左旋泮托拉唑钠的合成

5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在由D-(-)-酒石酸二乙酯-四异丙醇钛-水(2∶1∶0.5)制成的手性络合物和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下,经过氧化羟基异丙苯不对称氧化,再用乙腈重结晶制得左旋泮托拉唑,在乙酸乙酯中经氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶,即可制得高纯度左旋泮托拉唑钠,总收率约70%,纯度99.9%。     

S-(-)-泮托拉唑钠的合成研究

目的改进S-(-)-泮托拉唑钠的合成方法。方法使用5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1 H-苯并咪唑与过氧化羟基异丙苯反应制得S-(-)-泮托拉唑,再与氢氧化钠反应合成产品S-(-)-泮托拉唑钠。结果与结论通过该法得到了目标产物S-(-)-泮托拉唑钠,且该法操作简单。     

泮托拉唑钠的合成

以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为原料,用二氯甲烷和水作溶剂,经相转移催化缩合反应、用次氨酸钠氧化、成盐反应三步"一锅法"制得泮托拉唑钠,总收率约75%。     

泮托拉唑钠工业合成路线评述

泮托拉唑钠是全球第三个上市的H+,K+-ATP酶抑制剂,主用于胃溃疡系统疾病的治疗,近年来,国外对其化学合成研究较多,本文对其中五条具有工业化参考价值的合成路线进行评述。     

PARP抑制剂veliparib的合成工艺改进

目的设计合成PARP抑制剂veliparib,并对其合成工艺进行优化。方法以（R）-吡咯烷-2-羧酸为起始原料,经过环合、甲基化、开环、N—H保护、水解、酸氨缩合、咪唑合环、脱保护和成盐酸盐等步骤不对称合成目标化合物veliparib。结果设计的合成路线与文献不同,目标化合物veliparib的合成总收率为9．48％,目标化合物和中间体的结构经1H-NMR和GC—MS确证。结论设计了全新的合成路线,该路线具有原料易得、价格低廉、操作简便、安全等优点,避免了使用手性柱分离目标化合物,适合于工业化生产。     

R-和S-兰索拉唑的合成工艺研究

目的：对R-和S-兰索拉唑的不对称氧化合成反应进行研究。方法：以2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为原料,经亲核取代和碱化得中间体2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑,后者经氢过氧化异丙基苯不对称氧化,生成R-和S-兰索拉唑。结果：所制R-和S-兰索拉唑获得结构确证,其总收率均达到65.5%。结论：该法原料利用率高,工艺简单,适用于工业化生产。     

泮托拉唑钠片的薄膜包衣工艺改进

目的解决泮托拉唑钠片的薄膜包衣工艺问题。方法采用正交试验法对泮托拉唑钠片的薄膜包衣工艺进行优化改进。结果经片面外观检查,外观合格率达100％。结论经优化改进的工艺完全可行。     

泮托拉唑钠肠溶胶囊处方及工艺的改进

目的:制备性质稳定的泮托拉唑钠肠溶胶囊。方法:用单因素试验设计法对处方和工艺进行筛选。结果:所制备的泮托拉唑钠肠溶胶囊对湿热条件具有更好的稳定性。结论:改进后的处方和工艺能明显的提高泮托拉唑钠肠溶胶囊成品的稳定性。     

右兰索拉唑的合成工艺研究

目的 对右兰索拉唑的合成工艺进行研究。方法 以4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物为起始原料,经酰化、水解、氯代、取代反应得到兰索拉唑硫醚,再进行不对称氧化、取代反应获得右兰索拉唑。结果 合成右兰索拉唑对映体过量值（ee值）为99.5%,总收率为21.6%。结论 改进后的工艺成本低、操作方法简单、后处理容易、收率高、产物纯度高、可用于工业放大生产。     

S-布洛芬的合成进展

布洛芬化学名称为4-异丁基-2-苯丙酸,本品具有镇痛、抗炎、解热等功效,临床上广泛用于治疗关节炎、咽喉炎、支气管炎及骨节炎等疾病.尽管本品有一个光学活性中心,但目前临床上使用的主要为外消旋体.研究表明,只有S构型的对映体具有抗炎的特性,单独使用S-布洛芬的药效比外消旋体更高,且能大大降低其副作用,引起了国内外学者的广泛关注.基于此,本文将重点介绍S-布洛芬的合成进展.     

泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊人体生物等效性研究

目的:研究受试制剂泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊和参比制剂泮托拉唑钠肠溶胶囊的人体生物等效性。方法:20例健康男性志愿者口服单剂量受试制剂或参比制剂40 mg后,采用HPLC紫外法测定血浆中泮托拉唑钠浓度,用BAPP 2．0程序进行数据处理。结果:受试制剂和参比制剂的C_(max)分别为(2．58±0．63)和(2．53±0．52) mg·L~(-1),T_(max)分别为(2．9±0．8)和(2．8±0．8)h,t_(1/2)Ke分别为(2．25±1．02)和(2．09±1．11)h,AUC_(0-12h)分别为(6．96±1．57)和(7．07±1．74)mg·h·L~(-1)。泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊相对生物利用度为(100．1±15．0)%。结论:泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊和肠溶胶囊生物等效。     

泮托拉唑钠肠溶片在健康人体的生物等效性

目的评价2种泮托拉唑钠肠溶片(抗溃疡药)的生物等效性。方法20名男性健康志愿者随机交叉单剂量分别口服泮托拉唑钠试验和参比制剂40mg;用反相高效液相色谱法测定其血药浓度,用DAS软件计算药代动力学参数,考察其生物等效性。结果2制剂在健康人体的药-时曲线符合二房室开放模型,主要药代动力学参数:t1/2分别为(1.86±0.41),(1.72±0.48)h;tmax分别为(3.18±0.54),(3.30±0.47)h;Cmax分别为(2.98±0.83),(2.91±0.87)mg·L-1;AUC0-12分别为(9.51±3.71),(9.77±4.55)mg·h·L-1;相对生物利用度为(102.3±19.6)%。结论2制剂具有生物等效性。     

泮托拉唑钠在大鼠体内药动学研究

目的建立HPLC法测定大鼠血浆中泮托拉唑钠对映体,研究泮托拉唑钠在大鼠体内药动学特征。方法血浆用醋酸乙酯提取,以非那西丁为内标,Chiralcel OJ-RH色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为20 mmol/L磷酸二氢钠(含0.01%磷酸)–乙腈(78∶22),紫外检测波长为288 nm,体积流量为1.0 m L/min,柱温40℃。大鼠尾iv消旋体16 mg/kg,HPLC-UV法测定血浆中左旋和右旋泮托拉唑钠浓度,并采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果左旋泮托拉唑钠、右旋泮托拉唑钠线性范围均为0.156~40.000μg/m L,定量限为0.156μg/m L。泮托拉唑钠左旋体与右旋体的主要药动学参数分别为:Cmax(38.13±3.33)、(40.52±3.69)μg/L;AUC0-τ(1 688.45±302.38)、(1 399.88±376.44)min·μg/m L;AUC0-∞(1710.61±309.40)、(1 417.29±383.21)min·μg/m L;t1/2(30.92±6.41)、(22.37±7.59)h。结论泮托拉唑钠对映体在大鼠体内的药动学存在立体选择性特征,为临床合理应用手性药物泮托拉唑钠提供参考。     

泮托拉唑钠肠溶微丸型片剂的制备

研究泮托拉唑钠肠溶微丸型片剂制备方法。采用流化床包衣法制备泮托拉唑钠肠溶微丸, 将肠溶微丸与适合的辅料混合采用直接压片法制备泮托拉唑钠微丸型片剂。用体外释放度法及扫描电镜法观察压片前后药物的体外累计释放量及微丸形态。结果表明, 优化处方: 衣膜增重55%, 增塑剂含量20%, Eudragit L30D-55/ NE30D为8∶2, 肠溶微丸/辅料 (MCC/PPVP/PEG 6000, 2∶1∶1) 为5∶5时, 肠溶片在0.1 mol·L⁻¹盐酸中2 h累积释放百分数<10%, pH 6.8磷酸盐缓冲液中1 h累积释放百分数>85%。制备的泮托拉唑钠肠溶微丸片的释药行为较好, 有望应用于工业生产。     

