费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的靶向治疗

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种常合并细胞遗传学、分子生物学异常的恶性血液疾病,其中合并费城染色体(Ph)和(或)BCR/ABL(breakpoint cluster region/abelson)融合基因呈阳性的ALL,统称为Ph+ALL,预后极差.对其采用...     

酪氨酸激酶抑制剂与费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病治疗

急性淋巴细胞白血病(ALL,acute lymphocytic leukemia)是一种常合并有细胞遗传学、分子生物学异常的恶性血液疾病,其中合并费城染色体(Philadelphia Chromosome,Ph染色体)及(或)BCR/ABL融合基因阳性的急性淋巴细胞白血病(统称为Ph+ALL)预后极差.以酪氨酸激酶抑制剂Imatinib(伊马替尼)为代表的靶向治疗联合化疗目前已成为Ph+ALL的一线治疗,其缓解率、生存率等均优于单纯化疗,且可以提高干细胞移植的疗效.本文就酪酸激酶抑制剂在Ph+ALL中的应用情况进行了综述.     

中国人群耐药Ph阳性急性淋巴细胞白血病高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变和尿嘧啶-N-糖基化酶异常表达研究

大多数费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph＋ ALL）患者在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后常表现为复发时间短及易出现ABL激酶区突变现象.为进一步研究Ph＋ ALL患者使用TKI治疗后易复发特点,本研究采用直接测序法检测了35例TKI耐药Ph＋ALL患者ABL激酶区突变.结果发现,77.1％（27/35）患者存在ABL激酶区突变,其中T315I突变患者占ABL激酶区突变患者55.6％,特别是首次发现G∶C→A∶T突变Ph＋ ALL患者占总ABL激酶区突变Ph＋ ALL患者77.8％ （21/27）,包括T315I、E255K和E459K.其次,8例具有两种或两种以上ABL激酶区突变Ph＋ ALL患者染色体均为复杂核型,5例染色体由初诊单纯t（9;22）进展为复杂核型的TKI耐药Ph＋ ALL均出现ABL激酶区突变;并且,尿嘧啶-N-糖基化酶2（UNG2）在耐药Ph＋ ALL组中转录水平表达显著低于初诊组,具有统计学差异（P＜0.05）,而细胞核内UNG2缺失能增加G∶C→A∶T突变几率.结论：中国人群TKI耐药Ph＋ ALL具有高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变和高度基因组不稳定性.耐药Ph＋ ALL患者低表达UNG2可能是耐药Ph＋ ALL患者发生高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变的因素之一.     

应用变性高效液相色谱检测伊马替尼治疗后慢性髓性白血病患者ABL激酶区点突变

目的应用变性高效液相色谱（DHPLC）检测伊马替尼治疗后慢性髓性白血病（CML）患者ABL激酶区点突变。方法采用巢式PCR扩增27例伊马替尼治疗的加速／急变期或慢性期后期的CML患者的31份骨髓标本，扩增得到BCR／ABL融合mRNA的ABL激酶区的相互重叠的两段扩增片段：ABL-B（393bp，相应于206～335氨基酸）和ABL-C（482bp，相应于262～421氨基酸）。应用DHPLC在不同温度及洗脱条件下对此两扩增片段进行突变分析，并与测序结果进行比较。结果27例伊马替尼疗效不佳的加速／急变期或慢性期后期的CML患者中，13例（48％）患者的DHPLC检测显示异常峰型，提示存在点突变，与直接测序的结果完全一致。本研究中DHPLC检测ABL激酶区点突变的检出限可达5％～10％。结论DHPLC可以高效、经济、准确地检测ABL激酶区点突变，适合于伊马替尼治疗后慢性髓性白血病患者ABL激酶区点突变的常规、临床大规模检测。     

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病治疗进展

费城（Ph）染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）占成人ALL比例较高，本文重点介绍以伊马替伲为基础化疗方案的疗效及耐药机制等。     

