TRIB3在未折叠蛋白反应中的作用

肿瘤细胞的内质网应激非常普遍,内质网内大量未折叠或错误折叠的蛋白质蓄积可诱发未折叠蛋白反应（UPR）.研究表明,初期UPR可保护细胞,恢复内质网功能和内环境稳态,后期则促进细胞凋亡.TRIB3是哺乳动物假性蛋白激酶家族Tribbles中的一员,其在UPR中起重要的枢纽作用,既能促进肿瘤细胞凋亡又可起保护作用.     

未折叠蛋白反应与上皮间质转化在肿瘤中的研究进展

内质网是新合成的蛋白质进入分泌途径的细胞器。受多种生理及病理因素影响,细胞的分泌能力被扰乱,导致错误折叠和未折叠蛋白质的积累。进展期肿瘤细胞由于受到各种内外应激因子的刺激出现蛋白质稳态失衡和内质网应激。为了应对这种情况,肿瘤细胞通过激活未折叠蛋白反应维持生存。未折叠蛋白反应及上皮间质转化在肿瘤的发生、发展、转移中起到关键作用。这篇综述中,我们将分析未折叠蛋白反应在肿瘤中的作用,探讨内质网应激、未折叠蛋白反应与上皮间质转化之间的关系。     

内质网应激与未折叠蛋白反应的研究进展

目的:总结内质网应激与未折叠蛋白反应的国内外研究进展,阐述其分子机制和内质网应激相关性的细胞存活及凋亡途径.方法:应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以"内质网应激、未折叠蛋白反应、凋亡"为关键词,检索1990-01-2010-01相关内质网应激与未折叠蛋白反应等文献.最后纳入分析24篇.结果:内质网是真核细胞中重要的细胞器,是新合成跨膜蛋白和分泌蛋白折叠与成熟的加工厂.未折叠或错误折叠蛋白在内质网大量蓄积可以导致内质网应激,激活未折叠蛋白反应.未折叠蛋白反应是一种保守性细胞自我保护性措施,通过促进内质网对蓄积在网腔内的错误折叠或未折叠蛋白质的处理,使细胞功能恢复正常并使之存活;但是,过强或者持续时间过久的内质网应激可引起细胞凋亡.结论:内质网应激与未折叠蛋白反应的分子机制已比较清楚,但仍存在问题需进一步研究.     

维生素E琥珀酸酯诱导人胃癌细胞发生未折叠蛋白反应的研究

目的：探讨维生素E琥珀酸酯（VES）对人胃癌细胞未折叠蛋白反应的影响。方法：采用Western blot法分析VES不同剂量（0、5、10和20 μg/mL）处理人胃癌SGC-7901细胞24 h和20 μg/mL VES处理SGC-7901细胞不同时间（0、6、12、18和24 h）对内质网膜上的跨膜蛋白PKR样内质网蛋白激酶（PERK）磷酸化和活化转录因子6（ATF6）活化的影响;采用RT-PCR法检测VES不同剂量（0、5、10和20 μg/mL）处理SGC-7901细胞24 h和20 μg/mL VES处理SGC-7901细胞不同时间（0、3、6、9、12、15、18和24 h）对活化转录因子4（ATF4）mRNA表达和X盒结合蛋白1（XBP1）mRNA剪切的影响。结果：在翻译水平上VES对磷酸化PERK的诱导作用具有时间依赖关系,与阴性对照组比较,10 μg/mL VES的诱导作用最强（P < 0.05）;在翻译水平上VES对ATF6活化片段的诱导作用具有时间依赖关系和剂量依赖关系;在转录水平上,随着作用时间的延长,VES对ATF4 mRNA的诱导作用也不断增强,18 h达到高峰,而XBP1 mRNA从VES作用6 h即开始出现剪切。结论：VES诱导人胃癌SGC-7901细胞发生内质网应激过程中,未折叠蛋白反应相关信号分子被活化。     

