米格列奈的合成方法研究

米格列奈（mitiglinide）为降糖药,其降血糖作用的机制是通过与KATP开通道的磺脲类受体相结合,关闭KATP通道,开放电位依赖性Ca^2＋通道,从而促进胰岛素分泌。该药具有见效快、作用时间短的特点。米格列奈的合成方法较多,主要有不对称氢化方法以及化学拆分法。其中不对称氰化方法需要价格昂贵的铑络合物[铑／（2S,4S）-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷],使得生产成本大大提高,不利于工业化生产。     

治疗糖尿病新药米格列奈

米格列奈是一种新型结构的口服速效降血糖新药，与传统的抗糖尿病药物相比，其给药后起效迅速而作用时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖。避免了低血糖反应的发生。米格列奈作用机制先进、疗效显著、安全性好，其在我国的应用前景十分广阔。     

HPLC法检查米格列奈对映异构体限量

目的:建立高效液相色谱法检查米格列奈对映异构体限量的方法。方法:采用Sumichiral OA-3300(4 mm×250mm,5μm)为手性色谱柱,以正己烷-氯仿-甲醇-三氟醋酸(50∶48∶2∶0.5)为流动相,检测波长为259 nm,流速为1 mL/min。结果:米格列奈与对映异构体达到了较好的分离,其分离度为1.9,对映异构体的最小检出量为30 ng;对映异构体峰面积与浓度线性关系良好,回归方程为A=2.593 4×103c+2.672×102(r=0.999 7,n=5)。结论:该法快速、准确,可用于米格列奈对映异构体的检查与控制。     

米格列奈治疗2型糖尿病临床分析

目的：观察比较米格列奈与格列本脲治疗2型糖尿病安全性及疗效。方法：收治2型糖尿病患者56例,均未经治疗,随机分为给予米格列奈的治疗组和给予格列本脲治疗的对照组,每组各28例,比较两组用药后疗效及安全性。结果：治疗组中4例出现不良反应,总发生率14.29%,明显低于对照组的42.86%,结果具有统计学意义（P〈0.05）。治疗组餐后2小时血糖治疗后降低2.7mmol/L,胰岛素升高12.2mIU/L,降糖效果显著,具有统计学意义（P〈0.05）。对照组用药后各项指标亦有降低好转,与治疗组比较无明显差异,结果不具有统计学意义（P〉0.05）。结论：米格列奈治疗2型糖尿病疗效确定,不良反应小。     

米格列奈对内皮细胞一氧化氮合成及氧化应激的影响

目的 观察口服降糖药米格列奈对高糖环境下内皮细胞一氧化氮（NO）合成及氧化应激反应的影响.方法 成功培养及传代人主动脉内皮细胞（HAECs）,分为对照组（葡萄糖浓度为5.5 mmol/L）、高糖组（葡萄糖浓度为30 mmol/L）、米格列奈组（30 mmol/L葡萄糖＋10 μmol/L米格列奈）.ELISA法测NO、上清液中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的含量;比色法分别检测6、12、24、48、72 h上清中超氧化物岐化酶（SOD）的活力及丙二醛（MDA）的含量.结果 ①米格列奈组24 h NO含量为（232.7 1±8.78）μmol/L,较高糖组低（P＜0.05）,随后逐渐升高,48 h和72 h含量[（263.48±6.32）、（270.91±6.03）μmol/L]较高糖组明显增高,差异有统计学意义（P＜0.05）.②干预24、48、72 h测米格列奈组eNOS的含量[（51.96±2.65）、（59.28±3.63）、（60.41±4.48） μmol/L]均较高糖组增高,差异有统计学意义（P＜0.05）;同步测iNOS含量[（53.28±3.45）、（62.09±3.71）、（59.90±3.60） μmol/L]与高糖组相比明显降低,差异有统计学意义（P＜0.05）.③干预6、12、24、48、72 h测米格列奈组SOD活力[（3.99±0.46）、（5.70±0.14）、（4.98±0.37）、（3.18±0.25）、（3.35 ±0.51） U/mL]较高糖组高,差异有统计学意义（P＜0.05）;测MDA含量[（0.500±0.014）、（0.633±0.018）、（0.623 ±0.051）、（0.510±0.030）、（0.513±0.015） nmol/mL]较高糖组明显降低,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 米格列奈能减少高糖环境中动脉内皮细胞iNOS的生成,增强eNOS的活性和表达,促进内皮细胞NO的产生,同时能减轻高糖引起的氧化应激损伤.     