伊马替尼治疗后慢性髓系白血病患者ABL激酶区域点突变的检测

本研究主要探讨甲磺酸伊马替尼(IM)治疗的慢性髓系白血病(CML)患者ABL激酶区点突变的发生情况及其临床意义。应用巢式RT-PCR对328例伊马替尼治疗效果欠佳及10例初诊慢性期CML患者不同时期的51份骨髓标本进行ABL激酶区扩增,并对产物进行纯化、测序以及序列同源性比对,确定点突变的存在及类型。结果显示,12例检出点突变,其类型分别为M351T2例,Q252H7例,E279K1例,E255V及E355G各1例;慢性期、加速期和急变期的点突变发生率分别为17.6%(3/17)、45.5%(5/11)和44.4%(4/9);血液学和遗传学耐药患者的点突变发生率分别为50%(5/10)和44.4%(8/18),其95%的可信区间分别为12.3%-87.7%和19%-69.9%;有点突变的12例患者的疗效均欠佳,经过加量至600m g,随访3-24个月,在治疗过程中均出现疾病进展或死亡。结论:ABL激酶区点突变是伊马替尼耐药导致CML治疗失败的一个重要原因,监测点突变的发生及其类型有助于早期进行疾病预后评估及调整治疗方案。     

酪氨酸激酶抑制剂联合异基因造血干细胞移植治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的研究进展

费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)是成年人ALL的常见类型.在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世前,ph+是成年人ALL的不良预后因素之一.在TKI应用于Ph+ ALL治疗后显著改善其疗效,完全缓解(CR)率可达90％以上,缓解持续时间较前明显延长,从而使更多Ph+ ALL患者能够行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).采用以TKI为基础化疗获得CR后行allo-HSCT是Ph+ ALL患者的标准治疗方案.目前,移植前微小残留疾病(MRD)检测是否对该病的治疗具有临床指导意义,尚存争议.替代供者移植治疗Ph+ ALL在临床取得理想疗效,但需要前瞻性随机对照试验来证实其疗效.移植后联合TKI治疗可明显改善Ph+ ALL患者的长期生存,但其具体使用方案仍需多中心、大样本量的临床随机对照实验证实,而移植后复发仍是Ph+ ALL患者面临的难题之一.     

酪氨酸激酶抑制剂治疗儿童急性非淋巴细胞白血病的研究进展

急性非淋巴细胞白血病即急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性疾病,信号通路异常可能为其发病机制之一,酪氨酸激酶为常见的驱动因素,其抑制剂为研究较多的治疗AML的靶向药物。儿童急性白血病领域常用的酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼(Gleevec)和达沙替尼(Sprycel),索拉非尼(Nexavar)较少应用。在目前AML治疗研究中,酪氨酸激酶抑制剂主要应用于c-kit及FLT3的基因异常所致疾病,也有文献报道应用于ETV6-PDGFRβ融合基因、ETV6-ABL1融合基因AML。靶向药物专一性强、不良反应少,但目前临床应用范围较窄,未来发展方向将是在基因水平为儿童白血病提供更精细的研究结果,进而期待更多更精细的研究为儿童白血病的靶向药物治疗提供理论依据。     

BCR-ABL激酶区突变在酪氨酸激酶抑制剂耐药慢性髓性白血病患者中的分布及其影响因素

目的分析酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的慢性髓性白血病(CML)患者BCR-ABL激酶区突变状况、类型和影响因素。方法回顾性分析2001年6月至2019年9月就诊于北京大学人民医院并发生TKI耐药的CML患者的BCR-ABL激酶区突变状况。采用Sanger测序法检测BCR-ABL激酶区突变,二元Logistic回归模型进行多因素分析。结果共纳入804例CML患者,发生1 093例次TKI耐药,其中对伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼耐药分别为576(52.7%)、238(21.8%)、279(25.5%)例次。伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼耐药患者BCR-ABL突变检出率分别为50.5%、63.9%和57.3%,T315I突变检出率均最高,分别为12.3%、27.3%和34.1%。此外,检出率≥5%的突变类型在伊马替尼耐药患者中为Y253F/H(7.5%)和F359V/C/I(5.6%),在尼洛替尼耐药患者中为F359V/C/I(12.2%)、Y253F/H(11.8%)和E255K/V(10.5%),在达沙替尼耐药患者中为F317L/V/I/C(11.5%)和E255K/V(5.4%)。多因...     

