气道重建与支气管哮喘

近年来研究发现．多数支气管哮喘患者均有不同程度的气道壁结构改变。除炎性细胞浸润，气道阻塞、痉挛、狭窄外，还表现为气道壁增厚．气道平滑肌增生、肥厚．基底膜增厚、玻璃样变，此种改变称为“气道重建”(Airway remodeling)．又称为气道重塑。由此可导致气流的不可逆阻塞和持续的气道高反应性，可能是顽固性哮喘的重要病理基础。     

气道重建与支气管哮喘

近年来研究发现,多数支气管哮喘患者均有不同程度的气道壁结构改变。除炎性细胞浸润,气道阻塞、痉挛、狭窄外,还表现为气道壁增厚,气道平滑肌增生、肥厚,基底膜增厚、玻璃样变,此种改变称为“气道重建”(Airwayremode ling),又称为气道重塑[1]。由此可导致气流的不可逆阻塞和持     

肥大细胞与支气管哮喘气道重建

气道重建是哮喘的一个重要特征，其病理表现包括气道平滑肌数量增加、黏液腺肥大、细胞外基质成分沉积、网状基底膜增厚和血管生成等。重建程度与哮喘的严重性密切相关，随着病变的发展，哮喘患者肺功能的损失逐渐加重，有时候会出现进行性混合型气流阻塞，这些特点可能反应了哮喘的气道重建。并且广泛重建的患者可能产生对皮质醇治疗耐受。因此阻断气道重建，对于重症哮喘患者来说可能是一个有希望的治疗策略。继往研究认为气道重建可能是反复损伤和持续性炎症的后果，然而最近发现，在哮喘发生的早期就出现了气道重建，且与持续性炎症的产生相平行。     

支气管哮喘患者治疗前后气道反应性分析

目的探讨研究支气管哮喘患者在治疗前、治疗后的气道反应性。方法选择2009年9月-2012年11月云浮市新兴县人民医院收治的轻度支气管哮喘患者50例和中度支气管哮喘50例为研究对象,对患者均给予临床治疗,治疗方案为氟替卡松/沙美特罗吸入,其中轻度哮喘患者剂量为50/100mg,每日2次;中度哮喘患者剂量为50/250mg。观察治疗前、治疗后2个月、3个月两组患者的气道反应性。结果轻度哮喘和中度哮喘患者在治疗2个月后,其症状积分、第一秒钟用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)和最大呼吸流量占预计值百分比(PEF%)均有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者在治疗3个月与治疗2个月的症状积分、FEV1%及PEF%比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论支气管哮喘患者在治疗2个月内会有明显的气道反应性改变,但是在3个月后会维持在一定水平,需要医生引起重视,调整药物治疗方案。     

支气管哮喘气道重塑的研究认识

哮喘是一种以反复发作的哮鸣、咳嗽、呼吸急促为特征的疾病。过去认为哮喘是阵发性的,且在间歇期肺功能相对正常。哮喘的发病机理主要是气道平滑肌（ASM）痉挛导致气道狭窄阻塞。因此,既往哮喘的治疗仅强调支气管舒张剂的使用。但近年来研究发现支气管舒张剂不能预防支气管哮喘的复发,支气管哮喘患者发作次数逐渐频繁且症状越来越加重;越来越多的研究认为哮喘会形成部分可逆甚至是不可逆的气流阻塞,导致肺功能持续损害。     

支气管哮喘气道高反应性的遗传性及其相关基因的研究进展

支气管哮喘 (下称哮喘 )是一种以气道高反应性(Bronchi- airway Hyperreactivity,以下简称 BHR)和慢性气道炎症为主要特征的变态反应性疾病 ,病因较为复杂 ,至今仍未阐明 ,其患病率和死亡率在很多国家都呈上升趋势 ,已成为严重的公共卫生问题而引起世界各国的极大关注 [1]。目前对哮喘的研究已进入分子研究阶段水平 ,在已证实哮喘是一种具有明显家族聚集性倾向的多基因遗传病基础上 ,确定哮喘易感性的相关基因成了目前国内外病因学研究热点之一。通过连锁分析 ,同胞配对分析等已筛选出一些与哮喘有关的特应性基因及其染色体侯选区域 [2～ …     