国产米格列奈钙片治疗2型糖尿病患者的疗效观察

目的 比较国产米格列奈钙片和进口那格列奈治疗2型糖尿病患者的疗效和安全性.方法 选择2型糖尿病患者40例,用随机、双盲、双模拟、那格列奈为阳性对照的研究方法进行分组,试验组给予国产米格列奈钙片10～20mg 3 次/d,对照组给予那格列奈120mg 3次/d,治疗18周,比较两组患者治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、收缩压、舒张压、体重指数(BMI)以及HOMA 胰岛素抵抗指数(HOMA IR),同时观察血/尿常规、肝肾功能、心电图异常及不良事件(低血糖事件、消化道不良事件)发生率.结果 治疗18周后,米格列奈组患者FBG由(9.8±2.6)mmol/L降至(7.7±2.5)mmol/L(P ＜0.05),2hPG 由 (16.8±5.0)mmol/L降至(13.4±4.1)mmol/L(P ＜0.05),HbAlc由(8.7±2.1)％降至(7.2±1.1)％(P＜0.05),HOMA IR由(3.69土1.85)降至(2.37±1.50)(P＜0.05);那格列奈组患者FBG由(8.7±2.3)mmol/L降至(7.5±1.3) mmol/L(P＜0.05),HbA1c由(8.5±1.2)％降至(7.3±1.2)(P＜0.05);组间比较,米格列奈组与那格列奈组各代谢指标差异无统计学意义(P＞0.05).结论 国产米格列奈钙片能显著降低2型糖尿病患者FBG、2hPG、HbA1c、HOMA IR,作用与那格列奈相似.     

米格列奈钙治疗初诊2型糖尿病的临床疗效观察

目的:以瑞格列奈为对照,评估米格列奈钙片治疗初诊2型糖尿病(T2DM)的临床疗效。方法:60例初诊T2DM患者随机分为米格列奈组(n=30)和瑞格列奈组(n=30),分别给予米格列奈钙片和瑞格列奈片治疗16周,测定两组治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)等疗效指标。结果:两组经治疗后FPG、2h PPG、HbA1c较治疗前均显著下降(P<0.05或P<0.01),但两组间无显著差异。结论:米格列奈钙片作为一种新型的降糖药物,具有显著控制血糖、降低HbA1c的疗效,安全性能高,值得临床推广。     

用HPLC法测定米格列奈异位异构体及其校正因子的结果分析

目的：建立HPLC法测定米格列奈异位异构体及异位异构体对主成分米格列奈的校正因子。方法：本试验的色谱条件为：色谱柱：SUPELCOSIL ABZ+PLUS（150mm×4.6mm,5um）,流动相：水-乙腈-正戊醇（59：40：1）（磷酸调pH为2.0）,流速：1.0ml·min-1,检测波长：210nm。在本次试验中分别进行系统适用性试验、线性范围的测定、最小检测限、最小定量限的测定、精密度试验、稳定性试验、回收率试验、米格列奈线性范围的测定、校正因子的计算及样品测定。结果：在该色谱条件下,主药米格列奈与异位异构体分离良好。异位异构体进样量在0.00399～0.039884μg范围内线性关系良好（r=1.00000,n=7）,米格列奈在0.000383～0.038321μg范围内线性关系良好（r=0.99998,n=7）,米格列奈异位异构体峰检测的校正因子为1.01。结论：该方法可用于米格列奈异位异构体及其校正因子的测定。     

国产米格列奈钙片治疗2型糖尿病的多中心临床研究

目的 以那格列奈为对照,评价国产米格列奈钙片治疗2型糖尿病的有效性和安全性.方法 本研究采用随机、双盲、双模拟研究方法,从国内5个临床中心纳入240例2型糖尿病患者,国产米格列奈钙片组120例患者餐前5 min服用该药10 mg tid(根据血糖调整到最大剂量20 mg tid),那格列奈组120例患者餐前5 min服...     