内质网应激反应IRE1α信号通路与细胞衰老在癌症中的作用及关系的研究进展

肿瘤细胞常由于缺氧、营养缺乏等因素导致内质网腔内未折叠蛋白积聚,引起内质网应激,进而激活未折叠蛋白反应（UPR）以恢复细胞稳态。IRE1α-XBP1s通路作为UPR信号网络的三大分支之一,其在癌症中的作用不可小觑。近年来,随着对癌症研究的深入,发现细胞衰老所引起的细胞周期停滞,在癌症形成过程中也有着不可或缺的意义。深层次的研究表明UPR与细胞衰老之间也有着密切的关系。本综述旨在总结IRE1α信号通路在常见癌症中的作用,并深入探讨其与细胞衰老的产生在癌症发展中的相互关系,以期为癌症研究提供新思路。     

未折叠蛋白反应在肿瘤微环境髓样细胞中的功能

大量研究表明肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中髓样细胞对肿瘤发生发展有着重要作用。髓样细胞主要包括树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、髓源性抑制细胞等多种细胞,通过与肿瘤细胞相互作用发挥促癌或抗癌效应。未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）是内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)下针对未折叠蛋白或错误折叠蛋白而产生的稳态调控,可诱发细胞适应性生存或凋亡。本文主要讨论TME髓样细胞中UPR对肿瘤生长转移的影响,以及靶向干预髓样细胞中UPR各通路在抗肿瘤免疫治疗中的作用。     

未折叠蛋白反应关键基因在小鼠前肢正常发育和异常发生过程中的表达

背景与目的： 研究未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)关键基因在小鼠胚胎前肢正常发育和异常发生过程中的表达情况。 材料与方法： ICR小鼠受孕后,将其随机分为实验组和对照组,每组各64只。于孕第10 d(gestational day 10,GD10),经口灌胃1次给予实验组孕鼠80 mg/kg的全反式视黄酸、对照组孕鼠给予等体积的大豆油,并分别于GD11～GD18取两组胎鼠的前肢,利用实时荧光定量PCR检测UPR关键基因Atf6、Ire1、Perk、Grp78的表达丰度。 结果： 除Ire1在GD18未被检出外,UPR中的上述4个主要基因在GD11～GD18正常肢发育过程中均有表达,且在GD13、GD17时间点前后呈现两个表达峰;其中Grp78的表达丰度最高,Ire1的表达丰度最低。而在实验组异常前肢发育过程中GD15之前上述4个基因的表达丰度均高于对照组正常前肢发育过程中的表达丰度(P<0.05);而GD15后均低于对照组正常前肢的表达丰度(P<0.05),呈相对稳定的低水平状态;且在GD12～GD14上述4个基因有一非常明显的表达高峰,其表达时程比对照组正常肢长,且表达丰度远高于对照组正常肢(P<0.05)。 结论： 全反式视黄酸所致的短肢模型中, UPR关键基因的表达在GD11～GD14显著升高,而在GD16～GD18则受到抑制,推测UPR可能与致畸有关。     

肿瘤微环境下未折叠蛋白反应细胞自噬及肿瘤代谢之间的cross-talk

恶性肿瘤的典型特点是增殖速度快、侵袭性强,肿瘤血供往往不能满足生长所需,由此使得肿瘤处于低氧、营养物质缺乏的应激微环境中。肿瘤细胞在应激微环境下通过激活未折叠蛋白反应、启动自噬和改变其代谢途径等一系列信号通路促进其存活发展。未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）、自噬的启动及代谢方式的改变三者之间有着紧密的联系,本文将对三者之间的相互作用关系进行综述,将对理解肿瘤与其微环境之间的互动以及探索新的治疗策略提供新视角。      

内质网应激PERK通路在肿瘤中的研究进展

肿瘤细胞在生长、浸润和转移过程中经历的缺氧、低糖等多种环境压力会对肿瘤细胞造成内质网应激,为应对内质网应激,肿瘤细胞会诱发未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)。PERK通路作为激活UPR的一条关键通路可通过提高肿瘤对不良微环境的耐受程度、诱导新生血管生成、诱导自噬体形成、激活凋亡信号分子等促进肿瘤细胞生长、增殖、侵袭及保护性自噬,并且在UPR达到一定程度时诱导肿瘤细胞凋亡及自噬性死亡。     

