癌症治疗化学修饰剂的研究现状与展望

从辐射增敏剂与DNA损伤、辐射增敏剂的临床试验、新的辐射增敏剂、化学增敏与辐射增敏结合、谷胱甘肽在增敏与抗放中的作用、研究技术上的改进等方面对癌症治疗的化学修饰剂国际会议中辐射增敏研究及其有关问题作了概括性的介绍。     

几种铂-染料复合物的抗肿瘤和放射增敏作用

作者用氯亚铂酸盐和带有正电荷的有机分子作用,制备了铂-染料复合物,希望获得对肿瘤细胞有选择性细胞毒的新一类放射增敏剂,并对Pt-(Rh-123)_2(铂-若丹明;Pt-Rhodamine-123)、Pt027〔Pt-(3,3′-diethyloxatricarbocyanineiodine)〕、PtSA(Pt-Stains all)、Pt Deca(Pt-Dequaliumchloride)进行了放射增敏和抗肿瘤的实验研究。体外放射增敏作用:实验用人头颈部鳞癌细胞株Scc-25和Scc-25/CP,铂复合物的剂量为杀死50～90%细胞所需的药物浓度。对乏氧肿瘤细胞的放射     

放射增敏剂在肿瘤治疗中的应用

放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一。临床上常因正常组织耐受剂量的限制而不能给予肿瘤足够的照射剂量,而造成治疗失败,因此,如何提高肿瘤对射线的敏感性是临床肿瘤放疗面临的突出问题。放射增敏剂作为一种增强肿瘤放疗敏感性、提高放疗疗效的药物,通过增加辐射诱导的氧自由基及DNA损伤、调控放疗关键分子靶点以达到放射增敏目的。本文结合放射增敏剂在放射治疗中的应用,概述了放射增敏剂的发展现状及相关领域的研究进展,并对多种放射增敏剂的作用机制进行了简要综述,以期为进一步研究放射增敏调控的分子机制、促进放射增敏剂的研发,以及设计新的策略改善放射治疗结果提供帮助。     

靶向放射增敏剂的研究进展

放射增敏剂研究的先驱者Adamst[1]对放射增敏剂按照作用机制进行了分类.其中亲电子放射增敏剂由于对多种肿瘤细胞的体外增敏作用较强而受到广泛关注,其中效果较好的药物是眯嗦硝唑(misonidazo,MISO)但临床试验表明,该药物合并常规放疗无明显增敏效果,主要原因是肿瘤组织药物浓度低,不能产生明显的增敏效果,又因其不良反应较大,影响患者接受更大剂量来提高增敏效果[2].     

靶向放射增敏剂的研究进展

放射增敏剂研究的先驱者Adamst[1]对放射增敏剂按照作用机制进行了分类.其中亲电子放射增敏剂由于对多种肿瘤细胞的体外增敏作用较强而受到广泛关注,其中效果较好的药物是眯嗦硝唑(misonidazo,MISO)但临床试验表明,该药物合并常规放疗无明显增敏效果,主要原因是肿瘤组织药物浓度低,不能产生明显的增敏效果,又因其不良反应较大,影响患者接受更大剂量来提高增敏效果[2].     

Misonidazole(MISO)与马来酸二乙酯(DEM)合并用药对小鼠乳腺瘤的放射增敏作用

非蛋白巯基(NPSH)的抑制剂马来酸二乙酯(DEM)与放射增敏剂MISO合并用药对C3H/He小鼠乳瘤的辐射增敏作用超过单独用MISO的任何剂量,并且二者的差别在小剂量MISO时特别显著。合并给MISO 100mg/kg,DEM 760mg/kg,增敏率为2.06;而单独给MISO 100mg/kg时,增敏率ER为1.44。肿瘤细胞内NPSH的含量影响细胞的增敏。肿瘤细胞内NPSH不受MISO的影响,而DEM显著降低肿瘤的NPSH含量,因此提出肿瘤细胞内的NPSH与亲电性放射增放剂之间存在着竞争。将C3H/He小鼠的自发瘤取出捣碎作成悬液,皮     