米格列奈与瑞格列奈对新诊断2型糖尿病的临床疗效研究

目的 比较米格列奈与瑞格列奈对新诊断2型糖尿病患者(T2DM)在糖代谢、心血管危险因子、氧化应激方面的影响,了解米格列奈药物的短期和中期疗效.方法 2010年4月至2011年1月在我院新诊断90例T2DM患者按随机数字表法分为A、B组(n=45),A组给予瑞格列奈+二甲双胍,B组给予米格列奈+二甲双胍,应用动态血糖监测系统(CGMS)记录3d内的动态血糖水平和波动趋势,之后12周定期随访相应指标.结果 2组治疗后3d,空腹血糖、3餐后平均血糖(MBG)及日内血糖平均水平均较治疗前降低,B组餐后1h及2 h MBG降幅大于A组(P＜0.05),平均血糖波动幅度(MAGE)小于A组(P ＜0.05)；12周后,2组空腹及餐后1、2h血糖均明显降低,B组降幅大于A组；空腹及餐后1、2h胰岛素(FINS、1 h INS、2 h INS)不同程度升高,B组1 h INS、2 h INS增幅大于A组；B组降低HbA1c幅度大于A组；2组均能降低胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、升高胰岛素敏感指数(ISI),B组优于A组(P＜0.05)；B组低血糖发生人次低于A组.2组均能不同程度降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、纤维蛋白原(FG)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平,2组对纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)下降作用均不明显(P＞0.05)；B组降低超氧化物歧化酶(SOD)、升高丙二醛(MDA)优于A组(P＜0.05).结论 米格列奈与瑞格列奈均能在短期内降低新诊断T2DM患者的血糖,但米格列奈组平均血糖波动幅度小；中期治疗后,与瑞格列奈比较,米格列奈能更好地提高糖化血红蛋白达标率,降低低血糖发生率,改善氧化应激因子.     

3-溴代香豆素磺酰脲类化合物的合成及其降血糖活性

目的 :合成新的溴代香豆素磺酰脲类化合物 ,寻找新型降血糖化合物。方法 :运用拼合原理 ,以具有降血糖活性的香豆素为母环 ,在其结构中引入溴和磺酰脲基团并测定目标化合物对小鼠的降血糖活性。结果和结论 :合成了 13个溴代香豆素磺酰脲类化合物 (BSU 1～BSU 13) ,所有目标化合物均未见文献报道 ,其结构经IR、1HNMR和MS鉴定。初步药理实验表明 :化合物BSU 1,BSU 2 ,BSU 3在 2h和 4h对正常小鼠都有明显的降血糖作用 (P     

苯并呋喃和二氢呋喃类化合物的合成及降压活性

设计合成了未见文献报道的 7个苯并呋喃 ( a- d)和苯并二氢呋喃 ( a- c)类化合物。 a,b和 c分别以香豆素和邻香草醛为起始原料经相应的酰胺还原制备。 d 以邻香草醛为起始原料 ,经环合、还原、氯化、胺解和成盐合成。 a- c由相应的苯并呋喃类化合物经 Bouveault- Blanc还原制得。目的化合物的结构经元素分析和波谱分析确证。目的化合物 d, a- c有不同程度的降压活性 ,其中 b 的降压活性大于 DDPH     

4-取代氨基甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

根据鬼臼毒素类化合物C_4位氮取代衍生物构效原理,设计并合成了11个4-取代氨基或烃氧甲酰胺基表鬼臼毒素类似物。从鬼臼毒素出发,经溴代、水解、叠氮化、还原以及酰化等六步反应合成标题化合物。体外抗肿瘤活性试验表明这类化合物具有较为显著的生物活性,多数化合物对L1210白血病肿瘤细胞与KB细胞生长抑制活性超过临床用药依托泊甙。     