吸入不同剂量糖皮质激素对支气管哮喘气道高反应的影响

目的探讨不同剂量糖皮质激素吸入对支气管哮喘患者气道反高应性的影响,以及不同剂量糖皮质激素对哮喘的治疗作用。方法40例哮喘患者按随机、双盲法分为4组,每天分别吸入倍氯米松1000、700、400和200μg。观察临床症状及组胺激发试验,测气道反应性变化,并检查血清ECP浓度。结果各组在吸入糖皮质激素后临床症状好转,气道高反应性降低,ECP浓度下降。结论几种不同剂量的糖皮质激素吸入对支气管哮喘均有治疗作用,在支气管哮喘病人中,或许小剂量的糖皮质激素吸入具有治疗作用。     

红霉素对支气管哮喘患者气道反应性的影响

[目的]探讨长期口服小剂量红霉素对支气管哮喘(简称哮喘)患者气道反应性的影响.[方法]轻、中度稳定期支气管哮喘患者30例,随机分为A、B 2组,每组各15例.两组病人均予吸人布地奈德400～800 μg/d,同时B组患者口服红霉素0.2 g,每日3次.疗程8周.两组病例试验前、后均予肺通气功能检查和组胺吸入激发试验.[结果]两组病人治疗前、后的各项肺通气功能指标差异均无显著性,两组病人治疗前的组胺PC20-FEV1差异亦无显著性,但治疗后B组病人的组胺PC20-FEV1显著高于A组,(0.9±0.4)g/Lvs(0.6±0.2)g/L,P＜0.05.[结论]长期口服小剂量红霉素有降低哮喘患者非特异性气道高反应性的作用.     

支气管哮喘吸入治疗与气道反应性关系的研究

目的探讨气道反应性与支气管哮喘吸入治疗的关系。方法选择50例支气管哮喘患者作为研究对象,给予吸入沙美特罗氟替卡松50μg/250μg,每日1～2次,分别在治疗前、治疗后3、6、12个月进行常规肺功能检查和支气管激发试验,测定最大呼气流量(PEF)、1s用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中段流量(MMEF)及比气道传导率下降35%或以上时吸入乙酰甲胆碱浓度(PC35sGaw)。结果治疗3个月后大部分患者的临床症状较治疗前有明显改善,PEF、FEV1明显上升,全部病例支气管激发试验仍为阳性;6个月后超过80%的患者哮喘完全控制、肺功能恢复正常,但激发试验阳性病例为38例,达76%;12个月后,超过90%的患者肺功能恢复正常,29例(58%)激发试验阳性。结论哮喘临床症状达到完全控制的时间早于气道反应性达到理想水平的时间,气道反应性指标在调整治疗方案中的价值优于临床症状和肺功能,是评估哮喘的严重程度、药物治疗疗效判断及停药的指标之一。     

ｃ-ｋｉｔ磷酸化与哮喘气道重塑的关系及布地奈德对其的影响

目的:研究干细胞因子(stem cell factor,SCF)/c-kit通路在气道重塑中的作用及糖皮质激素影响气道重塑的可能机制.方法:将30只BALB/c小鼠随机分为正常对照组、哮喘气道重塑组、布地奈德干预组,每组10只;鸡卵清蛋白致敏和激发建立哮喘小鼠气道重塑模型;HE染色观察各组气道炎症发生及气道结构改变情况;免疫沉淀/蛋白质印记(IP/WN)法测定各组小鼠肺组织中c-kit受体磷酸化程度的变化.结果:HE染色提示哮喘组与对照组相比出现黏膜下层和平滑肌增厚,气道管腔狭窄,大量炎细胞浸润的表现,布地奈德组上述改变较哮喘组为轻;IP/Wb检测发现磷酸化的c-kit受体在哮喘组表达较对照组为高(P<0.01),而布地奈德组表达量低于哮喘组(P<0.01).结论:c-kit受体磷酸化可能在哮喘气道重塑过程中表达上调;布地奈德抑制c-Kit受体磷酸化可能是其减轻气道炎症和气道重塑的机制之一.     