联合应用MISO与顺-铂(Ⅱ)时的放射增敏作用与细胞毒作用

业已证明misonidazole(MISO)可用作为肿瘤中乏氧细胞(hypoxic cells)的放射增敏剂。此外,还由于本药对于乏氧细胞本身也具有选择性的细胞毒性作用,因此被认为可适用于肿瘤的化学治疗,尤其可适用于某些能杀灭常氧细胞(a-erobic cells)药物的联合应用。本文目的便在于研究在联合应用时MISO 与顺-二氯二胺铂Ⅱ〔Cis-Dichlorodiammineplatinum(Ⅱ),简称顺-     

发展辐射增敏剂与生物还原药物的新途径

对新发展的辐射增敏剂RSU-1069、RB6145、BW12C、BW589C等在辐射增敏研究中的作用提出了一些新的见解,特别是对有效的辐射增敏剂如何应用到临床上提出了新的途径。     

非硝基类辐射增敏剂

除了硝基咪唑类以外,过去20年间也研究过一些其他类型的辐射增敏剂,尽管大多数侧重于在单细胞体系中对其药效及作用机制进行了解,但是也有少数药物被做过临床评价。近年来由于硝基化合物在临床上出现的缺陷,使人们又重新开始重视这些辐射增敏剂,如果深入研究的话,有些可能会替代硝基咪唑类。     

拓扑异构酶抑制剂放射增敏作用研究进展

拓扑异构酶抑制剂作为抗肿瘤化疗药物应用于临床,其放射增敏作用逐渐被人们所认识,成为放疗增敏剂中的重要一类。目前更多的拓扑异构酶抑制剂衍生物正处于基础研究及临床试验阶段,多项研究显示可能成为潜在理想的放射增敏剂,但其临床应用的理化性质、毒性作用及增敏效果仍需进一步深入研究。     

放射增敏剂增强细胞毒药物的作用

乏氧细胞放射增敏剂Misonidazole(MISO)现正被临床广泛试用。有两个因素与这种增敏有关,一是它的电子亲和性(electron affinity),一是它的亲脂性(lipophilicity)。因此最近证明放射增敏剂不但具有放射增敏作用,而且远具有“化学增敏作用”(“Chemosensitizing”effect),即它能增加化学治疗药物的细胞毒性作用。例如,乏氧的V79细胞在生理温度下对于博莱霉素(Bleomycin)是具有抵抗性的,但是与MISO合并使用,便变得敏感起来。     

用增溶剂来研究水溶性低的化合物在体外实验中的辐射敏化作用

现已发现不少对哺乳类动物细胞具有辐射增敏的化合物,因其在水中的溶解度很低,而难以用来进行体外辐射增敏的研究。为克服这一难题,作者用有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)和乙醇作为增溶剂,并通过本研究以确定这些增溶剂能否影响某些辐射增敏化合物的细胞毒性和辐射增敏效果。体外培养用的细胞为对数生长期的中国地鼠肺细胞(V79 379A)。用的辐射增敏剂有Misonidazole(Ro-07-0582)以及其它2-硝基眯唑化合物—RGW-605,RGW-606,Ro-12-4991和Ro-07-1127。结果表明,培养基中加进DMSO或乙醇,可使这些辐射增敏剂的溶解度增加4倍以上,甚至高达一个数量级。从体外急慢性实验所得数据分析,DMSO等增溶剂对     

辐射增敏剂和生物还原剂的作用机理与近期发展概况

辐射增敏剂的基本原理是它能够增加细胞(特别是乏氧细胞)对射线的生物学效应,其中研究得较多的是具有亲电子性的2-硝基咪唑类化合物,如SR-2508,Ro03-8799和RSU-1069等,这些辐射增敏剂都具有较强的增敏作用及各自的特点.在RSU-1069基础上发展起来的双功能性化合物,即具有辐射增敏与生物还原毒性的化合物,能在乏氧条件下通过酶的作用(如细胞色素P450酶系)转变为一系列对乏氧细胞有选择性毒性的代谢物.     

错配修复系统缺陷对肿瘤放化疗的影响

在肿瘤干细胞和增殖性肿瘤细胞中,广泛存在错配修复(MMR)系统的功能缺失。对于接受化疗的肿瘤,若MMR缺失,可导致细胞绕过细胞周期的G₂/S期循环阻滞,产生对化疗药物的抗性。在I临床上,即使是06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶阴性的胶质瘤细胞也会因MMR的缺失,对替莫唑胺产生抗性。对于接受放射治疗的肿瘤,MMR缺失的作用表现为相互矛盾的两个方面:首先,MMR缺失可导致肿瘤细胞对辐射挠陛的提高,细胞不出现凋亡和自吞噬;另一方面,预先给予放射增敏剂5-碘-2'-脱氧尿苷(IUdR)等药物后,MMR的缺失会导致DNA中掺杂大量未被修复的IUdR等基团,从而提高肿瘤细胞的辐射敏感性。     