内质网应激在肝癌中的作用

内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress,ERS)是一种极其重要的信号反应通路。内质网应激时,首先启动生存途径即未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR),而长时间的内质网应激将会启动细胞凋亡途径。目前越来越多的研究表明,肝癌与内质网应激密切相关,并且肝癌的肿瘤微环境可使内质网产生应激已得到证实。根据相关文献报道的内质网双重作用,内质网应激既可以诱导转化肝癌,又可以抑制肝癌增殖、转移等,故内质网应激为肝癌新的治疗方法提供可能。本文就以内质网应激与肝癌关系的研究进展进行综述。     

Role of Proprotein Convertases in Prostate Cancer Progression

Better understanding of the distinct and redundant functions of the proprotein convertase (PC) enzyme family within pathophysiological states has a great importance for potential therapeutic strategies. In this study, we investigated the functional redundancy of PCs in prostate cancer in the commonly used androgen-sensitive LNCaP and the androgen-independent DU145 human cell lines. Using a lentiviral-based shRNA delivery system, we examined in vitro and in vivo cell proliferation characteristics of knockdown cell lines for the endogenous PCs furin, PACE4, and PC7 in both cell lines. Of the three PCs, only PACE4 was essential to maintain a high-proliferative status, as determined in vitro using XTT proliferation assays and in vivo using tumor xenografts in nude mice. Furin knockdowns in both cell lines had no effects on cell proliferation or tumor xenograft growth. Paradoxically, PC7 knockdowns reduced in vitro cellular proliferation but had no effect in vivo. Because PCs act within secretion pathways, we showed that conditioned media derived from PACE4 knockdown cells had very poor cell growth-stimulating effects in vitro. Immunohistochemistry of PACE4 knockdown tumors revealed reduced Ki67 and higher p27^KIP levels (proliferation and cell cycle arrest markers, respectively). Interestingly, we determined that the epidermal growth factor receptor signaling pathway was activated in PC7 knockdown tumors only, providing some explanations of the paradoxical effects of PC7 silencing in prostate cancer cell lines. We conclude that PACE4 has a distinct role in maintaining proliferation and tumor progression in prostate cancer and this positions PACE4 as a relevant therapeutic target for this disease.     

端锚聚合酶1 在肿瘤演进及治疗领域研究进展

由于端粒酶是永生化细胞和绝大多数肿瘤细胞持续分裂增殖的必要条件，因此阻滞端粒酶表达及其活性成为肿瘤治疗的作用靶点，但研究证实仅阻滞端粒酶的活性还不能达到抗肿瘤的理想效果。近期研究发现了肿瘤端粒长度的正调控因子-Tankyrase 1（TANK 1），它与端粒延长的抑制因子—端粒结合蛋白Ⅰ（TRF 1）共同作用使端粒维持在一特定长度，保证了肿瘤细胞持续生长繁殖。TANK 1 的发现成为联系端粒酶与TRF 1 作用的桥梁，由于该酶是调控端粒复制中最为明确的一环，因此成为细胞癌变、肿瘤演进及癌症靶标治疗的新热点。现对TANK 1 作为分子靶器在肿瘤发生、演进中的作用机制及其在肿瘤治疗领域中的研究进展进行综述。      

Activation of the Unfolded Protein Response Contributes toward the Antitumor Activity of Vorinostat