伊马替尼耐药CML患者ABL基因激酶区突变检测

目的 研究伊马替尼(imatinib,IM)治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)耐药患者ABL酪氨酸激酶区突变情况.方法 用巢式PCR扩增对IM治疗耐药的56例CML患者骨髓样本ABL基因激酶区序列,通过测序和序列同源性检索分析ABL激酶区突变情况.结果 56例患者检出突变1...     

Ph样急性淋巴细胞白血病的研究进展

费城染色体样(Ph样)急性淋巴细胞白血病(ALL)是近年发现的B系ALL的高危亚型,其基因改变通常可引起酪氨酸激酶信号或细胞因子受体的激活并级联放大,从而导致下游ABL和JAK/STAT通路被激活。本文就目前Ph样ALL的研究进展做一概述。     

伊马替尼联合 Hyper-CVAD 方案治疗 Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病的临床观察

目的：观察伊马替尼联合环磷酰胺+长春新碱+吡柔比星+地塞米松或甲氨蝶呤+阿糖胞苷(Hyper-CVAD)方案治疗 Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+-ALL)患者的临床疗效及安全性。方法我院血液科应用伊马替尼联合 Hyper-CVAD 方案治疗16例 Ph+-ALL 患者,治疗方案为伊马替尼联合 Hyper-CVAD(A/B 方案)序贯治疗,持续8个疗程,伊马替尼维持治疗24个月。结果16例患者血液学完全缓解率(HCR)为100%,患者1、2、3年总生存率(OS)分别为(87.1±8.6)%、(72.3±11.9)%和(63.3±13.4)%。不良反应主要为Ⅳ度骨髓抑制,非血液学不良反应均为Ⅰ~Ⅱ度。结论伊马替尼联合 Hyper-CVAD 方案治疗 Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病的临床疗效满意,不良反应可以耐受。     

慢性髓性白血病患者门诊酪氨酸激酶抑制剂治疗规范化管理

21世纪以来,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在治疗慢性髓性白血病(CML)方面取得了极大的成功,使慢性髓性白血病-慢性期(CML-CP)成为一种可控制的慢性疾病.接受TKI治疗的CML患者大多数在门诊随诊监测,因此,患者的依从性及对疾病的认知能力;医师优化临床TKI选择、早期疾病监测、治疗疗效的评估等对实现免治疗缓解最终彻底清除CML干细胞方面有着重要作用.现就CML患者门诊接受TKI的规范化治疗及监测进行概述.     

伊马替尼治疗Ph~+急性淋巴细胞白血病的临床研究

目的 探讨伊马替尼联合化疗和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗Ph~+急性淋巴细胞白血病(Ph~+-ALL)的疗效及转归.方法 总结我院2006年1月至2009年3月的初诊Ph~+-ALL患者30例.诱导化疗均采用CDOLP方案,其中16例化疗不敏感者联合伊马替尼治疗.11例进行allo-HSCT,19例采用大剂量的阿糖胞苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺巩同治疗.维持化疗采用VP方案联合伊马替尼.结果 30例患者中17例WBC>30×10~9/L;29例细胞免疫学标记为B系表达;1例为T系表达;24例伴附加染色体异常.诱导化疗总完全缓解(CR)率96.7%,中位CR时间9(2～20)个月.1年和3年总体生存(OS)率分别为(64.7±9.8)%和(30.0±12.4)%;1年和3年无事件生存(EFS)率分别为(28.8±9.5)%和(19.2±10.1)%.30例中13例bcr-abl融合基因持续转阴,持续ber-abl阴性者较持续阳性及复发者OS率高(70.7%对61.3%,P=0.267)、EFS率高(61.7%对17.3%,P=0.01).移植与化疗患者中位生存时间分别为18(5～36)个月和14(4～22)个月;移植组比化疗组OS率高(71.6%对58.8%,P=0.189)、EFS率高(36.4%对21.8%,P=0.045).高白细胞组患者和非高白细胞组患者中位生存时间分别为10(4～18)个月和29(5～36)个月.高白细胞组比非高白细胞组OS率低(46.9%对83.1%,P=0.003)、EFS率低(15.5%对50.8%,P=0.009).结论 伊马替尼能够显著提高Ph~+-ALL患者的CR率和ber-abl融合基因的转阴率,延长非移植患者的缓解期.伊马替尼联合allo-HSCT有望提高Ph~+ -ALL患者的治愈率.