放疗联合顺铂和多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床观察

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的70%~80%,放化疗联合治疗NSCLC能提高局部控制率和长期生存率。多西他赛作为新型抗肿瘤药物,对NSCLC有明显的辐射增敏作用。2005年1月至2008年12月,我们采用放疗加多西他赛、顺铂治疗Ⅲ期NSCLC 108例,并与顺铂、长春瑞滨方案序贯放化疗进行对比,现报告如下。     

乏氧细胞辐射增敏剂—是幻想或是难以回答

放疗在控制肿瘤方面是一种重要手段,并且已在技术、物理、肿瘤定位和治疗方面有了戏剧性的改善。用射线对肿瘤控制率获得了净增益。随着14年的临床评价,至今在化学修饰剂中,乏氧细胞辐射增敏剂已有十分广泛的研究。不幸的是,几乎所有Misonidagole(Miso)的Ⅲ期临床试用都没有导致疗效增加。Ⅱ期临床试用未获成功,就象一头死象重压在乏氧细胞增敏剂的进一步生物学和临床评价的前进道路上(见图),这不利于从持怀疑态度的临床医生和生物学家方面获得继续支持。虽然Miso不是最好的乏氧细胞辐射增敏剂,但它为类     

17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素对HeLa细胞辐射增敏作用机制研究

格尔德霉素(geldanamycin,GA)及其衍生物17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素(17-AAG)和17-二甲基胺乙基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)是已经发现的热休克蛋白90(HSP90)特异性抑制剂[1].它们可以与肿瘤细胞特异性结合,抑制肿瘤生长,增加其凋亡[2-3].HSP90特异性抑制剂17-AAG对肿瘤细胞辐射敏感性影响的研究报道较少,已有的研究结果表明,17-AAG对宫颈癌细胞有辐射增敏作用,而对正常成纤维细胞无辐射敏感性影响[4-5].但其辐射增敏的作用机制是否通过抑制DNA损伤的修复和影响细胞周期而发挥作用,本研究将对这一问题进行探讨.     

放疗、化疗、化学增敏剂会议论文简介——Ⅱ.乏氧细胞放射增敏剂的作用机制和新放射增敏剂的研究进展

提高肿瘤放射治疗疗效是临床医生十分重视的问题,也是肿瘤放射生物学面临的重大课题。多年来,放射生物学家在物理方面(高LET、射线、分次照射、加温治疗)和化学方面(氧效应、化疗药物合用、放射增敏剂)一直进行着不懈的努力,至今已初见成效。而其中发展最快的是放射增敏剂的研究,也较有更大的实用价值。目前,放射增敏剂已发展到第二代药物,其研究成果不仅颇受放疗医生的欢迎,还引起不少基础学科(药理、生化、细胞生物)工作者的注意。以下从本次会次第二组论文内容看到的研究动向做一简要摘述。     

新型辐射增敏药RRx-001

辐射增敏药可提高射线对肿瘤细胞,尤其是乏氧细胞的杀伤率,增强放疗效果,且其对有氧正常组织危害小,使用方便,因而有望成为放疗中的重要辅助药物。新型二硝基氮杂环丁烷辐射增敏药RRx-001源自航空产业。作为一氧化氮的供体分子,RRx-001可透过红细胞膜,与血红蛋白的β半胱氨酸93结合,并在乏氧环境中大量释放一氧化氮,从而提高乏氧细胞对照射的敏感度。临床实验显示RRx-001具有良好的安全性和耐受性。目前其对胆管癌、结直肠癌等肿瘤的治疗正在进行临床Ⅱ期实验。     

放射和顺铂伍用治疗肿瘤

本文报告顺铂作为放射增敏剂治疗28例恶性肿瘤的初步结果.所有病例都有肿瘤客观反应.完全缓解率74.1%,部分缓解率25.9%.肺癌17例,完全缓解64.7%,部分缓解35.3%.虽然病例数不够多,但取得的结果是令人鼓舞的.主要副作用有恶心、呕吐,骨髓功能抑制.但肾功能无损伤.顺铂伍用放疗值得在临床进一步作对照研究.