄基两步反应,合成路线未见报道。     

抗2型糖尿病药西他列汀关键手性中间体的合成研究

目的合成2型糖尿病治疗药西他列汀的关键手性中间体。方法以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,与2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮缩合、脱羧得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,然后与R-α-苯乙胺缩合、不对称还原、脱除苄基保护基,再经Boc保护、水解得到西他列汀关键手性中间体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。结果与结论以总收率59.5%合成了西他列汀关键手性中间体,该合成路线具有步骤少、操作简便、收率高、立体选择性好、反应条件温和的特点。     

不对称合成技术（六）——新药关键中间体的手性合成

这十多年来上市的新药当中,尽管有一半新药是没有手性中心的分子,但是有手性中心另一半多数是以单一对映体上市。手性药物上市符合药品管理部门的意愿,因为药政部门不太愿意批准消旋体药物上市,除非公司有很充分的理由证明该新药不必以手性纯分子上市。随着手性纯药物分子数量急剧增加,对工艺化学学们的研究工作提出更多的要求,要求他们不仅要开发出适合在实验室制备的手性合成工艺,更要开发出适合大生产的手性合成工艺。本文介绍几个新药的最新手性合成方法。     

沙美特罗的一条新合成路线

目的 研究开发平喘药沙美特罗的新合成路线。方法 以对羟基苯甲醛为起始原料经过4步反应得到伯胺5;以苯基丁醇为起始原料, 经过3步反应得到脂肪醛8; 将5与8经对接、氢化,再经酸性水解去掉保护基得到目标化合物。结果 总收率18%。结论 本路线合成成本低廉,适用于大量制备。     

R-(+)-硫辛酸关键手性中间体的微生物转化进展

简要阐述了微生物Baeyer-villiger单加氧酶在制备R-( )-硫辛酸关键手性中间体中的应用，并对三种不同的转化方式加以了比较。     

新型手性螺环季铵盐的合成及其在不对称烷基化中的应用(英文)

以L-脯氨酸为起始物设计了一类新型手性相转移催化剂,并基于对映选择性催化的结果对催化剂的结构进行优化,最终合成了8个新型手性螺环季铵盐类相转移催化剂,用于催化N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应,高产率得到烷基化产物,ee值最高达21%。     

手性配基联二萘及其类似物在药物合成中的应用

综述了手性配基联二萘及其类似物在光学活性药物合成中的研究进展及应用，包括对Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｏ双键的不对称催化氢化，Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反应，Ａｄｏｌ缩合，加氢甲酰化等。     

雷迪帕韦及其关键中间体的合成研究

乙醛酸甲酯与R(+)-α-甲基苄胺缩合、与环戊二烯通过aza-Diels–Alder反应,产物经氢化、上Boc保护、水解、缩合得到苯并咪唑衍生物,继续与联硼酸频哪醇酯反应得到雷迪帕韦关键中间体：(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯,总收率40.6%（以乙醛酸甲酯计）,关键中间体经过三步反应得到雷迪帕韦丙酮合物,纯度99.7%,ee值达100%。     

不对称氢化、氢转移反应制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯：(S)-氯吡格雷关键中间体的不对称合成

目的 用不对称氢化、氢转移方法制备合成(S)-氯吡格雷的关键中间体——(R)-邻氯扁桃酸甲酯。方法 以α-邻氯扁桃酮酸甲酯为起始原料,分别用不对称氢化和氢转移方法制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯。结果与结论 使用不对称氢化方法制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯,对映选择性为64.8% ,用氢转移方法,优化催化条件后目标产物的ee值高达92.6%,从而为(S)-氯吡格雷的不对称合成奠定了基础。     

手性药物的规模化制备方法

手性药物的制备对于其研发有着重要的作用。本文综述了现有的大规模合成光学纯药物或关键中间体的方法,举实例说明各方法需要解决的关键问题,并重点讨论了化学催化的不对称合成。     

枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进

目的 对枸橼酸西地那非及关键中间体西地那非合成工艺进行优化改进.方法 以邻乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始物料,经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐等一系列反应,制备枸橼酸西地那非.结果 关键中间体西地那非纯度在99.5%以上,杂质D(《欧洲药典》)控制在0.3%以下,其他单杂控制在0.15%以下.结论 用精制后西地那非制备出枸橼酸西地那非,纯度在99.8%以上,总收率在45%以上.此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产.     

奥美沙坦酯关键中间体的合成工艺改进

目的优化奥美沙坦酯关键中间体的合成工艺。方法以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯为原料,与4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴缩合合成关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯。结果与结论该优化的合成方法操作简便,制备的中间体收率为55%,质量较好。     

兰索拉唑关键中间体的合成工艺改进

目的改进兰索拉唑关键中间体的合成方法.方法通过改变文献合成过程中所用溶剂,单独用氢氧化钠的水溶液为溶剂,减少了环境污染,同时提高了产物的收率及操作的安全性.结果及结论新合成方法可使收率稳定在98%以上,高于文献报道的方法,降低了成本,更适合工业化的要求.     

毛细管电色谱手性配体交换法检测生物样品中的硝基精氨酸异构体研究

目的：建立毛细管电色谱（CEC）分离检测生物样品中硝基精氨酸异构体的方法。方法：采用CEC手性配体交换模式检测血浆样品中D-硝基精氨酸（D—NNA）和L-硝基精氨酸（L—NNA），流动相为50mmol／L醋酸缓冲液[pH5．0，含2mmol／Laspartame，1mmol／L Cu^2＋和5％（v／v）甲醇]；流速为0．02mL／min；操作压为1000psi；检测波长为UV280nm。结果：L—NNA和D—NNA在0．025～0．75mmol／L的浓度范围内峰面积／浓度的相关系数均可达0．99以上，日内变异系数均小于3．0％，日间变异系数分别为3．1％和3．4％。结论：本研究方法具有快速、高分辨、检测样品量和流动相用量少等优点。     

吉美嘧啶及其关键中间体的制备

目的经过工艺改进摸索精制吉美嘧啶及其关键中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的方法。方法以丙二腈、原乙酸三甲酯及1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料,经过缩合、闭环、氯代及水解等一系列反应,制备替吉奥有效成分吉美嘧啶。结果精制后的中间体纯度在99.8%以上,单杂控制在0.1%以下。结论用精制后的中间体制备出吉美嘧啶,纯度在99.9%以上,总收率45%。此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产。