泮托拉唑钠在果糖氯化钠注射液中的稳定性

目的考察注射用泮托拉唑钠与果糖氯化钠注射液配伍稳定性。方法用HPLC法考察配伍前后泮托拉唑钠的含量变化,并观察配伍液的外观及pH变化。结果注射用泮托拉唑钠与果糖氯化钠注射液配伍后4h内含量、pH及溶液外观均无明显变化。结论注射用泮托钠与果糖氯化钠注射液配伍后在4h内稳定。     

泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊人体相对生物利用度和生物等效性研究

目的:比较泮托拉唑肠溶微丸胶囊与泮托拉唑肠溶胶囊的人体相对生物利用度,并进行生物等效性评价。方法:按照两制剂两周期随机交叉设计,选择20名健康志愿者单剂量口服试验制剂或参比制剂各40mg,采用HPLC-UV法测定其血药浓度。DAS软件处理血药浓度数据和计算参数,并进行统计学分析,对两种制剂作出生物等效性评价。结果:单剂量口服40mg的泮托拉唑钠试验和参比制剂主要药动学参数AUC0→12分别为(9 275.2±1 528.3)μg.h.L-1和(8 864.1±1 618.4)μg.h.L-1,AUC0→∞分别为(9 353.5±1 518.0)μg.h.L-1和(8 941.9±1 625.8)μg.h.L-1;Cmax分别为(3 196.1±478.0)μg.L-1和(3 298.4±557.2)μg.L-1;tmax分别为(1.90±0.26)h和(2.02±0.19)h,两者无明显差异。泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊(试验制剂)相对生物利用度为(108.0±26.4)%。主要药动学参数AUC和Cmax采用方差分析、双单侧检验和置信区间估算,结果落在可信区间范围内。tmax用非参数法检验差异无显著性(P>0.05)。结论:本项目研究所用泮托拉唑血药浓度监测方法可满足生物利用度试验方法学的要求,试验制剂与参比制剂具生物等效性。     

泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备

以泮托拉唑钠、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、磷酸钠、磷酸氢二钠和水混合制成主药层包衣溶液。采用流化床包衣技术,对空白丸芯依次包主药层、隔离层和肠溶层,制得泮托拉唑钠肠溶微丸,并优化了处方和工艺。将所得肠溶微丸装入普通胶囊中制成泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。3批制品在pH 6.8磷酸盐缓冲液中30 min时释放度分别为91.74%、87.98%、88.31%,在0.1 mol/L盐酸中2 h时的耐酸力分别为98.71%、97.18%、101.5%。     

注射用泮托拉唑钠的配伍稳定性考察

目的考察注射用泮托拉唑钠与不同输液的配伍稳定性.方法用HPLC法测定配伍后的泮托拉唑钠含量变化,同时观察其外观及pH值的变化.结果泮托拉唑钠与0.9%NS配伍,3 h内较稳定,其余方法配伍均不稳定.结论泮托拉唑钠适宜与0.9%NS配伍.     

HPLC法测定注射用泮托拉唑钠中乙二胺四乙酸二钠的含量

目的:建立注射用泮托拉唑钠中乙二胺四乙酸二钠的含量测定方法。方法:色谱柱为Shim-Pack VP-ODS(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈(A)-0.025 mol.L-1硫酸铵(用稀硫酸调节pH至3.0)(B),梯度洗脱(0～5 min,100%B;5～10 min,100%B→50%B;10～15 min,50%B;15～20 min,50%B→100%B),柱温为25℃,检测波长为254 nm,流速为1.0 mL.min-1,进样量为20μL。结果:乙二胺四乙酸二钠进样量在0.083～0.83μg范围内线性关系良好(r=0.9999),平均回收率为99.9%(n=9)。结论:本法简便、准确,灵敏度高,重复性好,可用于注射用泮托拉唑钠中乙二胺四乙酸二钠的含量测定。