哮喘豚鼠气管重构标志研究

目的探讨哮喘气管重构的可能标志。方法采用卵蛋白复制支气管哮喘气管重构模型。40只豚鼠分为正常对照组,哮喘10周组、16周组、20周组。检测血清Na 、Cl-浓度、pH、PaO2、PaCO2、标准碳酸氢盐(AB)、实际碳酸氢盐(SB)以及气管壁厚度。结果①哮喘10周组气管壁厚度明显高于正常对照组(P<0.01);16周组明显高于10周组(P<0.01);20周组明显高于16周组(P<0.01)。②哮喘10周组PaO2小于正常对照组(P<0.01);16周组pH、PaO2、AB、SB小于10周组(P<0.01),而PaCO2大于10周组(P<0.01);哮喘20周组上述指标变化重于16周组(P<0.01)。③PaO2、pH与气管、肺支气管、小支气管气管壁厚度呈负相关(P<0.01),而PaCO2、AG值与上述气管壁厚度呈正相关(P<0.01)。结论血气指标变化可视为哮喘气管重构可能标志之一,尤其是PaO2降低。     

原癌基因表达在哮喘气道重塑中的作用

目的观察原癌基因表达在哮喘气道重逆中的作用。方法卵蛋白致敏豚鼠 建立哮喘模型。Dot-blot,North-ern-blot分子杂交及免疫组织化学技术观察豚鼠气道上皮,肺组织中原癌基因c-fos,c-myc,c-jun和c-sis的表达及其与气道重塑的关系。结果：正常豚鼠气道及肺组织中c-fos和c-myc mRNA无或很少表达,哮喘发作后,豚鼠气道上皮及肺组织c-fos和c-mycmRNA的表达明显增加;免疫组织化学染色显示Fos,Myc,Jun及Sis在政党豚鼠低水平表达,4种原癌基因产物表达增,国,阳性反应细胞主要分布于气道上皮细胞胞质、气道及细支气的上皮细胞胞核及浸润的炎症细胞中,病理结果显示气道粘膜及小鼠气管平滑肌周围淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润,气道平滑肌显著增生,结论原部达在气道重逆过程中有重要作用。     

姜黄素抑制气道重塑小鼠平滑肌细胞增殖的作用

目的探讨姜黄素对气道重塑小鼠气道平滑肌细胞增殖的作用。方法 BALB/c小鼠随机分为对照组、模型组、姜黄素小剂量组、姜黄素中剂量组和姜黄素高剂量组。以腹腔注射卵白蛋白致敏和雾化激发建立慢性哮喘小鼠气道重塑模型。姜黄素组在每次雾化前30 min给予姜黄素干预,其他组给予生理盐水。观察小鼠激发时的症状。检测气道反应性。计数支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞占白细胞总数的百分比。检测血清特异性IgE的含量。免疫组织化学鉴定气道平滑肌,图像分析软件IPP测支气管壁厚度、平滑肌层厚度、平滑肌细胞数以及胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ER K)在气道平滑肌细胞中的灰度值。结果与对照组相比,模型小鼠激发早期出现烦躁不安、呼吸急促和腹肌痉挛等阳性反应。姜黄素干预组症状不明显,出现症状较晚,且很快缓解。姜黄素干预组的气道反应性低于气道重塑模型组(P0.05)。姜黄素干预组的支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞占白细胞总数的百分比低于模型组(P0.05)。姜黄素干预组的血清特异性IgE低于模型组(P0.05)。姜黄素干预组的支气管壁厚度、支气管平滑肌层厚度及支气管平滑肌细胞数量均低于模型组(P0.05)。结论姜黄素可以抑制哮喘小鼠气道重塑模型中气道平滑肌的增殖,其机制与姜黄素抑制ER K信号通路和减少嗜酸性粒细胞在肺组织中的浸润相关。     