钾通道启开剂Pinacidil的硫脲／氰胍类似物的合成和降压活性

从吡啶基硫脲类化合物衍生、开发的Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ是钾通道启开剂的代表药物之一。为寻找具钾通道启开作用的新型抗高血压药物,本文以Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ类药物构效关系为依据,设计并合成了其４个硫脲（ＴＣ０１￣ＴＣ０４）及８个氰胍类似物（ＰＣ０１￣ＰＣ０８）。所有新化合物的结构均由元素分析,ＩＲ,ＭＳ和＾１ＨＮＭＲ证实。初步体内外药理试验表明：所合成的化合物均有不同程度的血管扩张及降压活性,其中以化合物Ｐ     

4-取代氨基甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

根据鬼臼毒素类化合物C_4位氮取代衍生物构效原理,设计并合成了11个4-取代氨基或烃氧甲酰胺基表鬼臼毒素类似物。从鬼臼毒素出发,经溴代、水解、叠氮化、还原以及酰化等六步反应合成标题化合物。体外抗肿瘤活性试验表明这类化合物具有较为显著的生物活性,多数化合物对L1210白血病肿瘤细胞与KB细胞生长抑制活性超过临床用药依托泊甙。     

人工虫草菌丝多糖的分离提取及其降血糖作用研究

人工虫草菌丝经热水提取、乙醇沉淀得到多糖粗制品(CHWc),产率6.67%,再经DEAE-Toyopearl 650 M柱层析,即得多糖精品(CHWp),产率1.71%,采用凝胶过滤法测得其分子量为3.2×10~4。纸层析(PPC)和气相层析(GLC)分析显示CHWp含D-甘露糖、D-半乳糖和D-葡萄糖,其克分子比值为1.0:2.7:1.8。口服给予CHWc剂量在500 mg/kg时对正常小鼠无明显的降血糖作用,而腹腔给予CHWc,剂量在100 mg/kg和50 mg/kg时,对正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病模型小鼠和链脲佐菌素糖尿病模型小鼠均有显著的降血糖作用,且呈现一定的量效关系。     

异穿心莲内酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的:合成并表征了21个新的异穿心莲内酯衍生物,初步研究了部分异穿心莲内酯衍生物的抗肿瘤活性。方法:根据穿心莲内酯类似物具有的抗肿瘤活性以及穿心莲内酯的特征药效基团,对穿心莲内酯进行了新的药物设计和改造。通过使异穿心莲内酯与草酰氯或长链二元酸酰氯反应,接着与不同的醇类进行酯化反应或与不同胺类进行酰胺化反应方法,合成了21个新异穿心莲内酯二草酰酯类和酰胺类衍生物,所有新合成的化合物结构都通过了IR,1H NMR,MS光谱与元素分析鉴定;并用噻唑蓝法初步研究了部分化合物的抗肿瘤活性。结果:体外药理活性表明,有1个稳定的化合物和穿心莲内酯抗肿瘤活性相当。结论:该修饰方法达到了一定效果。     

香豆素磺酰脲类化合物的合成及其降血糖活性研究

目的：寻找新型具有双重作用的降血糖药物。方法：运用拼合原理,以具有降血糖性的香豆素为母环,在其结构中引入磺酰脲基团并测定目标化合物对小鼠的降血糖效果。结果,结论：合成了21个香豆素磺酰脲类化合物（SU－1－21）,所有目标化合物均未见文献报道,其结构经IR,^1HNMR和MS鉴定。初步药理实验表明：化合物SU－1,SU－8,SU－11,SU－12,SU－13,在2h和4h对正常小鼠都有明显的降血糖作用（P＜0．01）     

香豆素磺酰脲类化合物的降血糖作用研究

目的：对香豆素磺酰脲类化合物的降糖作用进行初步筛选;测定10个香豆素磺酰脲化合物的药效学参数。方法：正常小鼠灌胃给药后,毛细玻管取血,用葡萄糖测定法(GOD—PAP)测定血糖。结果和结论：初步药理实验表明SU—111,SU—118,SU—611,C6,SU—614,SU—615,SU—616等有明显降糖作用;测定了10个香豆素磺酰脲类化合物对正常小鼠降血糖作用的药效学参数,并用于构效关系分析。