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors represent an emerging class of anticancer agents progressing through clinical trials. Although their primary target is thought to involve acetylation of core histones, several nonhistone substrates have been identified, including heat shock protein (HSP) 90, which may contribute towards their antitumor activity. Glucose-regulated protein 78 (GRP78) is a member of the HSP family of molecular chaperones and plays a central role in regulating the unfolded protein response (UPR). Emerging data suggest that GRP78 is critical in cellular adaptation and survival associated with oncogenesis and may serve as a cancer-specific therapeutic target. On the basis of shared homology with HSP family proteins, we sought to determine whether GRP78 could serve as a molecular target of the HDAC inhibitor vorinostat. Vorinostat treatment led to GRP78 acetylation, dissociation, and subsequent activation of its client protein double-stranded RNA-activated protein-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). Investigations in a panel of cancer cell lines identified that UPR activation after vorinostat exposure is specific to certain lines. Mass spectrometry performed on immunoprecipitated GRP78 identified lysine-585 as a specific vorinostat-induced acetylation site of GRP78. Downstream activation of the UPR was confirmed, including eukaryotic initiating factor 2α phosphorylation and increase in ATF4 and C/EBP homologous protein expression. To determine the biologic relevance of UPR activation after vorinostat, RNA interference of PERK was performed, demonstrating significantly decreased sensitivity to vorinostat-induced cytotoxicity. Collectively, these findings indicate that GRP78 is a biologic target of vorinostat, and activation of the UPR through PERK phosphorylation contributes toward its antitumor activity.     

上皮间质转化在肿瘤发生发展中的作用

上皮间质转化(EMT)是指上皮细胞向间质细胞转化的现象。EMT与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭及转移有着密切的关系,深入研究与EMT形成有关的信号通路及多种转录因子,将有利于人们寻找阻断EMT过程、治疗肿瘤的新方法。     

Vimentin在原发性肝癌发生发展及凋亡过程中的作用

摘 要：Vimentin（波形蛋白）是主要存在于间充质细胞中的一种中间纤维蛋白,近年研究表明Vimentin在肝癌等众多上皮来源的恶性肿瘤细胞中过度表达。Vimentin可能是肝癌细胞内一种重要的信号分子,可通过与肝癌致病因子直接相互作用、调控上皮—间质转化（EMT）过程和抑制NLRP3/Caspase-1炎症信号而在肝癌发生发展过程中发挥重要作用;此外,Vimentin还参与Caspase介导的肝癌细胞凋亡。因此,进行Vimentin的研究和干预对肝癌的治疗具有十分重要的意义。全文就Vimentin在原发性肝癌发生发展及凋亡过程中的作用作一简要综述。     

Ectopic ATP Synthase Blockade Suppresses Lung Adenocarcinoma Growth by Activating the Unfolded Protein Response

Ectopic expression of the mitochondrial F(1)F(0)-ATP synthase on the plasma membrane has been reported to occur in cancer, but whether it exerts a functional role in this setting remains unclear. Here we show that ectopic ATP synthase and the electron transfer chain exist on the plasma membrane in a punctuated distribution of lung adenocarcinoma cells, where it is critical to support cancer cell proliferation. Applying ATP synthase inhibitor citreoviridin induced cell cycle arrest and inhibited proliferation and anchorage-independent growth of lung cancer cells. Analysis of protein expression profiles after citreoviridin treatment suggested this compound induced the unfolded protein response (UPR) associated with phosphorylation the translation initiation factor 2α (eIF2α), triggering cell growth inhibition. Citreoviridin-enhanced eIF2α phosphorylation could be reversed by siRNA-mediated attenuation of the UPR kinase PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) combined with treatment with the antioxidant N-acetylcysteine, establishing that reactive oxygen species (ROS) boost UPR after citreoviridin treatment. Thus, a coordinate elevation of UPR and ROS initiates a positive feedback loop that convergently blocks cell proliferation. Our findings define a molecular function for ectopic ATP synthase at the plasma membrane in lung cancer cells and they prompt further study of its inhibition as a potential therapeutic approach. Cancer Res; 72(18); 4696-706. ?2012 AACR.     

白介素-17在肺癌发生及进展中的作用与机制研究进展

白介素-17(interleukin 17,IL-17)是一个重要的炎症因子,参与介导了机体的抗感染免疫及自身免疫性疾病相关的病理性炎症;此外,IL-17还与多种炎症相关的肿瘤有着密切联系.吸烟是导致肺癌的重要危险因素之一,而吸烟等因素所致的肺部慢性炎症反应伴有IL-17过表达,提示IL-17可能与肺癌的发生存在潜在联系;同时,IL-17还通过多种机制影响肺癌进展,本文对这一领域的相关研究进展进行了综述.