欧前胡素对哮喘气道慢性炎症及气道重塑的抑制作用

[目的]探讨欧前胡素对哮喘模型小鼠气道炎症及气道重塑的抑制作用.[方法]取40只雄性BALB/C小鼠,随机分为5个组,利用卵清蛋白(OVA)诱导制作小鼠哮喘气道重塑模型,分别给予10,30mg/kg欧前胡素及0.5mg/kg地塞米松治疗.在最后1次激发结束24h后处死小鼠,取肺泡灌洗液(BALF)及肺组织备用.取肺组织行包埋切片后行HE,PAS,Masson染色,观察肺组织病理学变化,行Diff-Quick染色对BALF中的细胞进行分类和计数,利用ELISA法检测BALF中IL-4,IL-5,IL-13和IFN-γ含量,利用Western blot法对肺组织中的!-SMA表达水平进行定量分析.[结果]欧前胡素可明显抑制哮喘模型小鼠肺组织中炎性细胞浸润、杯状细胞增生,减少黏液分泌及胶原沉积;亦可减少BALF中炎症细胞数量,降低BALF中IL-4,IL-5,IL-13水平,升高IFN-γ水平,抑制!-SMA表达水平,与OVA哮喘组比较差异均有统计学意义(P<0.05).[结论]欧前胡素可抑制哮喘模型小鼠气道炎症反应及气道重塑.     

哮喘分期序贯治疗对大鼠气道重构及过敏性气道炎症的影响

目的 研究哮喘分期序贯治疗对大鼠哮喘模型气道重构及过敏性气道炎症的作用。方法 56只SD大鼠随机分成正常组、哮喘组、序贯治疗1组、序贯治疗2组、序贯治疗3组、布地奈德组、孟鲁司特钠组,每组8只,除正常组外,其余各组均以卵蛋白（OVA）辅以氢氧化铝为佐剂于第1、8、15天注射致敏,22d后隔天雾化吸入OVA8周激发哮喘,建立哮喘模型。从实验第8天开始,给药组序贯治疗1组急性期麻杏二陈汤灌胃;序贯治疗2组急性期麻杏二陈汤灌胃,缓解期胃饲金水六君煎加减;序贯治疗3组急性期麻杏二陈汤灌胃,缓解期胃饲金水六君煎加减方,稳定期胃饲六味地黄颗粒;布地奈德组大鼠激发后雾吸沙丁胺醇,缓解期和稳定期雾吸布地奈德;孟鲁司特钠组激发后雾吸沙丁胺醇,缓解期和稳定期胃饲孟鲁司特钠;哮喘模型组以生理盐水胃饲代替,干预7周后观察实验大鼠全血白细胞总数、嗜酸性粒细胞计数,支气管平滑肌层、上皮下胶原、内管壁的厚度,肺组织羟脯氨酸含量。结果 ①大鼠肺支气管病理学观察表明哮喘大鼠支气管平滑肌层、上皮下胶原、内管壁厚度[（27．87±0．81）、（9．11±0．58）、（39．00±3．68）μm]均较正常组[（10．76±0．67）、（3．37±0．42）、（20．40±2．85）μm]明显增厚,肺组织羟脯氨酸含量[（11．50±3．81）mg／g]较正常组[（5．71±0．80）mg／g]明显增高,差异均有统计学意义（P=0．00）,表明哮喘时存在气道重构。②序贯治疗1、2、3组、布地奈德组及孟鲁司特钠组对大鼠支气管平滑肌层、上皮下胶原、内管壁厚度、肺组织羟脯氨酸含量、全血白细胞总数及嗜酸性粒细胞计数均比哮喘模型对照组低,差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论 中药分期序贯治疗具有减轻哮喘气道慢性炎症和延缓气道重构的作用。     

阿奇霉素对哮喘大鼠气道重塑的影响

目的探讨阿奇霉素对哮喘大鼠气道重塑的影响及其作用机制。方法将32只Sprauge-Dawley大鼠随机分为空白对照组(C组)、哮喘模型组(M组)、阿奇霉素组(A组)、地塞米松组(D组),每组8只,各组动物于末次雾化激发后24 h内处死,留取右肺组织制成病理切片,行组织病理学检查观察肺组织病理学改变;医学图像分析系统测量气道重塑参数;免疫组织化学技术检测肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)在肺组织中的表达情况。结果与C组相比,M组支气管、血管周围见大量炎性细胞浸润,气道壁增厚,胶原沉积增加,黏液分泌增多,A组和D组上述改变明显减轻;A组、D组总管壁厚度、平滑肌厚度较C组增高(P<0.01),较M组明显降低(P<0.01);A组、D组大鼠肺组织TGF-β1、MMP-9、VEGF表达水平较C组升高(P<0.01),较M组降低(P<0.01);大鼠气道平滑肌厚度与肺组织中TGF-β1、MMP-9、VEGF的表达水平呈正相关(P<0.01),肺组织中TGF-β1、MMP-9、VEGF表达水平两两相关(P<0.01)。结论阿奇霉素可改善哮喘大鼠气道重塑程度,其机制可能与下调TGF-β1、MMP-9、VEGF表达有关。     

实验性哮喘大鼠气道重塑的形态学变化

目的 为了研究中药治疗哮喘的作用机制，首先通过动态观察哮喘大鼠气道重塑的病理变化，以期对哮喘气道重塑的动物模型作一定的探索。方法 把模型大鼠分为5个观察时间点：激发前，激发第2、4、6、8周。同时把生理盐水处理组作为对照组。通过图象分析测定支气管内周长(Pi)、管壁厚度(d)、气道内腔面积(Ai)、外腔面积(Ao)、气道壁面积(WA)。为了消除管径大小、气道的状态以及切片的方向不同等所造成的差别，把气道壁厚度和面积分别用内周长进行标准化，厚度表示为d／Pi；面积表示为WA／Pi^2。同时把膜性气道分为大、中、小三个等级进行比较。结果 小气道变化最快，幅度较大；中气道变化相对小气道稍迟缓；大气道在激发4周以后才出现较大的结构改变，增长幅度最小。而生理盐水对照组在激发前后未见明显改变。结论 (1)反复、长期、较低浓度的抗原刺激可以复制慢性哮喘大鼠气道重塑模型。(2)气道重塑首先发生在中、小膜性气道，在激发第2周即已出现，小气道增厚的幅度最大；其结构改变随时间呈增长趋势，至第8周时未见消减。(3)其气道结构改变与人类哮喘的气道重塑改变相近，可以作为哮喘气道重塑的研究模型。     

普米克令舒对哮喘大鼠气道阻力及气道重构的影响

目的 观察雾化吸入普米克令舒对大鼠过敏性哮喘模型气道阻力和气道重构的影响.方法 将32只SD大鼠分为空白对照组、哮喘模型组、普米克令舒治疗组和生理盐水对照组,每组8只.致敏后第14天开始激发并予以相应的处理,第28天测定四组大鼠气道阻力,并对各组大鼠肺组织进行HE染色分析,就气道重构相关指标进行评估.结果 普米克令舒治疗组气道阻力明显低于哮喘模型组和生理盐水对照组(P<0.01),也明显低于空白对照组(P<0.01).普米克令舒治疗组气道壁炎性细胞计数、气道平滑肌面积、气道内壁面积等指标均明显低于哮喘模型组和生理盐水对照组(P<0.01),但明显高于空白对照组(P<0.01).结论 普米克令舒能明显降低哮喘模型大鼠的气道阻力,其机制仅部分与抑制气道重构作用有关.     

间充质干细胞在哮喘大鼠气道炎症及气道重塑中的作用

目的 探讨间充质干细胞(MSCs)在哮喘大鼠慢性气道炎症及气道重塑中的作用.方法 将18只SD雌性大鼠随机分为:正常对照组、哮喘4周组和哮喘8周组,每组6只.卵清蛋白(OVA)致敏后,雾化吸入OVA制作哮喘模型.哮喘模型成功后,测定气道压力;通过HE染色、Image-ProPlus图像分析软件分析大鼠气道平滑肌的嗜酸性粒细胞(ESO)浸润情况,测定支气管管腔的内周长、管壁面积,支气管平滑肌面积、平滑肌细胞核数;采用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞,通过流式细胞仪检测各组MSCs的含量,并分析其与哮喘气道炎症及气道重塑的关系.结果 哮喘4周组、哮喘8周组大鼠的气道反应性、气道壁EOS计数、支气管管壁面积、支气管平滑肌面积、平滑肌细胞核数目、外周血中MSCs比例均较正常对照组显著增加(P ＜0.01,P＜0.05);哮喘两组间上述指标差异均有统计学意义(P＜0.01);Pearson线性相关显示:各组大鼠外周血单个核细胞中MSCs的含量与气道反应性、EOS浸润数、支气管壁面积、支气管平滑肌厚度及支气管平滑肌细胞核数均呈正相关(P＜0.01).结论 MSCs在哮喘状态下含量增加,可能参与了哮喘的慢性气道炎症及气道重塑.